恩諾沙星獸用長效注射劑的製備方法
2023-05-24 13:03:36
恩諾沙星獸用長效注射劑的製備方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用於獸用油質注射劑的製備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油組合，或乙酸異丁酸蔗糖酯與硬脂酸鋁組合，用於製備含恩諾沙星的長效注射劑，製劑分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該製劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易製備。
【專利說明】恩諾沙星獸用長效注射劑的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及獸藥製劑製備技術，具體涉及將恩諾沙星與緩釋材料組合製備具有緩釋作用的長效注射劑。
【背景技術】
[0002]恩諾沙星為動物專用的氟喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜殺菌作用，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體均有殺滅作用。市售產品有口服製劑和注射液。恩諾沙星在水中溶解度很低，在酸液或鹼液中溶解，目前市售的10%恩諾沙星注射液是在鹼性條件下製備的，由於恩諾沙星在鹼性溶液中溶解度有限，其10%的注射液抗凍性差，易析晶，並且該製劑注射後動物有明顯的不適感，對注射部位刺激性較強，該製劑藥效維持時間在15小時左右。
[0003]專利公開的含恩諾沙星的注射劑多數是以酸或鹼為助溶劑製備的溶液型製劑(專利 CN102697784A ；CN101810569B ；CN101810666B ；CN102091087A ；CN102772359A ；CN102988286A ；CN101347432B ；CN101361709B)。專利 CN101912359A 公開了以苯甲醇為助溶劑製備的恩諾沙星長效注射劑，製劑的緩釋材料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，專利CN101658526B公開了以二甲基甲醯胺、2-吡咯烷酮等為溶劑製備的恩諾沙星注射液，專利CN101347432B公開了以羧甲基纖維素鈉、PVP、乙基纖維素等高分子材料為緩釋載體製備的含恩諾沙星的長效注射劑，專利中描述:以15mg/kg b.w.肌注該製劑，有效血藥濃度維持時間長達127.98小時。
[0004]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝製劑，製劑的緩釋作用主要取決於SAIB的存在，並且製劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證製劑注入體內後在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴於親水溶劑的釋放，這是該製劑的突出特徵。在原位膠凝製劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10%。
[0005]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位膠凝製劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，製劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的製劑同樣選擇與水混溶或溶於水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質製備的溶液型製劑或油懸劑。研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。
[0007]本發明所述的製劑不同於傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝製劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來製備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，製劑緩釋作用加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了製劑的懸浮性和重分散性，使製劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，並加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用於油質注射劑的製備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了製劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本製劑緩釋作用優於傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油製備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使製劑在一個較寬的溫度範圍內保持流動性和低粘度以便於注射。這些都是本發明的特點。
【發明內容】
[0008]本發明提供一種恩諾沙星長效注射劑的製備方法，同時也為獸用油質長效注射劑的開發提供新途徑。
[0009]在每1000毫升本發明注射劑中含以下各組分:恩諾沙星或鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星100-260g、SAIB70-260g、HC01-10g或硬脂酸鋁5_15g、抗氧劑0.2_2g、油性介質加至1000ml ;油性介質為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯組合物，苯甲酸苄酯在組合物中的體積比為15-35%。
[0010]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0011]在上所述的每1000ml注射劑中還可加入司盤-80 2_8g。
[0012]在上所述的每1000ml注射劑中還可加入卵磷脂0.l_lg。
[0013]本製劑的製備方法主要有兩種。
[0014]方法一、將HCO與部分油性介質混合，攪拌並加熱，製備含HCO的油膠；將SAIB與剩餘油性介質混合，製備含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與含SAIB的溶液，過膠體磨研磨至活性成份粒徑小於20 μ m，加入剩餘成份，過高剪切均質機，之後過或不過砂磨機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在85-100°C條件下溶於部分油性介質中，製得油膠；將SAIB與剩餘油性介質混合，製備SAIB溶液；將活性成份與油膠混合或與SAIB溶液混合，過膠體磨研磨至活性成份粒徑小於20 μ m，加入剩餘成份，過高剪切均質機，之後過或不過砂磨機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0016]本製劑製備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，製劑中活性成份粒徑應小於20 μ m，小於5 μ m最合適。製備鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星注射劑時，藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性藥物顆粒較大時不易被膠束裹住，發生滲濾所致。
[0017]本發明特點歸納如下:
[0018](I)本發明將原位膠凝製劑中應用的緩釋材料SAIB與HCO或與硬脂酸鋁組合，用於製備油懸劑。本藥劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解並突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中。臨床試驗顯示，應用本藥劑治療畜禽支原體病、沙門氏菌病、大腸桿菌病、鏈球菌病等感染性疾病，三天用藥一次，即可收到預期的治療效果。血藥濃度測定結果表明，綿羊分別按14mg/kg b.w.、20mg/kg b.w.肌注或皮下注射,藥物有效濃度維持時間長達3-5天。本製劑更適於皮下給藥，事實上肌注通常對於食用型動物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為一般注射位點藥物殘留相對較多。
[0019](2)本製劑組織相容性好。使用長效製劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續性釋放藥物以達到預期的緩釋作用。用本發明所述的緩釋介質可製備出高濃度製劑，製劑中活性成份含量可高達25%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應用本製劑注射較小體積，就可達到較多的給藥劑量。從而可減輕製劑對注射部位的刺激，降低給藥時產生的應激反應，並便於使用。其二是本製劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位的組織刺激小、損傷小，不同於已報導的原位膠凝製劑中採用的乙醇、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同於油懸劑中通常採用的植物油，以油酸乙酯或IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由於品種不同或精製不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。
[0020](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁製備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時製劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB製備原位膠凝製劑，SAIB的用量要達到40%或更多，製劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/kg)，製劑中SAIB用量多，無疑會增加製備成本，從而提高使用成本，不利於在獸醫領域推廣應用。
[0021](4)製劑穩定性好，長期穩定性實驗結果表明，製劑懸浮性好，懸浮率大於70%，重分散性好，製劑中活性組分降解率小於標示量的5%。
【具體實施方式】
[0022]實施例1、製備10 %恩諾沙星注射劑
[0023]製劑組成:恩諾沙星 100g、SAIB150g、硬脂酸鋁 9g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。
[0024]製備方法:⑴將硬脂酸鋁與450ml油酸乙酯混合，攪拌並加熱(95_100°C )，製備含硬脂酸鋁的膠體溶液；(2)將SAIB溶解於剩餘的油酸乙酯中，製備SAIB/油酸乙酯溶液；
(3)將恩諾沙星與含硬脂酸鋁的膠體溶液混合，過膠體磨研磨至恩諾沙星粒徑小於30 μ m，然後與SAIB/油酸乙酯溶液混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，過砂磨機，溫度控制在40°C以下，製得粒徑小於5 μ m的恩諾沙星注射劑。
[0025]實施例2、製備15%鹽酸恩諾沙星注射劑
[0026]製劑組成:鹽酸恩諾沙星150g、SAIB220g、硬脂酸鋁llg、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0027]製備方法:⑴將硬脂酸鋁與油酸乙酯混合，攪拌並加熱(95_100°C )，製備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將鹽酸恩諾沙星與SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，過砂磨機研磨至鹽酸恩諾沙星粒徑小於10 μ m，然後與油膠混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,製得粒徑小於8 μ m的鹽酸恩諾沙星注射劑。
[0028]實施例3、製備20%乳酸恩諾沙星注射劑
[0029]製劑組成:乳酸恩諾沙星200g、SAIBllOg, HCOlg, BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、IPM300ml、油酸乙酯加至1000ml。[0030]製備方法:(I)將HCO與IPM混合，攪拌並加熱(80-90°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於油酸乙酯中，製備SAIB/油酸乙酯溶液；(3)將乳酸恩諾沙星與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至恩諾沙星粒徑小於10 μ m,然後與SAIB/油酸乙酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，得粒徑小於IOym的乳酸恩諾沙星注射劑。
[0031]實施例4、製備15%鹽酸恩諾沙星注射劑
[0032]製劑組成:鹽酸恩諾沙星150g、SAIB200g、硬脂酸鋁7g、司盤_805g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml0
[0033]製備方法:(I)將硬脂酸鋁與一半量的IPM混合，攪拌並加熱(95_100°C )，製備含硬脂酸鋁的油膠；⑵將SAIB溶解於剩餘的IPM中，製備SAIB/IPM溶液；(3)將鹽酸恩諾沙星與油膠混合，過膠體磨研磨至粒徑小於30 μ m,然後與SAIB/IPM溶液和司盤-80混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，過砂磨機，製得粒徑小於5 μ m的鹽酸恩諾沙星注射劑。
[0034]實施例5、製備18%恩諾沙星注射劑
[0035]製劑組成:恩諾沙星180g、SAIBlOOg、硬脂酸鋁7g、司盤_802g、卵磷脂0.2g、BHA0.lg, BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0036]製備方法:⑴將硬脂酸鋁微粉與油酸乙酯混合，攪拌並加熱(95_100°C )，製備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將恩諾沙星與油膠混合， 過膠體磨研磨至活性成份粒徑小於30 μ m，然後與SAIB溶液混合併加入抗氧劑和其它剩餘成份，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，過砂磨機，製得粒徑小於5 μ m的恩諾沙星注射劑。
[0037]實施例6、製備18%鹽酸恩諾沙星注射劑
[0038]製劑組成:鹽酸恩諾沙星180g、SAIBlOOg、HC08g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0039]製備方法:(I)將HCO加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱，製備膠狀液體；⑵將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將鹽酸恩諾沙星與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m，然後與SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，製得粒徑小於5 μ m的鹽酸恩諾沙星注射劑。
[0040]實施例7、穩定性實驗和血藥濃度測定
[0041](I)沉降率和重分散性:實施例6製劑靜置3小時後沉降體積比為97%;重分散性實驗結果表明本製劑振搖後易分散，瓶底部無沉澱物。
[0042](2)穩定性實驗:將實施例6製劑密封於50ml西林瓶中，於28_32°C避光存放6個月，製劑沉降體積比為68-75%，振搖後易分散，瓶底部無沉澱物。製劑中恩諾沙星含量減少
2.8-3.7% (佔初始量的百分比)。
[0043](3)實施例6製劑血藥濃度測定:選健康綿羊10頭，分兩組，每組5頭，皮下注射實施例6製劑,給藥劑量分別為14mg/kg b.w.、20mg/kg b.w.,按時採血,採用高壓液相色譜法(C18柱)測定血漿中的恩諾沙星濃度。實驗結果如下表所示:
[0044]
【權利要求】
1.一種含恩諾沙星的獸用注射劑，其特徵在於每升注射劑包括以下重量的各組分: 恩諾沙星或鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星100-260g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-260g 氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸鋁4-14g 抗氧劑0.2-2g 油性介質加至I升； 所述的油性介質為油酸乙酯或十四烷酸異丙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯組合物； 所述的抗氧劑 為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚 酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物； 所述的每升注射劑中還可加入2-8g司盤-80。
【文檔編號】A61P31/04GK103520098SQ201310528301
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 徐飛, 沈力 申請人:王玉萬