一種治療骨壞死的藥物組合物及其製備方法
2023-05-24 12:12:41 10
專利名稱：一種治療骨壞死的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療骨壞死的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
人體任何部位都有可能發生骨頭壞死，尤其以股骨頭壞死發生率最高，骨壞死發生在股骨頭部位，就叫股骨頭壞死。西醫認為，股骨頭缺血性壞死是指由於不同原因使股骨頭發生部分或完全性缺血，導致骨細胞、骨髓造血細胞及脂肪細胞壞死的病理過程。由於機體對壞死區具有天然的修復能力，當新生骨細胞隨新生血管向壞死區生長並形成新骨的同時，壞死骨小梁將被逐步吸收。在此過程中骨的力學性能明顯減弱，正常負重即可致股骨頭塌陷變形。患者出現以疼痛和活動障礙為主的臨床症狀。中醫則認為股骨頭無菌(缺血)性壞死，其病因病機主要為肝腎虧虛，氣血淤滯，骨失濡而發病。或為暴力所傷、或為六淫邪毒，皆可使氣血運行受阻，瘀血停滯，股骨頭失於氣血濡養而壞死；若七情過勞、或勞傷過度，皆使精血暗耗，氣血不足，股骨頭失於濡養而發病。更有先天稟賦不足，肝腎虧虛，股骨頭髮育不良，則遇有不良刺激更易於壞死。總之，骨蝕之病機有標本之不同，在本為肝腎不足，筋骨失養；在標為瘀血阻滯，股骨頭供血不足，而發為此病。
研製一種可長期服用，在消腫鎮痛方面效果好，能改善患者臨床症狀，可活血化瘀、通絡止痛、補腎健骨的用於治療骨壞死的藥物組合物就成為本領域技術人員面臨的課題。
發明內容
本發明的目的之一在於提供一種能長期服用，鎮痛效果好，對骨壞死有獨特療效的活血化瘀、通絡止痛、補腎健骨的藥物組合物。
本發明的另一目的是提供一種上述藥物組合物的製備方法。
本發明的目的是通過以下技術方案達到的一種治療骨壞死的藥物組合物，其特徵在於它由下列重量成份的原料藥製成三七4-6份、丹參5-7份、延胡索5-7份、骨碎補2-4份、當歸2-4份、熟地黃2-4份、土鱉蟲2-3份、全蠍1-2份。
一種優選技術方案，其特徵在於三七5份、丹參6份、延胡索6份、骨碎補3份、當歸3份、熟地黃3份、土鱉蟲2份、全蠍1份。
一種治療骨壞死的藥物組合物的製備方法，其步驟如下(1)按比例取丹參、熟地黃加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至清膏，60℃時測定其相對密度為1.10，加乙醇至含醇量達70％，攪勻放置24小時，濾過，濾液備用；(2)按比例取骨碎補、當歸、延胡索與1/2處方量的三七，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小時，第二次1.5小時、第三次1小時，濾過，濾液與上述提取液合併，減壓回收乙醇並濃縮，60℃時測定其相對密度為1.10～1.15的清膏；(3)按比例取土鱉蟲、全蠍、1/2處方量的三七粉碎過120目篩後與上述清膏合併，噴霧乾燥製成顆粒，裝膠囊1000粒，即得。
本發明的藥物組合物可以加入製備不同劑型時所需要的各種常規輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等以常規的藥物製備方法製備成常用的膠囊、片劑、蜜丸劑、水蜜丸劑、衝劑等口服固體製劑。
本發明藥物具有活血通絡，補益肝腎，強筋壯骨的功能。其中三七為君藥。三七，性昧甘微苦微溫，歸心肝脾經。化瘀止血，消腫定痛，為傷科要藥。有止血而不留瘀，化瘀而不傷正的特點，《玉揪藥解》謂其″和營止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血。″三七既活血化淤，又通絡止痛，針對本病筋脈淤滯及疼痛之主要病證而設故為本發明之君藥。發明組合物中的丹參、延胡索、骨碎補為臣藥。丹參，性昧苦微寒，歸心肝經。功擅活血化淤，而性較平和，能怯瘀生新而不傷正。《本草正義》曰″丹參，專入血分，其功在活血行血，內之臟腑而化瘀滯，故積聚消而症瘕破，外之利關節而通經絡，則腰膝健而痺著行。延胡索，性昧辛苦溫，歸肝脾心經。本品辛散溫通，為活血行氣之良藥，古人謂其能″行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛。″為中藥止痛藥中最常用之要藥，故能治療氣滯血瘀所致的各種疼痛。《本草綱目》謂其″活血化氣，第一品藥。骨碎補，性昧苦溫，歸肝腎經。溫補肝腎，強筋壯骨，又能行血脈，續筋骨，療傷止痛。本發明藥物在活血療傷止痛之中兼有補腎強骨之效，因能治療骨傷破碎，故以骨碎補名之。《開寶本草》謂其″主破血，止血，補傷折。″丹參、延胡索、骨碎補以其行血脈，補肝腎，強筋骨之功能，共為本發明之中臣藥。本發明藥物組合物中的當歸、熟地黃、土鱉蟲、全蠍為佐藥。當歸，性味甘溫，歸心肝經。為補血之要藥。本發明藥物既能補血又能活血，且能散寒止痛，故臨床最適用於血虛瘀滯所致之經脈失養，筋骨疼痛。熟地黃，性味甘微溫，歸肝腎經。補血滋陰，益精填髓，有極好的滋補肝腎作用。《本草綱目》謂其填骨髓，長肌肉，生精血，補五臟、內傷不足，通血脈。土鱉蟲，性味鹹寒，歸肝經。破血逐瘀，續筋接骨，為傷科要藥。《本草通玄》謂其″破一切血積，跌打重傷，接骨。全蠍，性味鹹平，歸肝經。散結通絡，止痛止痙。以上四藥養血活血，通絡止痛，以發揮佐助之用故共為佐藥。本發明配伍共收活血通絡，補益肝腎，強筋壯骨之功。用於筋脈痕滯，肝腎不足所致腰膝酸軟，髖胯僵硬，活動受限，動時疼痛，跛行，股骨頭無菌性壞死見上述證候者。
本發明的藥物組合物對長期使用醋酸潑尼松致大鼠股骨頭壞死症有良好的治療作用。為SARS病激素大劑量治療引起並發病股骨頭壞死的治療提供試驗依據。實驗表明本發明能明顯增加股骨骨密度BMD、BMC含量，能夠比較明顯地增加大鼠股骨溼重、乾重、灰量和增強大鼠股骨骨強度和骨剛性。在顯微鏡觀察系統下觀察股骨頭骨膜上微循環結果表明，本發明藥物能使動物股骨頭內毛細血管接近恢復正常水平分布，排列也較有規律，本發明藥物能夠使軟骨細胞脂肪著色率和骨細胞脂肪著色率明顯降低。另外又能降低血清雌二醇含量。另外，藥效學表明，本發明藥物除治療以上症狀外，還具有防治骨質疏鬆的作用。
眾所周知，血液粘度增加是血運障礙重要原因。本發明藥物明顯降低血漿比粘度、縮短全血血塊溶解時間、全血漿凝塊溶解時間和優球蛋白溶解時間的試驗結果，還可以克服股骨頭壞死血運障礙。疏鬆的毛細血管得以恢復，增加股骨頭壞死局部血流速度和血流量，促進壞死骨細胞代謝和新骨細胞的生成可能是該藥作用機理之一。
本發明含有全蠍和土鱉蟲。此二味在本發明中為佐藥，具有止痛止痙，散結通絡的作用全蠍1.痊孿抽搐。本品主入肝經，性善走竄，既平息肝風，又搜風通絡，有良好的息風止痙之效，為治層孿抽撞之要藥，股骨頭壞死臨床表現中就有此症狀。
2.風溼頑痺。本品善於通絡止痛，對風寒溼痺久治不愈，筋脈拘孿，甚則關節變形之頑痺，作用頗佳。故臨床亦常與活血、怯風、舒筋活絡之品同用。
3.股骨頭壞死的重要症狀為疼痛，全蠍有良好的止痛作用，使患者狀態得到改善。
從現代藥理學研究分析如下全蠍中含蠍毒，是一種蛋白種類較多但酶蛋白種類較少的混合物，蠍毒主要由非蛋白質和蛋白質兩部分組成，在非蛋白組成中主要有脂類、有機酸、游離胺基酸等。
1、鎮痛作用。用大鼠和小鼠常規熱輻射甩尾法和醋酸扭體法測定蠍身與蠍尾的鎮痛作用，結果表明蠍身和蠍尾等滲溶液不論灌胃或靜注，對動物軀體痛或內臟痛均有明顯鎮痛作用。小鼠扭體實驗表明，蠍毒素III(鎮痛活性多肽)的鎮痛作用較安痛定作用亦強。
2、對血液系統的作用。全蠍提取液能明顯減輕大鼠靜脈血栓重量，其血栓形成抑制率為21.73％；同時使激活部分凝血活酶時間，凝血活酶時間均明顯延長，抗凝血酶III活性和纖溶酶原含量明顯降低。
土鱉蟲破血逐瘀，續筋接骨，為傷科常用藥，對淤血腫痛有很好療效，配合君臣藥使患者患部的瘀血清除，血氣暢通。
據文獻，具有抗血栓的藥理作用。如上討論，土鱉蟲可與全蠍配合，延長凝血時間，改善微循環。
具體實施例方式
下面通過具體實施方式
對本發明做進一步說明，但並不意味著對本發明保護範圍的限定。
實施例1(1)取丹參600克、熟地黃300克加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度為1.10(60℃測)的清膏，加乙醇至含醇量達70％，攪勻放置24小時，濾過，濾液備用；(2)另取骨碎補300克、當歸300克、延胡索600克與1/2處方量的三七250克，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小時，第二次1.5小時、第三次1小時，濾過，濾液與上述步驟(1)所得提取液合併，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃測)的清膏；(3)取土鱉蟲200克、全蠍100克、1/2處方量的三七250克，粉碎，過120目篩後與上述步驟(2)所得清膏合併，噴霧乾燥製成顆粒，裝膠囊1000粒，即得藥物1。
所用設備有DTV0.5多功能中藥提取罐，WFS-250微粒粉碎機，PGL-5A噴霧乾燥制粒機，ZHN0.3300型外循環蒸發器，QTC0.5全自動膠囊填充機，SMS～I篩動式模板數粒機。下同。
實施例2(1)取丹參400克、熟地黃400克加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度為1.10(60℃測)的清膏，加乙醇至含醇量達70％，攪勻放置24小時，濾過，濾液備用；(2)另取骨碎補400克、當歸400克、延胡索700克與1/2處方量的三七250克，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小時，第二次1.5小時、第三次1小時，濾過，濾液與上述步驟(1)所得提取液合併，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃測)的清膏；(3)取土鱉蟲300克、全蠍200克、1/2處方量的三七250克，粉碎，過120目篩後與上述步驟(2)所得清膏合併，噴霧乾燥製成顆粒，裝膠囊1000粒，即得藥物2。
實施例3(1)取丹參500克、熟地黃200克加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至相對密度為1.10(60℃測)的清膏，加乙醇至含醇量達70％，攪勻放置24小時，濾過，濾液備用；(2)另取骨碎補200克、當歸200克、延胡索500克與1/2處方量的三七300克，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小時，第二次1.5小時、第三次1小時，濾過，濾液與上述步驟(1)所得提取液合併，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃測)的清膏；(3)取土鱉蟲200克、全蠍100克、1/2處方量的三七300克，粉碎，過120目篩後與上述步驟(2)所得清膏合併，噴霧乾燥製成顆粒，裝膠囊1000粒，即得藥物3。
臨床試驗例本發明的藥物是用現代粉碎技術將純中藥原料粉碎後裝入膠囊製成。66400部隊骨病專科醫院對隨機抽取的56例股骨頭無菌性壞死患者應用活骨膠囊治療取得明顯療效，現總結如下1、一般資料1.1該組患者66例，其中男39例，女27例，年齡1-76歲，病程2-60個月，平均18個月。致病原因創傷性12例，非創傷性54例(其中激素性44例，類風溼性17例，酒精性1例)。
1.2病情輕重程度(按國際公認的股骨頭壞死分期標準Ficat分期)I期12例，II期34例，III期13例，IV7例。
2、診斷標準及療效判斷標準2.1診斷標準採用國際公認的Ficat分期及診斷標準，即髖部瘢、活動受限和功能障礙是股骨頭壞死的三大臨床表現，加Ficat分期。
2.2療效判斷標準根據中國中醫研究院蔣位莊教授所制定的標準及下表
表2-1股骨頭無菌性壞死臨床病情分級及療效判定標準
注髖關節運動範圍正常值前屈130°～140°，後伸10°～20°，外展30°～45°，內收20°～30°，外旋30°～40°內旋40～50°，總和260°～320°表2-2病情輕重判定(根據上述症狀和體徵的分值綜合定)
表2-3病情輕重判定(根據上述症狀和體徵的分值綜合定)
3、治療方法取活骨膠囊(本發明藥物1)每次6粒，3/日，口服，溫開水送下，連服3個月為一個療程，全部病例用滿2個療程至6個療程，服藥期間戒酒勿服綠豆湯，以防降低藥效。
4、治療結果4.1對創傷性股骨頭壞死
4.2對非創傷性股骨頭壞死
5、不良反應及防治全部66例患者在用藥過程中，1例出現胃部不適及返酸，改飯後服好轉。2例服用後出現口乾舌燥，便幹，大量飲水及服用維生素C後症狀消失。不良反應率2.4％。
6、臨床療效評價經隨機選擇的66例股骨頭無菌壞死患者，均經2個療程以上的本發明的藥物活骨膠囊口服治療，總有效率為96.5％，顯效率為89.3％，治癒率為86％，不良反應發生率為2.4％，不良反應為胃部不適及返酸，口乾舌燥、便幹，大量飲水及服維生素C後症狀消失，經臨床驗證本發明的藥物活骨膠囊為一治療股骨頭無菌性壞死的有顯著療效的中藥複方製劑。
權利要求
1.一種治療骨壞死的藥物組合物，其特徵在於它由下列重量成份的原料藥製成三七4-6份、丹參5-7份、延胡索5-7份、骨碎補2-4份、當歸2-4份、熟地黃2-4份、土鱉蟲2-3份、全蠍1-2份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於各個原料藥的用量為三七5份、丹參6份、延胡索6份、骨碎補3份、當歸3份、熟地黃3份、土鱉蟲2份、全蠍1份。
3.一種治療骨壞死的藥物組合物的製備方法，其步驟如下(1)取丹參、熟地黃加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至清膏，60℃時測定其相對密度為1.10，加乙醇至含醇量達70％，攪勻放置24小時，濾過，濾液備用；(2)取骨碎補、當歸、延胡索與1/2處方量的三七，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小時，第二次1.5小時、第三次1小時，濾過，濾液與上述提取液合併，減壓回收乙醇並濃縮，60℃時測定其相對密度為1.10～1.15的清膏；(3)取土鱉蟲、全蠍、1/2處方量的三七粉碎過120目篩後與上述清膏合併，噴霧乾燥製成顆粒，裝膠囊1000粒，即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療骨壞死的藥物組合物及其製備方法，其特徵在於它由下列重量成份的原料藥製成三七4－6份、丹參5－7份、延胡索5－7份、骨碎補2－4份、當歸2－4份、熟地黃2－4份、土鱉蟲2－3份、全蠍1－2份。本發明藥物能明顯增加股骨骨密度BMD、BMC含量；能夠比較明顯地增加大鼠股骨溼重、乾重、灰量和增強大鼠股骨骨強度和骨剛性；能使動物股骨頭內毛細血管接近恢復正常水平分布，排列也較有規律；能夠使軟骨細胞脂肪著色率和骨細胞脂肪著色率明顯降低；另外又能降低血清雌二醇含量。另外，藥效學表明，本發明藥物除治療以上症狀外，還具有防治骨質疏鬆的作用。
文檔編號A61P19/00GK101088534SQ200610012249
公開日2007年12月19日 申請日期2006年6月14日 優先權日2006年6月14日
發明者宮恩年 申請人:宮恩年