一種阿昔洛韋醇質體及其製備方法
2023-05-25 01:18:36
專利名稱：一種阿昔洛韋醇質體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及用於治療病毒性皮膚病的阿昔洛韋醇質體新型製劑、製備工藝及提高 穩定性的製備方法。
背景技術：
阿昔洛韋(Acyclovir)是目前國內外廣泛使用的具有高效廣譜低毒的第2代核苷 類抗病毒藥物，臨床上是治療水痘、帶狀皰疹等病毒性皮膚病的首選藥物。由於阿昔洛韋本 身的皮膚滲透性能較差，難以攜帶藥物進入皮膚深層，大大限制了局部外用的臨床使用。醇 質體中高濃度的乙醇不但可增加藥物在角質層的溶解度，改變角質層脂質的相變溫度，增 強其流動性、柔韌性；還能在傳遞過程中增強藥物的透過性，將阿昔洛韋製備成醇質體能改 進透皮吸收性能，增加皮膚滯留量，有效治療病毒性皮膚病。穩定性是藥物製劑最重要的評價指標，不僅是保證藥物有效性和安全性的基本要 求，也是影響醇質體質量的關鍵因素。目前評價普通脂質體穩定性的指標是考察其在一定 存放條件下的理化性質變化。改善普通脂質體穩定性的方法有很多，如抑制卵磷脂氧化降 解，防止藥物滲漏和脂質體聚集、沉降、融合等。一般解決方法是加入抗氧化劑如維生素E 和丁基羥基甲苯抑制自由基反應；在普通脂質體表面進行修飾，提高普通脂質體的穩定性； 將普通脂質體冷凍乾燥成固體粉末而改善理化性質的穩定性。親水性藥物在醇質體中包封 率普遍不高，且易產生聚集、降解、沉降、融合等變化洩露，從而影響醇質體製劑的穩定性。 目前，國內外關於醇質體的研究主要集中在醇質體藥物的製備及透皮吸收性能方面，缺少 對醇質體穩定性的系統研究。PEG和殼聚糖常用作藥物的輔料，具有很高的生物相容性，本 發明利用生物相容性稿的PEG和殼聚糖，提高醇質體的穩定性。
發明內容
本發明的目的在於提供一種高穩定性的阿昔洛韋醇質體製劑及其製備方法，本發 明利用醇質體這種新型的經皮吸收給藥載體，改善阿昔洛韋經皮給藥，以增加阿昔洛韋的 靶向性，提高了其生物利用度，同時增加了穩定性。一種阿昔洛韋醇質體製劑，是將阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉或兩者的混合物包封於醇 質體中的製劑，且按以下重量百分比製備而成
阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉 0.1% 5%; 卵磷脂1% 5%;
膽固醇0~0.5%;
無水乙醇25% 45%;
水45% 65%;
穩定劑0 0.1%;
所述的穩定劑為聚乙二醇、6-0-季銨鹽殼聚糖中的一種或二種的混合物；所述的 聚乙二醇包括 PEG2000，PEG6000 或 PEG20000 ；所述的阿昔洛韋醇質體粒徑為50nm 600nm。一種阿昔洛韋醇質體製劑的製備方法採用注入法，首先將阿昔洛韋醇質體製劑 中阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉、卵磷脂、膽固醇溶於無水乙醇中；聚乙二醇或6-0-季銨鹽殼聚 糖溶於去離子水；室溫混合攪拌，在密閉的條件下再緩慢注入去離子水，繼續攪拌30分鐘， 靜置1小時後，超聲0 10分鐘，用0. 45 μ m微孔濾膜整粒，得到阿昔洛韋醇質體製劑；各 種成分的重量百分比如下
阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉 0.1% 5%; 卵磷脂1% 5%;
膽固醇0~0.5%;
無水乙醇25% 45%;
水45% 65%;
穩定劑0 0.1%;所述的穩定劑為聚乙二醇、6-0-季銨鹽殼聚糖的一種或二種的混合物；所述的聚 乙二醇包括 PEG2000，PEG6000 或 PEG20000。所述的注射用水是去離子水經過雙蒸後得到的。本發明製備的阿昔洛韋醇質體製劑在室溫放置3個月後都非常穩定(見圖2)，外 觀沒有任何改變。本發明製備的阿昔洛韋醇質體，具有和皮膚親和作用好、處方簡單、穩定性高等優 點。醇質體良好的透皮功能能夠幫助藥物經皮吸收，從而達到阿昔洛韋的全身或局部抗病 毒的藥理作用。因此，本發明將阿昔洛韋固載於醇質體上，解決了醇質體局部使用的滲透能 力差的問題，可以快速發揮治療作用，提高阿昔洛韋的生物利用度，同時加入了穩定劑，改 善醇質體的穩定性。
圖1本發明實施例3製備的醇質體的粒徑分布圖；圖2本發明實施例1和對比例1中醇質體粒徑穩定性圖。
具體實施例方式以下結合實施例旨在進一步說明本發明，而非限制本發明。實施例1處方為阿昔洛韋 2.5% 卵磷脂2.5%
膽固醇 0.3% 無水乙醇 35% PEG6000 0.1% 水59.6%製備方法稱取處方量的阿昔洛韋、磷脂、膽固醇溶於無水乙醇中，PEG6000溶於 注射用水中，室溫下，混合攪拌，密閉條件下再緩慢加入注射用水，繼續攪拌30分鐘，靜置1 小時後，超聲8分鐘，用0. 45 μ m微孔濾膜整粒得阿昔洛韋醇質體，雷射散射儀上測得醇質 體粒徑為223. 5nm，散射強度為69. 6Kcps，分布為0. 249 ；包封率為71. 2%。實施例2處方為
阿昔洛韋 0.5% 卵磷脂1.5%
膽固醇0.25%
無水乙醇 40% 6-0-季銨鹽殼聚糖0.1% 水57.65%製備方法稱取處方量的磷脂、膽固醇、阿昔洛韋溶解於無水乙醇中，室溫下，密 閉條件下攪拌作用下緩慢加入6-0-季銨鹽殼聚糖水溶液，再緩慢加入注射用水，繼續 攪拌30分鐘，靜置1小時後，超聲10分鐘，用0. 45 μ m微孔濾膜整粒得阿昔洛韋醇質體， 雷射散射儀上測得醇質體粒徑為165. 9nm,散射強度為62. 9Kcps,分布為0. 205 ；包封率為 65. 3%。實施例3處方為
阿昔洛韋 0.2% 阿昔洛韋鈉 0.1% 卵磷脂2.5%
膽固醇0.2%
無水乙醇 45% 水51.95%
PEG6000 0.05% 製備方法稱取處方量的磷脂、膽固醇、阿昔洛韋鈉和阿昔洛韋溶解於無水乙醇中，室溫下，密閉條件下攪拌作用下緩慢加入注射用水，繼續攪拌30分鐘，靜置1小時後，超 聲10分鐘，用0. 45 μ m微孔濾膜整粒得阿昔洛韋醇質體，雷射散射儀上測得醇質體粒徑為 80. 2nm，散射強度為47. 8Kcps，分布為0. 268 ；包封率為58. 3%0對比例1處方為
阿昔洛韋 3.0% 卵磷脂 2.5% 無水乙醇 50% 水44.5%製備方法稱取處方量的阿昔洛韋、磷脂溶於無水乙醇中，室溫下，密閉條件下攪 拌作用下緩慢加入注射用水，繼續攪拌30分鐘，靜置1小時後，超聲6分鐘，用0. 45 μ m 微孔濾膜整粒得阿昔洛韋醇質體，雷射散射儀上測得醇質體粒徑為194. 6nm,散射強度為 72. 2Kcps,分布為0. 389 ；包封率為65. 4%0
權利要求
1. 一種阿昔洛韋醇質體製劑，其特徵在於，是將阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉或兩者的混合 物包封於醇質體中的製劑，且按以下重量百分比製備而成阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉 0.1% 5%;卵磷脂 1%~5%；膽固醇 0-0.5%； 無水乙醇 25% 45%; 水 45% 65%;穩定劑 0-0.1%；所述的穩定劑為聚乙二醇、6-0-季銨鹽殼聚糖中的一種或二種的混合物；所述的聚乙 二醇包括 PEG2000，PEG6000 或 PEG20000 ；
2.如權利要求1所述的阿昔洛韋醇質體製劑，其特徵在於所述的阿昔洛韋醇質體粒 徑為 50nm 600nmo
3.如權利要求1所述的阿昔洛韋醇質體製劑，其特徵在於所述的阿昔洛韋醇質體制 劑是首先將阿昔洛韋醇質體製劑中阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉、卵磷脂、膽固醇溶於無水乙醇 中；聚乙二醇或6-0-季銨鹽殼聚糖溶於注射用水；室溫混合攪拌，在密閉的條件下再緩慢 注入注射用水，繼續攪拌30分鐘，靜置1小時後，超聲0 10分鐘，用0. 45 μ m微孔濾膜整 粒得到的製劑。
4.一種阿昔洛韋醇質體製劑的製備方法，其特徵在於首先將阿昔洛韋醇質體製劑中 阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉、卵磷脂、膽固醇溶於無水乙醇中；聚乙二醇或6-0-季銨鹽殼聚糖 溶於注射用水；室溫混合攪拌，在密閉的條件下再緩慢注入注射用水，繼續攪拌30分鐘，靜 置1小時後，超聲0 10分鐘，用0. 45 μ m微孔濾膜整粒，得到阿昔洛韋醇質體製劑；各種 成分的重量百分比如下阿昔洛韋或阿昔洛韋鈉0.1%~5%；卵磷脂 1%~5% 膽固醇 0-0.5% 無水乙醇 25% 45% 水 45% 65%穩定劑 0-0.1%；所述的穩定劑為聚乙二醇、6-0-季銨鹽殼聚糖的-種或二種的混合物；所述的聚乙 醇包括 PEG2000，PEG6000 或 PEG20000。
全文摘要
本發明公開了一種提高穩定性的阿昔洛韋醇質體製劑及其製備方法。本發明在醇質體這種經皮給藥載體中加入聚乙二醇(PEG)或殼聚糖(CS)衍生物提高醇質體穩定性。本發明製劑製備工藝簡單，所製得的阿昔洛韋醇質體穩定性高、粒徑分布窄。
文檔編號A61K31/522GK102133183SQ20111005300
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月4日 優先權日2011年3月4日
發明者吳學文, 熊豔 申請人:湘潭大學