一種用於治療B型肝炎的藥物製劑及其製備方法
2023-05-24 19:42:21
一種用於治療B型肝炎的藥物製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明公開一種用於治療B型肝炎的藥物製劑及其製備方法，該藥物製劑的按以下重量百分比的原料組成：齊墩果酸2％～12％、熊果酸1％～5％、甘草酸1％～5％、藥用輔料82％～92％；較優的原料配比是：齊墩果酸8％、熊果酸2％、甘草酸2％、藥用輔料88％；還可以是：齊墩果酸5％、熊果酸3％、甘草酸3％、藥用輔料89％。本發明中所述的藥物製劑可以是注射用粉針劑，其製備方法包括如下步驟：⑴原料預處理；⑵配液；⑶分裝；⑷冷凍乾燥及軋緊成型。本發明所述的藥物製劑，具有配方明確合理，療效顯著，起效快且製備方法簡單的優點。
【專利說明】一種用於治療B型肝炎的藥物製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用於治療B型肝炎的藥物製劑，及其所述製劑的製備方法，屬於藥物製劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]B型肝炎是一種嗜肝DNA病毒感染人體後引起急性、慢性B型肝炎、重型肝炎或成為無症狀病毒攜帶者，遷延難愈，可發展成為肝硬化、肝癌等，給人民健康帶來極大危害。我國目前約有3000萬B肝患者，但對其發病機理至今尚未徹底明了，多數學者認為與免疫應答或免疫調節功能紊亂有關。對於西藥治療，目前國內外尚無滿意的治療方法與特效藥物，雖有拉米吠定、幹擾素等抗病毒藥物問世，但由於治療周期長、副作用大、易反跳、費用聞等缺陷，尚不能滿足於臨床需求。
[0003]在祖國醫學中，B型肝炎並無此名稱，但依據其乏力、納差、脅肋疼痛、身目黃染、肝脾腫大等臨床表現，屬中醫「脅痛」、「黃疽」等範疇。B型肝炎病毒(HBV)是B型肝炎的特異性病原體，具有致病性、傳染性、嗜肝性及潛伏性等特徵。在現有文獻資料中，中醫藥對於該病症的認識較為深入，以下是我們檢索到的部分相關報導:如尹常健等(B肝病毒攜帶者中醫藥治療的相關問題探討[J].山東中醫雜誌，2001,20(8):451)指出中醫學理論中並無B肝病毒的概念，但有關溫熱病、傳染病的許多記載與論述可與現代醫學互為印證，為HBV的中醫病因歸屬為「溼熱疫毒」、「雜氣」等提供了充分的理論依據。本病的病變機理十分複雜，大多數醫家有不同的看法，劉興家(對B型肝炎病因病機的探討[J].陝西中醫，2000，29(1):48)提出HBV乘人體正氣之虛侵犯肝臟後，逐漸形成邪正相爭的對峙局面，對肝細胞進行不同程度的破壞，認為HBV的侵入是導致本病的主因，而「溼熱」與「肝鬱」是一種誘因或病證。蘇和平(中醫對乙型病毒性肝炎病因病機特性的初探[J].陝西中醫，2001,22(1):27-28)認為HBV是一種嗜肝溼熱病毒，常犯肝並累及脾胃腎，其病機特性主要體現在傳染流行性、定量性、擇位性、釀溼性、化火性、傷陰性、化瘀性、出血性、變異性、免疫性。葉麗紅等(治療慢性B型肝炎的經驗[J].遼寧中醫雜誌，2002,29(11):661)認為乙型病毒性肝炎的病機是溼熱疫毒侵犯人體，導致肝疏洩失常，脾胃運化失常而出現一系列肝鬱脾虛症狀。李滌塵(B型肝炎病毒攜帶者中醫藥治療探討[J].湖北中醫雜誌，2002，24(1):3)認為「疫毒」雖是致病因素，然而毒邪是否能致病，在一定程度上取決於人體「正氣」的強弱，又指出發病後證候變化之所以不同也與體質稟賦等內因有關。黃賢樟(B型肝炎的中醫證治規律探討[J].新中醫，2001,33(1):8-9)認為B肝的病機是溼熱疫毒蘊伏肝臟，肝脾腎虧虛，二者互為因果，影響疾病的發展變化與轉歸。
[0004]可見，B肝肝炎發病機制較為複雜，諸多矛盾匯集於一身，既有HBV的持續存在，又有機體免疫功能失調；既有肝細胞的炎性壞死，又有肝纖維組織增生；既有熱毒內蘊，又有瘀血阻絡，氣陰虧虛；既有肝臟本身病變，又有肝外系統的改變。因此，我們應該充分運用祖國醫學中「辨證論治」和「整體觀」 二大理論瑰寶，對長期遭受B型肝炎病痛困擾的患者進行有效的調理和治癒。[0005]齊墩果酸、熊果酸和甘草酸均屬於五環三萜類化合物，其中前兩者為一對同分異構體，其廣泛存在於白花蛇舌草、連翹、冬凌草、女貞子等藥用植物中，而甘草酸則是素有「國老」之稱的名貴中草藥-甘草的主要活性物質。其中，齊墩果酸多以游離或苷的形式存在於植物中，其具有消炎、增強免疫、抑制血小板聚集、降糖、抗氧化和利尿等多方面的臨床藥理作用，還具有護肝、抗高血脂、抗動脈粥樣硬化及抗腫瘤等生物活性，且毒性抵，不良反應少。熊果酸具有鎮靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗潰瘍、降低血糖等多種生物學效應，更值得一提的是，該物質有顯著而迅速降低谷丙轉氨酶、血清轉氨酶、消退黃疽、增進食慾、抗纖維化和恢復肝功能的作用，並能夠明顯抑制HL-60細胞增殖，可誘導其凋亡；能使小鼠的巨噬細胞吞噬功能顯著提高，可以明顯增強機體免疫功能。甘草酸則具有抗病毒、抗炎、抗過敏、抗變態反應、抗腫瘤及免疫調節等作用。
[0006]介於以上公開的現有技術，我們創造性的將這3種活性物質組成經典配方，並經過不懈的努力探索最終將之形成藥物製劑，為肝炎患者減輕或治癒病痛提供了科學、可行的用藥條件。此外，由於齊墩果酸、熊果酸屬於強疏水性成分，本發明中清楚、明確的給出如何形成注射劑的技術方案，特別是粉針劑的配比組成和成型工藝路線，最終從大生產實際操作為出發點，採用適合生產且低成本的投入為前提，充分論證和研究而製成了具有抗肝、保肝的藥物製劑。
【發明內容】
[0007]本發明的目的之一在於提供一種治療B型肝炎的藥物製劑的組成配比；
[0008]本發明的目的之二在於提供該藥物製劑的用藥劑型；
[0009]本發明的目的之三在於提供該藥物製劑的製備方法，特別是注射用粉針劑的製備方法。
[0010]本發明提供的治療B型肝炎的藥物製劑，它是按如下重量百分比的原料組成:
[0011]齊墩果酸2%~12%、熊果酸I %~5%、甘草酸I %~5%、藥用輔料82%~92%;
[0012]其中，對於上述本發明藥物製劑進一步優選地組成方案，所述原料的重量百分比為:
[0013]齊墩果酸5%~10%、熊果酸2%~4%、甘草酸2%~4%、藥用輔料85%~90%;
[0014]進一步地，本發明的藥物製劑最為優選地組成方案，所述原料的重量百分比為:齊墩果酸8%、熊果酸2%、甘草酸2%、藥用輔料88% ；
[0015]再進一步地，所述的藥物製劑優選的原料配比還可以是:齊墩果酸5%、熊果酸3%、甘草酸3%、藥用輔料89% ；
[0016]更進一步地，所述的藥物製劑優選的原料配比為:齊墩果酸10%、熊果酸2%、甘草酸2%、藥用輔料86%。
[0017]以上所述的藥物製劑的原料組成，可以製成的劑型為膠囊劑、緩釋製劑或注射劑；其中對於注射劑進一步來說，可以是注射液或粉針劑，更進一步，優選為粉針劑。
[0018]對於以上所述的粉針劑所用的藥物輔料的組成配比為:泊洛沙姆10wt%和甘露醇90wt% ;其中，泊洛沙姆進一步優選的型號是188型。
[0019]本發明提供一種製備上述注射用粉針劑的製備方法，它是由如下步驟操作:
[0020] ⑴按下述A或B中的方式對原料進行預處理:[0021]A處理方式:取丙酮，加入所述的齊墩果酸、熊果酸和甘草酸，攪拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188攪拌使其溶解；水浴蒸去丙酮，水浴溫度為60°C，乾燥後研細、檢測丙酮殘留量不大於0.5%後，留用；
[0022]B處理方式:取N，N_ 二甲基甲醯胺，加入所述的齊墩果酸、熊果酸和甘草酸，攪拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188攪拌使其溶解，加熱至溫度為100°C，蒸去N，N-二甲基甲醯胺，乾燥後研細、檢測N，N- 二甲基甲醯胺殘留量不大於百分比含量0.088%後，留用；
[0023](2)配液:
[0024]在無菌室中，量取注射用水，加入所述的甘露醇，攪拌使其溶解，再將步驟⑴中所述的A或B處理方式所得的齊墩果酸、熊果酸、甘草酸和泊洛沙姆188的混合物全部加入，攪拌形成均勻的乳劑；
[0025]⑶分裝:
[0026]將步驟⑵中所製得的乳劑分裝於西林瓶中，壓半塞，留用；
[0027]⑷冷凍乾燥及軋緊成型:
[0028]將上述步驟⑶中所留用的藥物放入已降溫至_40°C的凍幹箱中，保持3小時，冷凝器製冷，抽真空，擱板加熱，待藥品溫度升至-20°C後，緩慢升溫至10°C，加快升溫速度，繼續升溫至35°C後，保 持4個小時，結束冷凍，壓緊塞，軋鋁蓋，即得。
[0029]有益效果
[0030]本發明的技術方案，其突出的創造點在於藥物製劑的原料組成和製備方法方面，我們將齊墩果酸、熊果酸和甘草酸等活性組分進行開創性的組合，並且深入各種研究、驗證，最終確定其配比關係及其可應用於臨床的藥物劑型，特別是製成了起效快、療效好、穩定性高的粉針劑。以下是我們在本發明過程中，對於注射用粉針劑的相關參數篩選的有關內容。
[0031]1.成品粉針劑的有關檢測數據(以實施例1中所述的技術方案製備)，見表1:
[0032]表1成品粉針劑的相關檢測數據
[0033]
組別及項H實施例1
_批號__120301120302120303
丙酮殘留量0.32%_ 0.29%0.31%
N, N-二甲基甲醯胺 ^0.055%— 0.050%0.054%
齊墩果酸、熊果酸及甘草酸含量I10.05mg10.02mg9.95mg
[0034]結論:按照實施例1中所述的技術方案製備成品，並依據中國藥典中的方法檢測，結果均符合藥典要求和成品含量要求。
[0035]2.成品製劑的血藥濃度及生物利用度考察
[0036]⑴、試驗用藥液的配製
[0037]受試製劑為本發明的粉針注射劑(樣品採用實施例1方案製備而成)直接注射給藥。
[0038]⑵、實驗方案
[0039]Wistar大鼠12隻，實驗前禁食12h，實驗期間自由飲水，其給藥劑量為lml/100g。於給藥後 2、5、15、30min 及 1、1.5、3、3.5、4、4.5、5、8、12、24、36h 由眼眶後靜脈叢取血400 μ L，置於事先已塗過肝素的離心試管中，以轉速5000r.min—1離心10min，分離血漿，置於_20°C的冰箱中冷凍保存，備用。
[0040]由於齊墩果酸、熊果酸等組分的生物利用度較低，普通的紫外檢測器的靈敏度不能滿足檢測要求，故本試驗選擇液-質聯用法測定其血藥濃度。
[0041]⑶、實驗結果:
[0042]採用統計矩的非隔室動力學理論對12隻大鼠血藥濃度數據進行處理，峰濃度Cmax和達峰時間Tmax為實測數據，從藥-時曲線上直接得出；表觀消除速度常數由藥-時曲線消除相末端部分的4個實驗點的血藥濃度數據的對數對時間t進行線性回歸，由直線斜率求得，並求出表觀消除半衰期t1/2 ；
[0043]採用梯形法計算藥-時曲線下面積AUC;應用統計矩原理，計算出一階矩曲線下面積AUMC和平均滯留時間MRT，實驗結果顯示，本發明的粉針劑在大鼠體內的生物利用度較高。結果見下表2。
[0044]表2藥物生物利用度考察結果
[0045]
【權利要求】
1.一種用於治療B型肝炎的藥物製劑，其特徵在於，它由如下重量百分比的原料組成:齊墩果酸2%~12%、熊果酸1%~5%、甘草酸1%~5%、藥用輔料82%~92%。
2.如權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於，所述原料的重量百分比為:齊墩果酸5%~10%、熊果酸2%~4%、甘草酸2%~4%、藥用輔料85%~90%。
3.如權利要求2所述的藥物製劑，其特徵在於，所述原料的重量百分比優選為:齊墩果酸8%、熊果酸2%、甘草酸2%、藥用輔料88%。
4.如權利要求2所述的藥物製劑，其特徵在於，所述原料的重量百分比優選為:齊墩果酸5%、熊果酸3%、甘草酸3%、藥用輔料89%。
5.如權利要求2所述的藥物製劑，其特徵在於，所述原料的重量百分比優選為:齊墩果酸10%、熊果酸2%、甘草酸2%、藥用輔料86%。
6.如權利要求1至5任一所述的藥物製劑，其特徵在於，所述的藥物製劑為膠囊劑、緩釋製劑或注射劑。
7.如權利要求6所述的藥物製劑，其特徵在於，所述的注射劑為注射液或注射用粉針劑。
8.如權利要求7所述的藥物製劑，其特徵在於，所述的注射用粉針劑中所用的藥物輔料的組成配比為:泊洛沙姆甘露醇90wt%。
9.如權利要求8所述的藥物製劑，其特徵在於，所述的注射用粉針劑所採用泊洛沙姆的型號優選為泊洛沙姆188。
10.一種製備如權利要求9所述的藥物製劑的方法，其特徵在於，所述的注射用粉針劑是按如下步驟操作: ⑴按下述A或B中的方式對原料進行預處理: A處理方式:取丙酮，加入所述的齊墩果酸、熊果酸和甘草酸，攪拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188攪拌使其溶解；水浴蒸去丙酮，水浴溫度為60°C，乾燥後研細、檢測丙酮殘留量不大於0.5%後，留用； B處理方式:取N，N- 二甲基甲醯胺，加入所述的齊墩果酸、熊果酸和甘草酸，攪拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188攪拌使其溶解，加熱至溫度為100°C，蒸去N，N—二甲基甲醯胺，乾燥後研細、檢測N，N- 二甲基甲醯胺殘留量不大於百分比含量0.088%後，留用； ⑵配液: 在無菌室中，量取注射用水，加入所述的甘露醇，攪拌使其溶解，再將步驟⑴中所述的A或B處理方式所得的齊墩果酸、熊果酸、甘草酸和泊洛沙姆188的混合物全部加入，攪拌形成均勻的乳劑； ⑶分裝: 將步驟⑵中所製得的乳劑分裝於西林瓶中，壓半塞，留用； ⑷冷凍乾燥及軋緊成型: 將上述步驟⑶中所留用的藥物放入已降溫至_40°C的凍幹箱中，保持3小時，冷凝器製冷，抽真空，擱板加熱，待藥品溫度升至-20°C後，緩慢升溫至10°C，加快升溫速度，繼續升溫至35°C後，保持4個小時，結束冷凍，壓緊塞，軋鋁蓋，即得。
【文檔編號】A61P31/20GK103948615SQ201410182757
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月30日 優先權日:2014年4月30日
【發明者】王榮華, 武小衛 申請人:陝西奧星製藥有限公司