3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物的外用製劑的製作方法
2023-05-24 20:45:06
專利名稱：3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物的外用製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療組織和皮膚刺激的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的外用凝膠製劑。
背景技術：
組織損傷的癒合是對組織損傷的天然的恢復響應。癒合是一系列複雜的細胞事件的相互作用，這些細胞事件對受損皮膚產生表面重修、重建和抗張強度的恢復。癒合是系統性的過程，通常以三個典型的階段來解釋發炎、增殖和化膿。因此，本發明的另一目的是為藥劑師(agent)提供穩定的製劑來治療組織損傷。 作為活性成分的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物被用於外用凝膠製劑。於1980 年 5 月 29 日公布的 WO 8001068 (ORCH SINTEZA ；EREMEEV ；LATVIETIS ； GILLER ；TRAPENTSIERS ；SEMENIKHI)中公開了活性成分3- O，2，2-三甲基胼)丙酸鹽二水合物，且公知其國際非專有名稱為米曲胼二水合物(以「MILDRONATS 」、 「MILDR0NATE 」的商標登記)。米曲胼二水合物被設計為肉鹼生物合成的抑制劑，其用於預防脂肪酸β -氧化的有毒中間產物在缺血組織中的積聚並阻斷這種高度耗氧的過程。或者，米曲胼二水合物通過修飾Y-丁基甜菜鹼和Y-丁基甜菜鹼酯集合體(pools)經由刺激一氧化氮在脈管內皮中的產生而起作用。於2006 年 3 月 2 日公布的專利 WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ； KALVINS IVARS ；BIRMANS六離1~(^1幾)公開了用於外用給藥的3-0，2，2-三甲基胼)丙酸鹽二水合物的凝膠製劑，其包含不同濃度的天然和合成留族和非留族抗炎劑、鎮痛劑和麻醉劑、抗真菌藥物、抗生素、抗病毒劑、抗組胺藥、酶、輔酶、皮膚病用藥物(dermatological drugs)、用於治療組織損傷的藥物、蜂產品(bee products)。該專利中公開的凝膠組合物的醫藥用途是用於治療和/或預防皮膚和皮下的組織損傷。然而，該凝膠的保質期不令人滿意。為了製備軟膏、膏(creams)等，通常將0. 1至20% (尤其是1至15%且更尤其是5至15% )的活性成分米曲胼二水合物與皮膚-可接受的載體組合以形成緊密混合物 (intimate admixture)0在軟膏或膏中，載體由以下物質組成1至20% (尤其是1至5%)的保溼劑、尤其是0. 1至2%的增稠劑和水以及尤其是0. 1至的防腐劑。適當的保溼劑包括丙二醇，適當的增稠劑包括例如卡波姆(Carbomer)(如卡波姆卡波普(Carbopol)934、980、981、1382、5984J984)，且適當的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酉旨(methyl parahydroxybenzoate)禾口對輕基苯甲酸乙酉旨(ethyl parahydroxybenzoate)。已知丙二醇是具有兩個醇基團的有機分子且其用作保溼劑。它是除了水本身之外最常用的攜帶水分的媒介，且幫助防止產品中的水分損失並且與水分結合併將其保持於皮膚。作為大的有機醇，丙二醇為皮膚提供優異的潤溼性。
對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯被稱為對羥苯甲酸甲酯(methylparaben) 和對羥苯甲酸乙酯(ethylparaben)，且被用作防腐劑。於1930年代開發了這些防腐劑用於穩定膏。已知對羥苯甲酸甲酯天然存在於來自藍莓灌木的果實的植物來源。化學上，對羥基苯甲酸酯(paraben)是對羥基苯甲酸(para-hydroxybenzolic acid)的酯，該名稱就是來源於此。通常，在產品中使用超過一種對羥基苯甲酸酯以提供更寬的對很寬範圍的微生物的抗菌作用和防腐作用。對羥基苯甲酸酯混合物的使用使能夠使用較低的水平同時增加防腐活性。Carbopol -型樹脂，例如 Carbopol (Carbopol 934、980、981、1382、5984、 2984)、Pemulen 、Noveon 是丙烯酸的聚合物，且與聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交聯。Carbopol 980NF 得自 Noveon (克裡夫蘭市，俄亥俄州)。Carbopol 980NF 聚合物是高度有效的增稠劑，其很理想地用於配製澄清的水性和水醇性凝膠。加入少量表面活性劑或中和劑能夠改變聚合物構象和分散液的粘度。中和劑主要通過形成離子對而起作用。另一方面，表面活性劑通過非極性表面活性劑尾部與聚合物骨架或溶劑之間的疏水相互作用以及通過表面活性劑的極性頭部與聚合物的帶電基團之間的靜電相互作用而起作用。取決於聚合物和溶劑的選擇，一種或兩種機理是形成凝膠的原因。當聚合物由於形成氫鍵或靜電相互作用而展開時，形成凝膠結構。使用不同的溶劑體系以滿足對與活性藥物和/或其它賦形劑的相容性要求，並保證藥物應用至皮膚上時的生物利用度。聚合物-溶劑-中和劑和聚合物-溶劑-表面活性劑相互作用調節粘度、彈性及其它重要性質，並有助於凝膠的穩定。這些相互作用能夠顯著影響從凝膠向皮膚以透皮遞送藥物的藥物擴散。這在外用凝膠的情況下尤其重要，因為在將凝膠應用至皮膚時，隨著溶劑的蒸發，相互作用可以改變。由於溶劑的蒸發，藥物的生物利用度也會改變。本發明的公開內容技術問題已經公知米曲胼作為二水合物具有本質的缺點，首先是其吸溼性相當高。在100% 空氣溼度下保持M小時後，米曲胼二水合物的質量由於吸水而增加10%，該物質轉變成了漿。此外，米曲胼二水合物不是很穩定在加熱時，其迅速損失結晶水合物中的水。反過來，米曲胼二水合物的無水形式不穩定，且極度吸水。以這樣的形式，該化合物很快變成有色的且產生非常令人討厭的氣味。因此，米曲胼二水合物的吸溼性和熱不穩定性是顯著的缺點。此外，米曲胼二水合物在低至40-45°C的溫度下活潑地脫水。這意味著含有結晶水合物的米曲胼二水合物劑型的穩定存放在氣候很熱的國家中相當令人為難。於2006 年3 月 2 日公布的WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ； KALVINS IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)中描述了米曲胼二水合物的外用凝膠製劑，其中使用增稠劑C型羧甲基澱粉鈉作為賦形劑，使用對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯作為防腐劑，使用丙二醇和富馬酸作為保溼劑，但該外用凝膠製劑有保質期的問題。用相同的賦形劑製備了凝膠，而活性成分是米曲胼二水合物鹽，該製劑公開在2005年2月10日的 W02005012233(GRINDEKS PUBLIC JOINT STOCK CO ;KALVINSH IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS) 中。技術方案
通過本發明，驚奇地發現，通過使用以下用於米曲胼二水合物外用凝膠的賦形劑 作為增稠劑為Carbopol 980、作為防腐劑使用對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯、作為保溼劑使用丙二醇，並且用氫氧化鈉增加外用凝膠的PH，增長了米曲胼二水合物外用凝膠的保質期。有益效果主要的和最重要的優點是米曲胼二水合物外用凝膠具有穩定的製劑且保質期增加。實施本發明的最佳方式對比實驗通過使用於2006 年3月 2 日公布的 WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ；KALVINS IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)禾口於 2005 年 2 月 10 日公布的 WO 2005012233(GRINDERS PUBLIC JOINT STOCK CO ；KALVINSH IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)中公開的米曲胼二水合物凝膠製劑提供了對比實驗，其對應於下表1中的米曲胼凝膠製劑A。 相應地，米曲胼二水合物凝膠製劑B、C、D、E、F和G是指使用不同類型的卡波姆作為增稠劑。表權利要求
1.一種外用藥物組合物，其含有作為活性成分的米曲胼二水合物以及外用可接受的藥物賦形劑-增稠劑、保溼劑和防腐劑，其特徵在於，使用Carbopol卡波姆980作為增稠劑。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述米曲胼二水合物在所述組合物中的量為 0. 至 40%。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述米曲胼二水合物的量為2.5%至15%。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述米曲胼二水合物的量為2.5%至10%。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述保溼劑是丙二醇。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述防腐劑是對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯。
全文摘要
用於經皮膚對3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物進行局部外用給藥的凝膠組合物，其包含濃度為約2.5％至10％的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物以及卡波姆。該組合物還包含藥物可接受的賦形劑。
文檔編號A61K9/06GK102202651SQ200980143559
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月29日 優先權日2008年10月29日
發明者馬裡蒙·喬治 申請人:格林代克斯聯合股份公司