新的苯甲醯胺，其製備及其作為藥物的用途的製作方法

2023-05-24 20:38:31

專利名稱：新的苯甲醯胺，其製備及其作為藥物的用途的製作方法
新的苯甲醯胺，其製備及其作為藥物的用途
權利要求
1.通式I的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽，尤其生理學上可接受的鹽，
其中R1 為 L1-Ii8，其中 L1 選自化學鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亞烷基， 其中&選自氫、滷素、CV6-烷基、C2_6_炔基、C2-6_烯基、c3_8-環烷基、C3_8-雜環烷基、 c6_1Q-芳基、c5_1(l-雜芳基、氰基、羧基、Ci_4-烷氧羰基、硝基、氨基、二 - ((V4-烷基)-氨基、羥基、 烷基硫基，其中&可被部分或完全氟化和/或可被一個或多個取代基L取代，和其中在雜環烷基中，亞甲基可被CO、SO或SA取代，和其中若R3表示氫，則R1不為氫，和 R2 為 L2-R9,其中 L2 選自化學鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亞烷基， 其中&選自氫、滷素、CV6-烷基、C2_6-炔基、C2_6-烯基、C3_8-環烷基、C4_8-環烯基、 C3_8-雜環烷基、C6_1(1-芳基、C5_1(1-雜芳基、氰基、羧基、Cy-烷氧羰基、硝基、氨基、二-沁_4-烷基)-氨基、羥基、C1^6-烷基硫基，其中&可被部分或完全氟化和/或可被一個或多個取代基L取代，和其中在所提及的這些烷基中，一或兩個CH2基團可任選替換成0和/或NRn， 其中在所提及的這些環烷基中，一或兩個CH2基團可彼此獨立地被NRn、0、S、CO、SO或 SO2置換，和一或兩個CH基團可被N置換，和 R3 為 L3-R10,其中 L3 選自化學鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亞烷基， 其中Rltl選自氫、滷素、C1^6-烷基、C2_6_炔基、C2-6_烯基、C3_8-環烷基、C4_8-環烯基、 C3_8-雜環烷基、C5_1(1-芳基、C5_1(1-雜芳基、氰基、羧基、Cp4-烷氧羰基、硝基、氨基、二-(Cp4-烷基)-氨基、羥基、C1^6-烷基硫基，其中Rltl可被部分或完全氟化和/或可被一個或多個取代基L取代，和其中若R1表示氫，則R3不為氫， R4 為 L4-R11,其中L4選自化學鍵、0、CO、NH、CONH、NHCO,其中R11選自氫、滷素、氨基、C1^6-烷基、C3_8-環烷基、C3_8-雜環烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、C1^4-烷氧羰基、二 -(Cy-烷基)_氨基、CV4-烷基硫基， R5為Ci-6~焼基， R6 為 L5-R12,其中L5選自化學鍵、NH、C1^3-亞烷基-NH、NHCO, C0NH,其中R12為CV6-烷基、NH- ((V3-烷基)2、C3_8-環烷基、C3_8-雜環烷基、OH、C1^4-烷基硫基、C1^4-烷基亞磺醯基、CV4-烷基磺醯基、C3_8-環烷基磺醯基氨基， R7為CV6-烷基、三氟甲基、五氟乙基，X、Y彼此獨立地表示N或C-R13，其中X和Y不可同時為N，和R13選自氫、氟、氯、Cy-烷基、三氟甲基、0Η、(ν4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基，Rn選自H、C1^4-烷基、1，1，1-三氟乙基、氰甲基、乙醯基、甲基磺醯基、C6_1Q-芳基甲基， L選自滷素、氰基、C1^6-烷基、CV6-烷氧基、氨基、C1^3-烷基氨基、二-(Cp3-烷基)_氨基、CV4-烷基羰基氨基、二氟甲基、Cy-烷基磺醯基氨基、三氟甲基、羥基、Ch-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙醯基氨基、C6_10-芳基及C5,-雜芳基。
2.如權利要求1的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽，尤其生理學上可接受的鹽， 其中R1選自氫、滷素、C1^6-烷基、C2_6-炔基、C2_6_烯基、C3_7-環烷基、C3_7-環烷基-Cu-烷基、C6-IO--芳基、C5-10 -雜芳基、C6 -IO-方基_Ci—3_焼基、C5-IO-雜方基"C^3-焼基、C^4-焼基羰基、氰基、氨基羰基、C1^4-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-ι-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-沁_4-烷基)-哌嗪-1-基羰基、 羧基、CV4-烷氧羰基、硝基、氨基、Cy-烷基氨基、二 - ((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4- (Ch-烷基)哌嗪-1-基、C^4-烷基羰基氨基、C^4-烷基磺醯基氨基、羥基、C1^6-烷氧基、C3_7-環烷氧基、C6_10-芳氧基、C1^4-烷基硫基、C1^4-烷基亞磺醯基及Cy-烷基磺醯基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基可被部分或完全氟化和/或被選自氰基、羥基、Cu-烷氧基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基及Cp3-烷基的相同或不同取代基單取代或二取代，和其中在環烷基中，一或兩個亞甲基可彼此獨立地被0、S、CO、so或SA替換，和其中在N-雜環烷基中，亞甲基可被CO或SA替換， 其中若R3表示氫，則R1不為氫，和R2選自氫、C1^8-烷基、C2_6_烯基、C2-6_炔基、C3_7-環烷基-C 1—4_ 焼基、C^6- 烷基羰基"C^3-焼基、C6_10" -芳基- "Ci-4~ 焼基、C5_10" -雜芳基- "Ci-4~ 焼基、C3—7_ 環焼基、C^6" -烷基羰基、c3_7-環烷基-羰基、氰基、氨基羰基、羧基、氨基、Ch-烷基羰基氨基、CH-烷基磺醯基氨基、 -烷氧基、 16-10 -芳基、 -雜芳基、羥基，其中所有這些上述烷基、烯基、炔基及環烷基可被部分或完全氟化和/或被選自 (V3-烷基、氰基、羥基、Cu-烷氧基、氨基、Ch3-烷基氨基、二-((V3-烷基)氨基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基、c6_1(l-芳基及c5_1(l-雜芳基的相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，其中在所提及的這些烷基中，一或兩個CH2基團可任選替換成0和/或NRn， 其中在所提及的這些環烷基中，一或兩個CH2基團可彼此獨立地被NRn、0、S、CO、SO或 SO2置換，和一或兩個CH基團可被N置換，和 R3選自氫、滷素、Ci-4~ 焼基、C2—6_炔基、環烷基、三氟甲基、二氟甲基、羥基、C1^4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、氨基羰基、Cy-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)_氨基羰基、羧基、C1^4-烷氧羰基、氨基、CV4-烷基氨基、 二 - (Ci_3-烷基)-氨基、CV4-烷基羰基氨基、C1^4-烷基磺醯基氨基，其中若R1表示氫，則R3 不為氫，R4選自氫、CV4-烷基、c3_6-環烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、氨基羰基、C1^3-烷基氨基羰基、二-(Cu-烷基)氨基羰基、CV4-烷氧羰基、氨基、C1^3-烷基氨基、二 -(Cu-烷基)氨基、羥基、C1^4-烷氧基、CV4-烷基硫基， R5為 Ci-4~燒基，R6選自氨基-C^3-燒基、C^3-燒基氨基-C^3-燒基、二 -(C1^3-燒基)氨基-C^3-燒基、c3_6-環烷基氨基-CV3-烷基、氮雜環丁烷-ι-基-CV3-烷基、吡咯烷-ι-基-Ch3-烷基、哌啶-1-基-Ch3-烷基、羥基-Cu-烷基、C1^3-烷基硫基-Cu-烷基、C1^3-烷基亞磺醯基-CV3-烷基、CV3-烷基磺醯基-CV3-烷基、C1^6-烷基羰基氨基、c3_6-環烷基羰基氨基、 (V6-烷基磺醯基氨基、c3_6-環烷基磺醯基氨基、C1^4-烷基亞磺醯基、CV4-烷基磺醯基， R7選自C4-烷基、三氟甲基、五氟乙基，X、Y彼此獨立地表示N或CR13，其中X和Y不可同時表示N，和R13選自氫、氟、氯、Ci_4-烷基、三氟甲基、羥基、Cy-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，Rn選自H、(V4-烷基、1，1，1_三氟乙基、氰基甲基、乙醯基、甲基磺醯基、c6_1Q-芳基甲基， L選自氟、氯、溴、CV3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、CV3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基及氰基，其中在這些上述基團的定義中所提及的這些C5,-芳基是指可彼此獨立地被相同或不同基團L單取代或二取代的苯基或萘基；且在這些上述基團的定義中所提及的這些雜芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基或異喹啉基，或是指吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中一或兩個次甲基被氮原子置換， 或是指吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基或異喹啉基，其中一至三個次甲基被氮原子置換，其中這些上述雜芳基可彼此獨立地被相同或不同基團L單取代或二取代； 其中除非另有說明，否則這些上述烷基可為直鏈或支鏈烷基。
3.如上述權利要求中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R1選自氫、氟、氯、溴、CV4-烷基、三氟甲基、C3_6-環烷基、氰基、氨基羰基、CV4-烷基-氨基羰基、二-((V3-烷基)-氨基羰基、羧基、CV4-烷氧羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二-((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基、羥基、 (V4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及CV4-烷基磺醯基，其中這些上述烷基、環烷基及N-雜環烷基可被選自氰基、羥基、CV3-烷氧基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基及Ci_3-烷基的相同或不同取代基單取代或二取代，和其中在所提及的這些環烷基中，一或兩個亞甲基可彼此獨立地被0、CO或SO2替換，和在上述這些N-雜環烷基中，亞甲基可被CO或SA替換，和其中若R3表示氫，則R1不為氫。
4.如上述權利要求中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R1選自氫、氟、氯、溴、CV4-烷基、三氟甲基、C3_6-環烷基、氰基、氨基羰基、CV4-烷基-氨基羰基、二-((V3-烷基)-氨基羰基、羧基、CV4-烷氧羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二-((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基、羥基、 CV4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及CV4-烷基磺醯基，其中若R3表示氫，則R1不為氫。
5.如上述權利要求中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R1選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基及三氟甲基，其中若R3表示氫，則R1不為氫。
6.如權利要求1-5中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R2選自S、C^4-燒基、C3_6_環燒基-C^3-燒基、C^3-燒基_氨基-C^3-燒基、C3_6_環燒基氨基-CV3-烷基、吡咯烷基-Ch3-烷基、哌啶-Cu-烷基、氮雜環庚烷基-Cu-烷基、哌嗪基-Ch3-烷基、嗎啉基-Cu-烷基、高哌嗪基-Cu-烷基、吡咯烷-3-基氨基-Cm-烷基、哌啶-3-基氨基-Cu-烷基、哌啶-4-基氨基-Cu-烷基、C3_6-環烷基、三氟甲基，氰基、氨基羰基、C1^4-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)-氨基羰基、哌嗪-ι-基羰基、 嗎啉-4-基羰基、羧基、C1^4-烷氧羰基，氨基、Cy-烷基氨基、C3_6-環烷基氨基、C3_6-環烷基-Cu-烷基氨基、吡咯烷-ι-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、Cp3-烷基-氨基-C2_3-烷基氨基、吡咯烷-3-基氨基、 哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、吡咯烷基-Cu-烷基-氨基、哌啶-Cu-烷基-氨基、哌嗪基-Cu-烷基-氨基、嗎啉基-CV3-烷基-氨基、高哌嗪基-Cu-烷基-氨基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基，羥基、Cy-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C3_6-環烷氧基、C3_6-環烷基-Cu-烷氧基、CV3-烷基氨基-c2_3-烷氧基、二- (Cu-烷基)-氨基-c2_3-烷氧基、吡咯烷基-c2_3-烷氧基、哌啶-c2_3-烷氧基、哌嗪基-c2_3-烷氧基、嗎啉基-c2_3-烷氧基、高哌嗪基-c2_3-烷氧基，其中這些上述烷基、環烷基及N-雜環烷基可被選自C"-烷基、氰基、氨基、CV3-烷基氨基、二 -(Cu-烷基)氨基、乙醯基氨基、甲基磺醯基氨基、羥基及Cu-烷氧基的相同或不同取代基單取代或二取代，和其中在這些上述環烷基中，一或兩個亞甲基可彼此獨立地被0和/或CO替換，和在這些上述N-雜環烷基中，亞甲基可被CO或取代，和其中這些上述基團中含有的所有這些 NH基團任選被N-Me、NEt, N_iPr、N-乙醯基及N-SO2Me置換。
7.如權利要求1-5中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R2選自氫、C1^4-烷基、C1^3-烷基氨基-Cu-烷基、四氫呋喃-3-基氨基-C"-烷基、 吡咯烷基-(V3-烷基、哌啶基-Cu-烷基、氮雜環庚烷基-Cu-烷基、哌嗪基-Cu-烷基、 4-(1，1，1-三氟乙基)-哌嗪-1-基-Cu-烷基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基-Cu-烷基、高哌嗪基-Cu-烷基、嗎啉基-Cu-烷基、N-(吡咯烷-3-基)-N- (C1^3-烷基)-氨基-Cu-烷基、吡咯烷-3-基氨基-Cu-烷基、N- [二- ((V3-烷基)氨基-C2_3-烷基]-N- (C1^3-烷基)_氨基-Cu-烷基、N-[ 二 -(Ch-烷基)氨基-C2_3-烷基]-氨基-CV3-烷基、N-(哌啶基)-N- (C1^3-烷基)-氨基-(V3-烷基、哌啶基氨基-CV3-烷基、C1^3-烷基-氨基羰基、 哌嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、氨基、C1^3-烷基氨基、C5_6-環烷基氨基、吡咯烷-1-基、 哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-3-基氨基、N- (C1^3-烷基)-N-(吡咯烷-3-基)-氨基、哌啶-4-基氨基、N- (C1^3-烷基)-N-(哌啶-4-基)-氨基、二- (Cu-烷基)-氨基_C2_3-烷基氨基、N- [ 二 - (Cm-烷基)-氨基-C2_3-烷基]-N- (C1^3-烷基)-氨基、 吡咯烷-ι-基-c2_3-烷基-氨基、羥基-c2_3-烷基-氨基、羥基，其中在這些上述N-及0-雜環烷基中，CH2基團任選被C = O置換，和這些環狀基團各自任選被選自CV3-烷基、氨基、CV3-烷基-氨基、二- (Ci_3-烷基)-氨基及羥基的基團取代。
8.如權利要求1-5中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R2選自氫、甲基、甲基氨基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲基、哌啶-4-基甲基、N-甲基-哌啶-4-基甲基、氮雜環庚烷-4-基甲基、1-甲基-氮雜環庚烷-4-基甲基、N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基甲基、N-(2-二甲基-氨基乙基)-氨基甲基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基)_氨基甲基、1-甲基哌啶-4-基氨基甲基、1-甲基哌啶-3-基-氨基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(1，1，1-三氟乙基)-哌嗪-1-基甲基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基、哌嗪-2-酮-4-基甲基、嗎啉-4-基甲基、四氫呋喃-3-基氨基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、甲基氨基羰基、哌嗪-1-基羰基、 4-甲基哌嗪-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、甲基氨基、4- 二甲基氨基環己基-氨基、3- 二甲基-氨基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氨基、N-甲基-N-吡咯烷-3-基-氨基、N-甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-氨基、哌啶-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基、4- 二甲基氨基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-酮-4-基、嗎啉-4-基、2-( 二甲基氨基)乙基-氨基、2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基、2-羥基-乙基氨基、N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基、羥基。
9.如權利要求1-8中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R3選自氫、CV3-烷基、C3_6-環烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、羥基、C1^3-烷氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基，其中若R1表示氫，則R3不為氫。
10.如權利要求1-8中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R3選自氫、C1^3-烷基、氟、氯、三氟甲基、CV3-烷氧基及氰基，其中若R1表示氧，則R3不為氫。
11.如權利要求1-8中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R3選自氫、甲基、氟及氯，其中若R1表示氫，則R3不為氫。
12.如權利要求1-11中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R4選自氫、 CV3-烷基、三氟甲基、羧基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基-羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二- (Cp3-烷基)-氨基、羥基及Cp3-烷氧基。
13.如權利要求1-11中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R4選自氫、 甲基、二甲基氨基、羥基及甲氧基。
14.如權利要求1-11中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R4為氫。
15.如權利要求1-13中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R5選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。
16.如權利要求1-14中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R5選自甲基、乙基及異丙基。
17.如權利要求1-14中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R5為甲基。
18.如權利要求1-17中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R6選自二甲基氨基-Cu-烷基、環丙基氨基-CV3-烷基、吡咯烷基-Cu-烷基、羥基-Cu-烷基、甲基硫基-Cu-烷基、甲基亞磺醯基-Cu-烷基、甲基磺醯基-Cu-烷基、C1^4-烷基羰基氨基、 c3-5-環烷基-羰基氨基、C1^4-烷基磺醯基氨基、C3_5-環烷基磺醯基氨基、C1^3-烷基亞磺醯基及Cp3-烷基磺醯基。
19.如權利要求1-17中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R6選自二甲基氨基甲基、環丙基氨基甲基、吡咯烷-ι-基氨基、羥基甲基、甲基硫基甲基、甲基亞磺醯基甲基、甲基磺醯基甲基、正丁基羰基-氨基、異丙基羰基-氨基、異丁基羰基氨基、環丙基羰基氨基、甲基磺醯基氨基、異丙基磺醯基氨基、正丁基磺醯基氨基、異丁基磺醯基-氨基、環丙基-磺醯基氨基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基。
20.如權利要求1-17中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R6為甲基磺醯基氨基。
21.如權利要求1-20中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R7選自異丁基、叔丁基、三氟甲基及五氟乙基。
22.如權利要求1-20中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R7選自叔丁基、三氟甲基及五氟乙基。
23.如權利要求1-20中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於R7為叔丁基。
24.如權利要求1-23中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於X和Y彼此獨立地選自N、C-Hj-Fj-CLC-Ch3-烷基及Cu-烷氧基，其限制條件為X和Y不同時表示N0
25.如權利要求1-23中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於X和Y彼此獨立地選自N、C-H、C-F及C-Me，其限制條件為X和Y不同時表示N。
26.如權利要求1-23中任一項的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其特徵在於X和Y為CH 與CH、N與CH或CH與N。
27.如權利要求1的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其由實施方式E-l、E-2、E-3、E-4、 E-5、E-6、E-7、E-8、E_9、E-10、E-11、E-12、E-13 及 E-14 (表 1)中之一定義。
28.如權利要求1的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其由該實施方式E-4(表1)定義。
29.N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基_3_(吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[242-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-346-(2-羥基-乙基氨基)_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-346-(2- 二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；(R) -N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；(S) -N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(4_ 二甲基氨基-哌啶-1-基)_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基_3-[6-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2--甲氧基-苯基)-4-氟.-3-(2-哌嗪_1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2--甲氧基-苯基)-4-溴.-3-(2-哌嗪_1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基--2-甲氧基-苯基)-3-■氯-4--甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺，N--(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基--2-甲氧基-苯基)-3-■氟-4--甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺，N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基_5-[2-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；6- [5- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基氨基羰基)-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-4-甲酸-甲基醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(嗎啉_4_羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[644-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[644-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-嗎啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(四氫呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；(R)-N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(3-羥基-卩比咯烷-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(3-羥基-卩比咯烷-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(四氫呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-高哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-{[甲基_(1_甲基-吡咯烷-3-基)_氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-高哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；(S) -N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；(R) -N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- (2- {[N- (2- 二甲基氨基-乙基)-N-甲基-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)_甲基]-嘧啶-4-基氧基}-4_甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-342-{[(2_ 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基} -4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {6- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)_甲基]-嘧啶-4-基氧基}-4_甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(6-{[(2_ 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-(4-甲基-哌嗪基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-氯-4-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (1 -甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[6-(哌啶_4_基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-(1-甲基-哌啶_4_基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基氧基}_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基氧基}_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯_3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-{6-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯_3-[2-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2-(反式-4- 二甲基氨基-環己基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[甲基_(1_甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-甲基-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- 甲基-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(6-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-甲基-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(2-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(2-[1,4] 二氮雜環庚烷基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基硫基甲基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亞磺醯基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- [5-叔丁基-3-(環丙烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-2-異丙氧基-3-甲磺醯基氨基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-2-乙氧基-3-甲磺醯基氨基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(2-甲基-丙烷-1-亞磺醯基氨基)-苯基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-[3-( 丁烷-1-磺醯基氨基)-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-4_甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-2-甲氧基-3-戊醯基氨基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁醯基氨基)_苯基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-異丁醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亞磺醯基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亞磺醯基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-環丙烷磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；3-(2-氮雜環庚烷-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲醯胺；3- (2-氮雜環庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [2- (1-甲基-氮雜環庚烷-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(1-甲基-氮雜環庚烷-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；3- (6-氮雜環庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [6- (1-甲基-氮雜環庚烷-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-哌嗪基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亞磺醯基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3- 二甲基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-W-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基甲基]-吡啶-4-基氧基}_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺醯基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲醯胺；N- (5-叔丁基-2-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-哌嗪基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-(2-[1,4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲醯胺；14N-(5-叔丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-[1，4] 二氮雜環庚烷-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲醯胺；N-(5-叔丁基-3-環丙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲醯胺，其互變異構體、立體異構體及混合物。
30.如權利要求1- 中任一項的化合物與無機酸或有機酸形成的生理學上可接受的Τττ . ο
31.如權利要求1- 中任一項的化合物或如權利要求30的生理學上可接受的鹽用作藥物的用途。
32.藥物，其含有如權利要求1- 中任一項的化合物或如權利要求30的生理學上可接受的鹽以及任選的一種或多種惰性載體、防腐劑和/或稀釋劑。
33.至少一種如權利要求1- 中任一項的化合物或如權利要求30的生理學上可接受的鹽在用於製備適於治療或預防呼吸系統疾病的藥物中的用途。
34.如權利要求33的用途，其特徵在於該呼吸系統疾病為COPD或哮喘。
35.製備如權利要求32的藥物的方法，其特徵在於通過非化學方法，將如權利要求 1-29中任一項的化合物或如權利要求30的生理學上可接受的鹽摻入一種或多種惰性載體、防腐劑和/或稀釋劑中。
36.製備如權利要求1至觀中任一項的通式I化合物的方法，其特徵在於將通式II的化合物其中R1至R4、X和Y具有如權利要求1至14及M至觀中任一項給出的含義，和LG表示氟、氯、溴、氰基、C1,烷氧基、Cp6-烷基硫基、C2_4烯基氧基、C2_4炔基氧基、苯並三唑-1-基氧基、[1，2，3]三唑並W，5-b]吡啶-3-基氧基、C5_1Q-雜芳基(經N連接至式 II)、琥珀醯基-N-氧基、Cy-烷基羰基氧基、二 - (Cy-烷基)氨基羰基氧基、吡咯-1-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、嗎啉-4-基羰基氧基、三(Cy-烷基)甲脒基氧基、N，N， N' ,N'-四㈦^-烷基丨-脲輸⑷-基州州'-二環己基脲-0-基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-脲基、二-((V4-烷氧基)-磷醯基氧基、雙(二-Cy-烷基氨基)-磷醯基氧基、二吡咯烷基-磷醯基氧基、C6,-芳基硫基、C5_1(1-雜芳基硫基、C6,-芳氧基或C5,-雜芳基氧基，其中該定義中提及的所有這些烷基、烯基及炔基可被氟、氯、CV3-烷基和/或CV3-烷氧基單取代或多取代，其中該定義中提及的所有這些芳基表示苯基或萘基，且所有這些雜芳基表示吡啶基、 嘧啶基、三嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，這些芳基與雜芳基均任選被選自氟、氯、 溴、CV3-烷基、CV3-烷氧基、硝基、氰基及二-((V3-烷基)氨基的相同或不同基團單取代或多取代，與以下通式的苯胺，任選在鹼和/或添加劑存在下反應，其中所述鹼和/或添加劑為例如三乙胺、吡啶、乙基二異丙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀或1-羥基苯並三唑，
其中R5、R6及R7具有如權利要求1、2、15至23、27及28中給出的含義； 必要時，再次裂解上文a)及b)中所述的這些反應中所用的任何保護基，和/或必要時，將由此獲得的通式I化合物拆分成其立體異構體，和/或必要時，將由此獲得的通式I化合物轉化為其鹽，尤其對於藥物用途而言，轉化為其生理學上可接受的鹽。
37.製備如權利要求1至28中任一項的通式I化合物的方法，其特徵在於將通式III的化合物
其中R1、R3、R5、R6及R7具有如權利要求1至5、9至11、15至23、27及28中給出的含義，與通式IV化合物，在鹼的存在下，任選在催化劑的存在下反應，所述鹼為例如NaH、KH、 KOtBu, NaOtBu, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, KF、K2CO3> C&C03、吡啶、4- 二甲基氨基吡啶、NEt3 或 EtNiPr2,所述催化劑為例如Cu或Pd絡合物，
其中R2及R4具有如權利要求1、2、6至8、12至14、對至沈、27及觀中給出的含義，和 LG表示離去基，LG尤其表示F、Cl、Br、I、O-Ch-烷基、0-C6_1(1-芳基、S (0) 烷基、S (0) m-C5_1(1-芳基、OSO2-Ch4-烷基、OSO2-C6,-芳基、NO2,其中所有這些上述烷基任選被氟、CV3-烷基和/或C"-烷氧基單取代或多取代，和其中所有這些上述芳基表示苯基或萘基，其可任選被選自氟、氯、CV3-烷基、Cp3-烷氧基、硝基及氰基的相同或不同基團單取代或多取代， 其中η及m可彼此獨立地為0、1或2 ；且必要時再次裂解上文a)及b)中所述的這些反應中所用的任何保護基，和/或必要時將由此獲得的通式I化合物拆分成其立體異構體，和/或必要時將由此獲得的通式I化合物轉化為其鹽，尤其對於藥物用途而言，轉化為其生理學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的雜芳基氧基取代的苯甲醯胺，其中基團R1至R7以及X和Y如權利要求1所定義，包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽。本發明的化合物適合治療呼吸系統疾病，尤其COPD及哮喘。
文檔編號A61P11/00GK102203064SQ200980143200
公開日2011年9月28日 申請日期2009年8月26日 優先權日2008年9月2日
發明者霍爾格·華格納, 埃爾克·蘭科普夫, 弗蘭克·希梅爾斯巴克, 拉爾夫·戈伊格爾, 伯吉特·瓊 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司