製備7β位被取代的—氮雜-5α-雄甾烷-3-酮的新方法

2023-05-24 12:14:26

專利名稱：製備7β位被取代的—氮雜-5α-雄甾烷-3-酮的新方法
技術領域：
本發明涉及一種製備7β位被取代的-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮和有關化合物的方法，以及這類化合物作為5α-還原酶抑制劑的應用。
現有技術已經揭示，由代謝系統中睪酮或類似的雄性激素過度積聚所致的雄性激素過多性刺激作用會引起一些令人不快的生理表現，例如尋常痤瘡、脂溢性皮炎、女性多毛症、男性脫髮和良性前列腺增生。為提供一種對抗雄性激素過多之不良結果的化療劑所進行的早期嘗試導致發現了數種本身就具有不良的激素活性的甾族抗雄性激素。例如，雌激素不僅有抗雄性激素的作用，而且還有雌性化作用。人們還發展了非甾族抗雄性激素，例如，4′-硝基-3′-三氟甲基-異丁醯苯胺(參見Neri，etal.，Endo，Vol.91，No.2(1972))。然而，這些非甾族抗雄性激素化合物雖然無激素作用，但它們有外周活性，能與天然雄性激素競爭受體結合位點，因此有使雄性受藥者或雌性受藥者的雄性胎兒雌性化的趨向。
現有技術已經了解到某些靶器官中雄性激素活性的主要介體是5α-二氫睪酮，並且它是通過睪酮-5α-還原酶的作用在靶器官局部產生的。另外已知可用睪酮-5α-還原酶抑制劑可以或減輕高雄性激素刺激作用導致的症狀。
現有技術已知許多4-氮雜甾族化合物可用作5α-還原酶抑制劑。例如，下列專利和文獻即描述了據說可用於治療DHT相關之雄性激素過多病理狀況的4-氮雜-17β位取代的-5α-雄甾烷-3-酮(Rasmusson，etal.，U.S.PatentNos.4，377，584、4，220，775、4，859，681、4，760，071、以及J.Med.Chem.27，1690-1701(1984)和J.Med.Chem.29，2998-2315(1986);Carlin，et，al.，U.S.Patent4，845，104;Cainelli，etal.，U.S.Patent4，732，897)。
儘管現有技術提示雄性激素過多性疾病是由單一的5α-還原酶引起的，但也有在大鼠和人體中存在其他5α-還原酶同工酶的報導。例如，Bruchovsky等人(參見J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988)和Hudson(參見J.SteroidBiochem26，349-353，1987)在人前列腺的基質部和上皮部發現了不同的5α-還原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了兩種在PH5.5或PH7-9條件下有活性高峰的性質截然不同的人的還原酶(參見J.Biol.Chem.251，19，5895-5900，1976)。
近來，Andersson和Russell分離了編碼大鼠肝5α-還原酶的cDNA(J.Biol.Chem264，16249-55(1989))。他們發現了一種編碼大鼠肝臟和前列腺還原酶的單鏈mRNA。該大鼠基因的序列後來被用於選擇編碼被稱為「5α-還原酶1」之5α-還原酶的人前列腺cDNA(Proc.Nat′1.Acad.Sci.87，3640-3644，1990)。
最近，已從人前列腺中克隆出來更豐富的第二種還原酶(5α-還原酶2)，這種還原酶與在人前列腺粗提物發現的還原酶具有同樣的特性(Nature，354，159-161，1991)。
另外，JeanO.Wilson在「雄性激素抗性綜合症」一文(TheBiologyofReproduction，Vol.46，p.168-173(1992))中進一步地指出5α-還原酶1可能與頭髮毛囊有關。
因此，現有技術支持人類存在有至少兩種5α-還原酶基團和兩種有實質上不同的5α-還原酶之同工酶的觀點。兩種形式的還原酶均存在於前列腺組織中，其中5α-還原酶2含量更豐富，而另一種同工酶即5α-還原酶1則被認為在頭皮組織中含量更高。
在治療雄性激素過多性疾病例如良性前列腺增生(BPH)時，期望用一種對前列腺中還原酶1和2均有活性的藥物以便在很大程度上抑制二氫睪酮(DHT)的產生。另外，期待用一種能高選擇性地抑制與頭皮相關的5α-還原酶1的藥物來治療皮膚和頭皮疾病，例如痤瘡和脫髮。後一種藥物也可與高選擇性作用於前列腺5α-還原酶2的PROSCAR
(finasteride)聯合用於治療BPH。
人們仍在繼續探索更為有效、更能被環境所接受的製備對α還原酶1和2均有活性的7β取代的雄甾烷-3-酮的新方法。
本發明公開了一種製備7β位被取代的4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮化合物的新方法，所說的化合物可用於抑制5α-還原酶同工酶1和2，並且對選擇性抑制與頭皮相關的5α-還原酶-1特別有效，它在口服、腸道外或局部給藥治療良性前列腺增生、痤瘡、女性多毛症、男性脫髮、雄性激素性脫髮和前列腺炎時，以及預防和治療前列腺癌時，能雙重抑制同工酶1和2。
根據本發明，提供了包括下述步驟的製備方法a)使化合物Ⅳ
與溶於一種惰性有機溶劑中的由金屬鋰和液態氨組成的還系統接觸，在範圍為-45℃至-78℃的溫度下反應足夠時間，以立體選擇性地產生7β-化合物Ⅴ
其中化合物Ⅳ中Alk是C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環烷基，且A是在該反應條件下呈惰性的取代基。
本發明進一步提供了製備方法中的下述步驟b)使化合物Ⅴ與溶於惰性有機溶劑中的雙鍵異構劑接觸，在範圍為40至65℃的溫度下反應足夠時間(Ⅴ中的基團A在該反應條件下呈惰性)，以製備異構化的化合物Ⅵ
本發明還提供了製備方法中的下述步驟c)使化合物Ⅵ與溶於惰性溶劑中的氧化劑接觸，在範圍為23至80℃的溫度下反應足夠時間(Ⅵ中的基團A在該反應條件下呈惰性)，以製備開環酸Ⅶ
另外，本發明提供了下述步驟d)使開環酸Ⅶ與溶於惰性溶劑中的具有通式R-NH2的胺-其中R為H、C1-C4烷基、苄基或烯丙基-接觸，在範圍為100至200℃的溫度下反應(開環酸Ⅶ中的A在該反應條件下呈惰性)，以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ
本發明還提供了製備方法中的下述步驟e)使Ⅷ與溶於惰性有機溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應足夠時間(Ⅷ中A該反應條件下為惰性)，以形成7-Alk-4-氮雜類固醇Ⅶ
在製備方法的特定實施方案中，Alk是甲基;還原系統由金屬鋰和液態氨組成;製備過程是在-78℃至-45℃的溫度範圍內完成的。
本發明提供的總體製備方法包括下述步驟a)使化合物Ⅳ
與溶於惰性有機溶劑中的由金屬鋰和液態氨組成的還原系統接觸，在範圍為約-45℃至-78℃的溫度下反應足夠時間，以立體選擇性地產生7β-化合物Ⅴ
其中化合物Ⅳ中的Alk是C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環烷基，A是在反應條件下呈惰性的取代基。
b)使化合物Ⅴ與溶於惰性有機溶劑中的雙鍵異構劑接觸，在範圍為40至65℃的溫度下反應足夠時間(Ⅴ中基團A在該反應條件下呈惰性)，以產生異構化的化合物Ⅵ
c)使化合物Ⅵ與溶於惰性溶劑中的氧化劑接觸，在範圍為23至80℃的溫度下反應足夠的時間(Ⅵ中的基團A在該反應條件下呈惰性)，以製備開環酸Ⅶ
d)使開環酸Ⅶ與熔於惰性溶劑中的具有通式R-NH2的胺(其中R為H、C1-C4烷基、苄基或烯丙基)接觸，在範圍為100至200℃的溫度下反應(開環酸Ⅶ中的基團A在該反應條件下呈惰性)以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ
e)使Ⅷ與溶於惰性有機溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應足夠時間(Ⅷ中的A在該反應條件下呈惰性)，以生成7-Alk-4-氮雜類固醇Ⅶ
本文中術語「C1-C4烷基」包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
本文中術語「C3-C4環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明的製備方法由下面的流程來說明。
7-β烷基-17-A系列本發明製備的化合物也包含7β烷基基團，如甲基、乙基、異丙基、叔丁基和烯丙基，其中A在下文中定義，這些化合物可以由總流程圖中概要說明的製備方法製備。
本文中，作為通式中7β取代基的術語「Alk」是指C1-C4直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環烷基。
「Alk」取代基一般地可以通過有機金屬羰基加成反應如Grignard反應，導入至4-氮雜類固醇的B環上。在此Grignard反應中，7-羰基基團可以與含有作為RMgX中R基團之「Alk」的Grignard試劑反應。也可以在製備過程應用本領域已知的，用鋰和鋅的有機金屬試劑進行的羰基加成反應。
術語「A」是指17-取代基，該取代基可以是任何取代基，且最好是在下示總流程圖中的各反應步驟之特定反應條件下呈惰性而且無幹擾性的取代基。
A基團也可以是在所指的反應中沒有變化，而在此反應後才被去除的被保護羥基或被保護氨基，或者，如果A基團不幹擾所指出的反應，它也可在一特定反應步驟中被去除。例如，當A為17-O-TBDMS，即叔丁基-二甲基甲矽烷氧基時，可在例如開環酸Ⅶ成為4-氮雜類固醇Ⅷ的閉環步驟中除去甲矽烷保護基團，以使以下的步驟能在17-OH上進行。而且，起始A基團還可以是最終成為所希望的A基團的前體，並可在某一個反應步驟中同時並可被轉化。例如，當A含有雙鍵時，如豆甾醇類似物，17-鍘鏈中的雙鍵可以由Ⅵ至Ⅶ的開環酸形成過程中被氧化。
17-A基團的有代表性的例子包括H、被保護的羥基如二甲基-叔丁基甲矽烷氧基、羥基、被保護的氨基如乙醯氨基、氨基、C1-C10烷基如甲基、乙基、6-甲基-庚-2-基(膽甾烷基17-側鏈)、豆甾醇側鏈、芳香基取代的C1-C10烷基如ω-苯丙基、雜芳基取代的C1-C10烷基如ω-(4-吡啶基)-丁基、羧酸酯如甲酯基、羧醯胺如N，N-二異丙基羧醯胺、羧酸、氨基甲酸酯如叔丁基羰基胺尿素如正-叔-丁基羰基-氨基、醚類如正丁氧基-等。
製備過程的起始物一般是本領域專業人員熟知和可得到的3-乙酸基-甾雄-5-烯。
由使用通式(其中A如上文中所述)的流程圖可以看出，起始物3-乙酸基-雄甾-5-烯-17-AI在回流加熱條件下，用溶於如乙腈中的如叔丁基過氧化氫(hydrogent-tutylPeroxide和六羰基鉻處理，可被氧化成相應的5-烯-7-酮Ⅱ。其它可應用的溶劑包括丙腈、丁腈。反應的溫度一般在40至85℃的範圍內，反應在乾燥的條件下進行，而且，一般需要24小時完成。
Alk基團如甲基、乙基、烯丙基和苯基可以藉助於有機金屬羰基加成反應在該位點被引入，例如在0-23℃條件下，應用如溶於無水THF的甲基、烯丙基或環烷基氯化鎂的Grignard反應，以產生7-Alk-7-羥基加合物Ⅲ。Grignard反應條件為常規的並包括應用甲基氯化鎂、乙基溴化鎂、烯丙基氯化鎂和環丙基溴化鎂等。所使用的其它無水溶劑包括二乙醚、二甲氧基乙烷、二-正丁醚。反應是在乾燥條件下進行的，溫度一般為0至40℃，一般反應需約6至24小時完成。也可以應用其它的有機金屬羰基加成反應。
然後用在例如回流加熱之甲苯溶劑中的如異丙氧化鋁和環己酮(Oppenauer氧化條件)氧化加合物Ⅲ，生成7-烷基-4，6-二烯-3-酮Ⅳ。其它可應用的試劑為乙氧化鋁或叔丁氧化鋁。其它可應用的溶劑為甲基·乙基酮和二甲苯。溫度一般為60℃至120℃，反應是在無水的條件下進行的，而且，一般需要約2至24小時完成。
下一步驟為關鍵步驟，該步驟中於-78℃條件下，Grignard加合物Ⅳ被金屬鋰、液態氨、THF和甲苯還原，立體選擇性地生成7-β-烷基-5-烯-3-酮Ⅴ。在還原中可應用的其它金屬有鈉、鉀和鈣。其它可應用的胺為甲胺和乙胺。可應用的其它溶劑有正丁基醚和二甲氧基乙烷。反應一般在無水的條件下和23至-78℃的溫度下進行，並且需要約2至10小時完成。
在下一步驟中，可應用溶於如回流加熱的四氫呋喃(THF)中的DBU(1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一-7-烯)，使δ-5雙鍵異構成為4-烯Ⅵ，以產生7-烷基-4-烯-3-酮。可應用的其它異構劑包括二異丙基乙胺和DBN(Aldrich)，即1，5-二氮雜雙環[4，3，0]壬-5-烯。可應用的其它溶劑包括甲苯、二甲醚。反應一般在乾燥條件下和40至65℃的溫度下進行，並且一般需要1至2小時完成。
可在80℃條件下用溶於如叔丁醇的如高錳酸鉀、高碘酸鈉進行處理，使A環繼而斷開，以產生相應的開環酸Ⅶ。可應用的其它氧化劑包括四氧化釕和臭氧。可應用的其它溶劑是CH3CN、CCl4、MeOH和CH2Cl2。反應一般需要約2至4小時完成。
在180℃條件下用溶於乙二醇的適當的胺如鹽酸甲胺和乙酸鈉處理開環酸，以產生如4-甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮Ⅷ。可應用的其它胺有乙胺、乙酸胺、取代的苄胺如4-甲氧基苄胺等。反應中可應用的其它溶劑包括乙酸和二甲苯。反應一般在溫度為100至200℃的條件下進行，並且需要約2至8小時完成。
再用如Pt等對結構Ⅷ進行催化氫化，以還原5-δ雙鍵並產生5α-氫化合物Ⅸ。用於還原的溶劑一般為乙酸，但EtOH也是有用的。該氫化反應的催化劑還包括Pd/C和貴金屬(如鎳)。氫化反應通常在室溫和氫氣壓力為40至2000磅/平方英寸的條件下，在振蕩的氫化裝置中進行的，並且一般需要約1至24小時完成。
開環酸Ⅶ可用由乙酸銨產生的氨進行相似處理，以製備相應的N-H化合物Ⅹ，然後可在有氫的環境中，用催化性的Pt以上述相似方法處理該化合物，以產生相應的5α-4N-H化合物Ⅺ。
在這一系列反應中，在可取代類固醇B環上7-取代基的各反應條件下，17-A基團應是惰性的或無幹擾性的。
7-β烷基-17-氧雄甾烷在如17-A為羥基或被保護的羥基時，本發明的製備方法也是適用的。可通過流程圖A和B所示的步驟，引入合適的7β烷基基團(如甲基、乙基和異丙基)。
如流程圖A所示，在-10℃的條件下，使3-乙氧基-雄甾-5-烯-17-酮1與溶於適當溶劑如乙醇中的氫硼化鈉反應，以立體特異性地使17-酮還原成17β-醇2。在有質子受體(如咪唑)存在和室溫的條件下，使溶於合適溶劑(如DMF)中的2與氯化TBS反應，可以使用TBS基團(叔-丁基二甲基甲矽烷基)保護17-羥基基團，從而製得3。
在羥基保護後，於加熱回流條件下，通過用溶於如乙腈的叔-丁基過氧化氫和六羰基鉻處理該化合物，使之在7位上氧化，以生成相應的5-烯-7-酮4。在0至10℃的條件下，如用溶於無水THF的甲基氯化鎂的Grignard反應，可將烷基如甲基加至該位點上，以製備7-甲基-7-甲基-7-羥基加合物5。然後使該Grignard產物被溶於回流加熱的甲苯溶劑中的異丙基氧化鋁和環己酮(Opppenauer氧化條件)氧化，生成7-甲基-4，6-二烯-3-酮6。在-78℃條件下，該化合物再被溶於液氨、THF和甲苯的金屬鋰還原，以選擇性地產生7-β-甲基-5-烯-3-酮7。在下一步中，藉助應用溶於回流加熱之四氫呋喃中的DBU(1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一-7-烯)，使δ-5雙鍵異構化，以生成4-烯-3-酮8。在80℃條件下，用溶於叔丁醇中的高錳酸鉀，高碘酸鈉進行處理，使A環斷開，生成相應的開環酸9。在180℃條件下，用溶於乙二醇中的合適的胺如鹽酸甲胺和乙酸鈉處理開環酸9，生成4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮10。TBS護基團可在0℃條件下，用溶於乙腈中的含水HF加以去除，以生成17-β醇11。該化合物又被選擇性地還原，以除去5-δ-雙鍵而產生5α-氫化合物12。
7-β-乙基-膽甾烷類似物如流程圖C和D所示，可以通過總流程圖A和B中所描述的類似方法，將7-乙基取代基引入膽甾烷系列中。
起始物膽甾烯乙酸酯CA可以從商業途徑獲得(Aldrich)。將該化合物用類似的六羰基鉻/叔丁基過氧化氫/乙腈氧化方法(見A.J.Pearson，JCSPerkinTrans.1985，P.267)處理，製備3-乙酸基-膽甾-5-烯-7-酮1a。可用烷基Grignard試劑如乙基氯化鎂處理該化合物，生成加合物2a。此化合物在Oppenauer條件下可被氧化生成二烯酮3a，繼而又可發生金屬-氨還原反應，生成7β-乙基-5-烯-3-酮4a。4a又可用DBU異構化而生成4-烯-3-酮5a，繼而被氧化開A環，生成開環酸6a。而6a用胺(如甲胺)處理後，生成A環關閉的4-甲基-4-氮雜化合物7a，該化合物再被催化氫化，生成7-乙基-5α-4-甲基-4-氮雜-膽甾烷-3-酮，8a。
相似地，可用乙酸銨/乙酸處理開環酸6a生成相應的4-NH類似物9a，該化合物可再被催化氫化而生成7-β-乙基-5α-4-氮雜-膽甾烷-3-酮，10a。
可採用適宜的類似方法，將上文定義的7-取代基加至任何限定17-A基團的化合物中。
下面的實施例用作說明本發明有代表性的實施方案，但不應被理解為限制本發明的範圍或實質。
所引用的Rf值是在標準薄層層析矽膠板上做出的。所用的洗脫溶劑系統在Rf值後的括號中給出。
質譜值是作為FAB(即快速原子轟擊)和(M+1)分子離子峰(即分子量+1個原子質量單位)給出和報告的。電子衝擊質譜值是以分子離子峰報告的，並且以(M)或(M+2)，即分子量(MW)或MW+2個原子質量單位的形式示於括號內。
核磁共振數據是在CDCl3中400MHz時測得的數據，每一化合物的獨特質子值制表置於實施例的未尾。偶合常數J以Hertz(Hz)單位的形式示出。
實施例13-乙氧基-雄甾-5-烯-17-醇(2)的合成在-10℃條件下，將22.9mg(0.606mmol)氫硼化鈉不斷攪動地加入溶有100mg(0.303mmol)3-乙氧基-雄甾-5-烯-17-酮1的3ml EtOH溶液中。在反應混合物被攪拌1個半小時後，用10ml水稀釋混合物，於真空條件下除去乙醇溶劑，並用乙酸乙酯抽提殘餘物。用Na2CO3水溶液、鹽水洗有機層，用硫酸鈉乾燥，並濃縮製成標題所說的化合物2的粗製殘留物。質子NMR證實了所指的結構。
實施例23-乙氧基-雄-5-烯-17-醇、17-叔丁基-二甲基甲矽烷基醚(3)的合成在23℃條件下，先後將2.76g(40.65mmol)咪唑和3.063g(20.32mmol)叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物加入溶有實施例1所得的4.5g(13.55mmol)膽甾烷-17-醇2的50ml二甲基甲醯胺溶液中。攪拌反應混合物，並有固狀沉澱開始析出。另加20mlDMF，並將混合物進一步攪拌過夜。將混合物傾入1升水中，濾出固形物並以水衝洗。然後將固狀物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗有機層並通過硫酸鈉乾燥，濃縮後產生了被甲矽烷基保護的標題7-醇化合物3。質子NMR證實了所指的結構。
實施例33-乙氧基-雄甾-5-烯-7-酮-17β-醇，17-叔丁基-二甲基甲矽烷基醚(4)的合成在23℃條件下，將3.958(43.92mmol)90%叔丁基過氧化氫和138mg六羰基鉻加入溶有實施例2所製得的5.6g(12.55mmol)被TBMS保護的17-醇3的100ml乙腈溶液中。反應混合物在氮氣環境下回流加熱24小時後，傾入1升水中，濾出固狀物，殘渣以500ml水衝洗後溶解於350ml二氯甲烷中。用鹽水洗有機層，有機層用過硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗製品。薄層層析(在矽膠上進行，3∶1己烷/乙酸乙酯)表明有起始原料存在。固態物用層析柱在矽膠上進行純化，用7%乙酸乙酯/己烷洗脫後得到標題化合物4。質子NMR證實了所指結構。
實施例43，7-二羥基-7-甲基-雄甾-5-烯-17β-醇，17-TMBS醚(5)的合成在0℃條件下，在5至10分鐘內將甲基氯化鎂逐滴加入溶有實施例3所得的440mg(0.956mmol)產物4的無水四氫呋喃溶液中。然後在室溫下將反應混合物攪拌24小時，繼而傾入飽和的氯化銨水溶液中。在真空條件下去除THF溶劑，用乙酸乙酯抽提水相。用鹽水洗有機層，然後將有機層乾燥，濃縮後得到粗產物。質子NMR證實了標題化合物5的結構，該化合物在下一步的應用中未作進一步純化。
實施例57-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮-17醇、17-叔丁基二甲基甲矽烷基醚(6)的合成將3.5g(7.142mmol)上述Grignard產物5溶解於50ml甲苯/50ml環己酮中，在真空條件下蒸餾掉20ml溶劑。然後加入4.54g異丙氧化鋁，並將反應混合物回流過夜15小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，用酒石酸鈉鉀、鹽水洗，在真空下濃縮有機層並用蒸汽蒸餾殘留物。剩餘物以乙酸乙酯抽提，用鹽水洗，乾燥後用矽膠層析柱(洗脫液為5%EtOAc/己烷)純化，以得到標題化合物6。
實施例67β-甲基-雄甾-5-烯-3-酮-17-醇、叔丁基二甲基甲矽烷基醚(7)的合成將50mg小片狀的金屬鋰加入由實施例5製得的370mg化合物6溶於5.5ml氨水、1mlTHF和1ml甲苯中所形成的溶液中。攪拌該藍色溶液2小時後，再加入溶於2mlTHF的1，2-二溴乙烷溶液。在-78℃攪拌該溶液10分鐘後，再加入250mg氯化銨，並將混合物攪拌10分鐘。多餘的氨水在氮氣流下蒸發去除。以鹽水稀釋混合物，並用乙酸乙酯抽提。在機層以鹽水洗滌，乾燥並濃縮後得到實施例7中所用的粗製品7。
實施例77β-甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17-醇，叔丁基二甲基甲矽烷基醚(8)的合成在氮氣條件下，將150微升DBU(1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)加入含有432mg得自實施例6的化合物7的4ml THF溶液中，並不斷攪拌。將混合物加熱回流1.5小時，然後冷卻，用NH4Cl溶液稀釋。在真空條件下去除溶劑THF，用乙酸乙酯抽提殘餘物。以鹽水洗有機層，乾燥後在減壓下濃縮有機層，製得粗製品。使用矽膠層析法(洗脫液為10% EtOAc/己烷)純化標題產物8。
實施例817β-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-開環雄甾-3-烷酸(9)的合成在80℃條件下，將溶於1.5ml水中的248mg碳酸鈉加至溶有884mg化合物8的15ml叔丁醇溶液中，然後再在15-20分鐘內逐滴加入溶於8ml水中的2.273克高碘酸鈉與16.8mg高錳酸鉀的混合物。將反應混合物加熱至80℃2小時，然後冷卻、過濾，用水洗殘餘物並在真空條件下濃縮該提取物。用鹽酸水溶液酸化並用乙酸乙酯抽提該提取物，然後用NaHSO3水溶液、鹽水洗有機層，乾燥並濃縮後得到粗製品9。質子NMR證實了所指的結構。
實施例94，7-二甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17醇、叔丁基二甲基甲矽烷基醚(10)的合成將1.5g乙酸鈉和737mg鹽酸甲胺加入溶有840mg化合物9的5ml1，2-乙二醇溶液中。在180℃下攪拌混合物4小時後，冷卻並用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯抽提，乾燥並濃縮後製成標題化合物10的粗製品。質子NMR證實所指的結構。
實施例104，7-二甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17-醇(11)的合成在0℃條件下，將500微升HF水溶液加入溶有700mg實施例9製得的化合物10的20ml乙腈溶液中。將反應混合物攪拌1小時後，用碳酸鈉水溶液中和HF，用水稀釋，然後在真空條件下去除乙腈並用乙酸乙酯抽提殘餘物。乾燥並濃縮有機層，得到標題化合物11的粗製品，該化合物在矽膠上以製備性層析法(用3∶1氯仿/丙酮洗脫)進一步純化。
實施例114，7-二甲基-4-氮雜-雄甾烷-3-酮-17醇(12)的合成將100mg催化性二氧化鉑加入溶有350mg實施例10製得的化合物11的10ml乙酸溶液中。將所得混合物抽空並用氫氣衝洗。反應是在室溫和40磅/平方英寸的氫氣壓力下振搖過夜完成的。過濾並濃縮該溶液得到殘留物。用乙酸乙酯重新溶解殘餘物，然後在真空下濃縮有機層，用乙酸乙酯再稀釋後以NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，然後乾燥並濃縮即得到標題化合物12。
質譜320(M+1)。
下表列出了各化合物的獨特質子NMR值(400MHz，在CDCl3中)。數據報告為s＝單峰，d＝雙重峰，m＝多重峰，j＝偶合常數。吸收值以del(δ)單位表示，並且用以說明C-18、C-19和C-21角環甲基質子以及與分子的獨特部分相關的質子。
類固醇位次的編排在下圖中示出
NMR數據化合物序號 C-18 CH3C-19 CH3其他20.721.023 OAc,3H,s,2.0217H,1H,t,3.65,J=8.530.701.023 OAc,3H,s,2.0217H,1H,t,3.55,J=8.540.721.213 OAc,3H,s,2.0417H,1H,t,3.55J=8.550.720.957 Me,3H,s,1.121.201.2117H,1H,m,3.5560.801.087 Me,3H,s,1.96H,1H,s,5.684H,1H,s,5.9270.721.127 Me,3H,d,0.96J=6.66H,1H,m,5.0880.721.177 Me,3H,d,1.03J=6.54H,1H,s,5.68
化合物序號 C-18 CH3C-19 CH3其他90.721.047 Me,3H,d,0.95J=6.5100.721.027 Me,3H,d,1.04J=6.56H,1H,d,4.78J=3110.781.027 Me,3H,d,1.06,J=6.56H,1H,d,4.79,J=3120.740.867 Me,3H,d,1.02,J=6.55H,1H,dd,3.10J=4.5J=13.58a 0.690 0.830 21-CH3,d,0.900J=7N-CH3,s,2.9310a 0.675 0.808 21-CH3,d,0.893J=75H,m,2.97-3.1權利要求
1.包括下述步驟的製備方法a)使化合物Ⅳ
與溶於惰性有機溶劑中的由金屬鋰和液態氨組成的還原系統接觸，在範圍為約-45℃至-78℃的溫度下反應足夠時間，以立體選擇性地生成7β-化合物Ⅴ
化合物Ⅳ中AIK為C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環烷基，A是在該反應條件下呈惰性的取代基。
2.權利要求1的製備方法進一步包括下述步驟b)使化合物Ⅴ與溶於惰性有機溶劑中的雙鍵異構劑接觸，在範圍為40°至65℃的溫度下反應足夠時間，以生成異構化的化合物Ⅵ，其中Ⅴ中的基團A在該反應條件下呈惰性。
3.權利要求1的製備方法進一步包括下述步驟c)使化合物Ⅵ與溶於惰性溶劑中的氧化劑接觸，在範圍為23°至80℃的溫度下反應足夠時間，以生成開環酸Ⅶ，其中Ⅵ中的基團A在該反應條件下呈惰性。
4.權利要求3的製備方法進一步包括下述步驟d)使開環酸Ⅶ與溶於惰性溶劑中的，具有通式R-NH2的胺-其中R為H、C1-C4烷基、苄基或烯丙基-接觸，在範圍為100至200℃的溫度下反應以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ，其中開環酸Ⅶ中的A在該反應條件下呈惰性。
5.權利要求4的製備方法進一步包括下述步驟e)使Ⅷ與溶於惰性有機溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應足夠時間以生成7-AIK-4-雜類固醇Ⅶ，其中Ⅷ中的A在該反應條件下呈惰性。
6.權利要求1的製備方法，其中AIK為甲基。
7.權利要求1的製備方法，其中還原系統包括金屬鋰和液態氨。
8.權利要求1的製備方法，其中溫度範圍為-78℃至-45℃。
9.權利要求1的製備方法包括下述步驟a)使化合物Ⅳ
與溶於惰性有機溶劑中的，由金屬鋰和液態氨組成的還原系統接觸，在範圍為約-45℃至-78℃的溫度下反應足夠時間，以立體選擇性地產生7β-化合物Ⅴ
化合物Ⅳ中AIK為C1-C4烷基、烯丙基和C3-C6環烷基，A是在該反應條件下呈惰性的取代基。b)使化合物Ⅴ與溶於惰性有機溶劑中的雙鍵異構劑接觸，在範圍為40°至65℃的溫度下反應足夠時間，以生成異構化的化合物Ⅵ，其中Ⅴ中的基團A在該反應條件下呈惰性。
c)使化合物Ⅵ與溶於惰性溶劑中的氧化劑接觸，在範圍為23°至80℃的溫度下反應足夠時間，以生成開環酸Ⅶ，其中Ⅵ中的基團A在該反應條件下呈惰性。
d)使開環酸Ⅶ與溶於惰性溶劑中的，具有通式R-NH2的胺-其中R為H、C1-C4烷基、苄基或烯丙基-接觸，在範圍為100至200℃的溫度下反應以生成4-氮雜-類固醇Ⅷ，其中開環酸Ⅶ中的A在該反應條件下呈惰性。
e)使Ⅷ與溶於惰性有機溶劑中的鉑催化劑接觸，在室溫下反應足夠時間以生成7-AIK-4-雜類固醇Ⅶ，其中Ⅷ中的A在該反應條件下呈惰性。
全文摘要
本發明描述了一種製備作為5α—還原酶抑制劑的7β位被取代的-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮及其相關化合物的新方法。
文檔編號C07F7/18GK1084519SQ93107228
公開日1994年3月30日 申請日期1993年5月19日 優先權日1992年5月20日
發明者R·K·巴克什, G·H·拉斯慕森 申請人:麥克公司