芳香硝基乙烯化合物的新用途
2023-05-24 10:08:31
芳香硝基乙烯化合物的新用途
【專利摘要】芳香硝基乙烯化合物的新用途，涉及硝基乙烯化合物。所述芳香硝基乙烯化合物可在製備預防和/或治療與類視黃醇X受體RXR相關的人類疾病藥物中應用，所述人類疾病包括但不限於腫瘤、糖尿病、神經退行性疾病、脂肪性肝炎。所述芳香硝基乙烯化合物可作為類視黃醇X受體RXR的調節劑在製備預防和/或治療RXR介導的疾病的藥物中應用。所述芳香硝基乙烯化合物可作為類視黃醇X受體RXR的配體和調節劑在製備結合或者調節類視黃醇X受體活性劑中的應用。酪氨酸的突變體和色氨酸的突變體具有不需配體的轉錄自激活作用，酪氨酸的突變體和色氨酸的突變體可以用來研究芳香硝基乙烯化合物在預防和治療與RXRα相關疾病中的活性和作用。
【專利說明】芳香硝基乙烯化合物的新用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及硝基乙烯化合物，尤其是涉及芳香硝基乙烯化合物的新用途。
【背景技術】
[0002] 類視黃醇X受體（retinoid X receptor, RXR)，是細胞核受體超家族中的重要成 員，屬非類固醇類受體。RXR具有三個亞型，分別是RXRa，RXRP和RXRy。RXR是配體調 控的轉錄調節因子，參與了人體代謝、生長、發育、分化、死亡、免疫等幾乎所有的生理調控。 RXR表達或功能異常與人體的許多疾病相關，比如腫瘤、代謝綜合症、銀屑病等。RXR的功能 受到其選擇性配體的調控，沒有結合配體時，它結合到其靶基因的應答元件上，募集受體輔 抑制因子，阻止轉錄的啟動。激活型配體的結合可以誘導其構象發生變化，使其釋放受體輔 抑制因子並募集受體輔激活因子，從而激活下遊基因轉錄。RXR還具有不依賴於轉錄調控的 生理活性，即RXR通過與其他蛋白相互作用，進行快速調控細胞和機體的生理和病理活性。 另外，腫瘤細胞和組織中含有一個缺失蛋白氨基端的RXRa突變體tRXRa。tRXRa可以通 過調控TNF a激活的PI3K和NF κ B信號活性進而促進腫瘤的生長。
[0003] RXR的活性受到其小分子配體的嚴密調控。RXR蛋白的空間結構含有一個負責 結合小分子配體的結合口袋。配體通過與口袋的結合，能夠誘導RXR蛋白的分子構象變 化，進而調控RXR的生理和病理活性。如果小分子配體通過結合併調節RXR的活性從而 產生對疾病的預防和治療作用，則這些小分子配體就成為靶向RXR的靶點藥物。塔革雷 汀（Targretin,又名宿薩羅汀 Bexarotene (Duvic, M. ；Martin, A. G. ；Kim, Y. ；01sen, E.； Wood, G. S. ；Crowley, C. A. ；Yocum, R. C. !Worldwide Bexarotene Study, G. , Phase 2and 3clinical trial of oral bexarotene(targretin capsules)for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Archives of Dermatology 2001，137 (5)，581-593)是世界上第一個針對RXR開發出來的藥物，已被FDA 批准應用於皮膚癌治療，並在臨床上廣泛使用。近年，Targretin在臨床上被證明對肺癌 (III期臨床）和乳腺癌（Π 期臨床）也有很好的治療效果。
[0004] 隨著對RXR功能和分子機制的進一步理解，特別是其非轉錄活性，將為我們提供 更多以RXR為靶點的藥物開發新策略。同時一些新型的RXR配體的發現，將開發出新的以 RXR為靶點的先導藥物。
【發明內容】
[0005] 本發明的第一目的在於提供芳香硝基乙烯化合物。
[0006] 本發明的第二目的在於提供芳香硝基乙烯化合物在製備預防和/或治療與類視 黃醇X受體RXR相關的人類疾病藥物中的應用。
[0007] 本發明的第三目的在於提供芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的調節 劑在製備預防和/或治療RXR介導的疾病的藥物中的應用。
[0008] 本發明的第四目的在於提供芳香硝基乙烯化合物與腫瘤壞死因子聯合使用在制 備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。
[0009] 本發明的第五目的在於提供芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的配體 和調節劑在製備結合或者調節RXR的活性劑中的應用。
[0010] 本發明的第六目的在於提供用於鑑別RXR的配體9順視黃酸（9-cis-RA)和芳香 硝基乙烯化合物的兩個RXRa的突變體，以及這兩個突變體在芳香硝基乙烯化合物的活性 研究和藥物開發以及靶向RXR的藥物開發中的應用。
[0011] 本發明的第七目的在於提供了模擬芳香硝基乙烯化合物與RXRa結合的兩個 RXRa突變體，以及這兩個突變體在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發以及靶向 RXR的藥物開發中的應用。
[0012] 本發明的第八目的在於提供了用芳香硝基乙烯化合物來調節RXR多聚體形成的 方法，以及此方法在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發以及靶向RXR的藥物開發 中的應用。
[0013] 所述芳香硝基乙烯化合物的化學通式如下：
【權利要求】
1. 芳香硝基乙烯化合物，其特徵在於其化學通式如下：
其中：Rl，R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,Rll，R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18，R19,R20,R21，R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28 為H;或滷素，硝基，氨基，羧基，羥基中的一 種；或具有1?40個碳原子的烷烴基中的一種；或獨立選自具有5?50個碳原子的芳香基 團；或獨立選自具有5?50個碳原子的含氮雜環；X為氮原子，硫原子以及氧原子；Y為碳 原子或者氮原子。
2. 如權利要求1所述芳香硝基乙烯化合物在製備預防和/或治療與類視黃醇X受體 RXR相關的人類疾病藥物中應用。
3. 如權利要求2所述應用，其特徵在於所述人類疾病包括但不限於腫瘤、糖尿病、神經 退行性疾病、脂肪性肝炎。
4. 如權利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的調節劑在製備預 防和/或治療RXR介導的疾病的藥物中應用。
5. 如權利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的配體和調節劑在 製備結合或者調節類視黃醇X受體活性劑中的應用。
6. 用於鑑別RXR的配體9順視黃酸（9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化合物的兩種突變 體，其特徵在於所述兩種突變體為=DRXRa的432位胺基酸由半胱氨酸突變為絲氨酸的 突變體和2)RXRa的316位由精氨酸突變為穀氨酸形成的突變體；所述RXRa的432位氨 基酸由半胱氨酸突變為絲氨酸的突變體不能被芳香硝基乙烯化合物結合併激活，但是可被 9-cis-RA激活；所述RXRa的316位由精氨酸突變為穀氨酸形成的突變體不能被9-cis-RA 激活，但是可被芳香硝基乙烯化合物結合和激活。
7. 如權利要求6所述用於鑑別RXR的配體9順視黃酸（9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化 合物的兩種突變體，其特徵在於所述兩種突變體在鑑定芳香硝基乙烯類的RXR配體，以及 靶向RXR的芳香硝基乙烯化合物的藥用活性中應用。
8. 用於模擬芳香硝基乙烯化合物Z-I和Z-IO系列化合物與RXRa結合的兩個突變體， 其特徵在於所述兩個突變體為：l)RXRa的432位胺基酸由半胱氨酸突變為酪氨酸的突變 體和2)RXRa的432位由半胱氨酸突變為色氨酸的突變體；酪氨酸和色氨酸的側鏈結構分 別同Z-I和Z-IO的結構類似，兩個突變體能夠模擬Z-I和Z-IO與RXRa結合； 所述兩個突變體具有不需配體的轉錄自激活作用，兩個突變體在研究芳香硝基乙烯化 合物在預防和治療與RXRa相關疾病中的活性和作用中應用。
9. 一種調節RXRa蛋白多聚化的方法，其特徵在於具體步驟如下： 芳香硝基乙烯化合物Z-IO和Z-12系列化合物與RXRa蛋白在體外和體內孵育，誘導RXRa蛋白形成二聚體或三聚體；芳香硝基乙烯化合物Z-Il系列化合物與RXRa蛋白在體 外和體內孵育，誘導RXRa蛋白形成多聚體；所述調節RXRa蛋白多聚化的方法在鑑定芳香 硝基乙烯化合物對RXRa的活性調節以及靶向RXRa藥物的活性分析和鑑定中應用。
10. -種聯合用藥誘導腫瘤細胞凋亡的方法，其特徵在於具體步驟如下： 芳香硝基乙烯化合物與腫瘤壞死因子TNFa聯合使用，能夠有效地在細胞和小鼠體內 誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞生長，芳香硝基乙烯化合物與TNFa聯合用藥，在製備 治療腫瘤藥物中應用。
【文檔編號】A61P3/10GK104311426SQ201410584449
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月27日 優先權日:2014年10月27日
【發明者】周虎, 曾志平, 張曉坤, 孫哲, 黃銘峰, 張偉東 申請人:廈門大學