α－生育酚或乙酸α－生育酯的催化製備的製作方法
2023-05-24 06:14:36
專利名稱：α－生育酚或乙酸α－生育酯的催化製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備α-生育酚或乙酸α-生育酯的改進方法，該方法是在升溫下，在滷化鋅、質子供體存在下以及在有或無胺存在下，於溶劑中使2，3，5-三甲基氫醌(TMH)和植醇(特別是與異植醇(IP))反應，隨後進行或不進行乙酸酐的酯化，並循環滷化鋅縮合催化劑而進行。對於本發明來說，滷化鋅縮合催化劑是能夠很便宜地得到的、本質上為滷化物氯化鋅和溴化鋅，也可為其混合物和其與鋅的鹼性氯化物和溴化物(即氧基-和羥基滷化物)的混合物。
近年來，α-生育酚(維生素E)作為抗氧化劑已在人類和動物營養領域中變得越來越重要，因此，開發了合成它們的眾多方法，在「維生素」卷V，168頁(1972)中能夠見到Siebrell和Harris的綜述。
已證明適合在升溫下、路易斯酸(特別是氯化鋅)與質子供體(特別是氯化氫氣體)共同存在下，通過使TMH與IP在溶劑中縮合，用以在工業規模下製備維生素E(參見Hoffmann-La Roche的US2411969，Eastman Kodak的US 4239691，Diammond Shamrock的US 3708505和BASF的DE3203487)。
許多溶劑能夠用於該反應，例如，乙酸乙酯，乙酸，脂族或芳族烴或氯化烴。
此外，根據DE2606830和EP100471，如果另外再加以少量胺或銨鹽進行此反應，可以製備極高產量和極純的維生素E。
此優越方法的缺點在於通常要使用較大量的ZnCl2，從而導致大量廢水問題。根據日本化學協會公報，68(1995)3569-71，特別是3569，左欄，和日本化學協會公報，69(1996)137-139，特別是137，左欄，對此反應而言，使用氯化鋅的另一較大缺點是反應中所形成的水使路易斯酸(如氯化鋅)失活。
試圖用水從反應混合物中萃取氯化鋅並以產生20-60％濃度溶液(按重量計)的形式使其再循環到反應中，這導致低產率和維生素E的純度降低，由於處理固體用的裝置成本較高，因此分離處理20-60％重量濃度的氯化鋅溶液、以得到乾燥的氯化鋅粉末和循環的氯化鋅粉末來用於維生素E的合成是不能夠經濟地進行的。
因為處理氯化鋅的這些困難，所以，在最新文獻中，描述用於工業規模縮合TMH與IP的其它酸催化劑，例如，在日本化學協會公報，68(1995)3569-71中的三氟甲磺酸鈧(III)和在日本化學協會公報，69(1996)137-139中的、含有交換的金屬離子的蒙脫土被推薦作為催化劑，DE-A2743920中描述了吸附在矽膠/氧化鋁上的氯化鋅作為催化劑。
這些方法的缺陷是三氟甲磺酸鈧(III)非常昂貴和不能足量獲得，並且對於進一步的使用，蒙脫土和氯化鋅-矽膠/氧化鋁催化劑需要複雜的固體處理。
當氯化鋅用作縮合劑時，通常以固體粉末使用，對於工業規模，當將固體放入含有有機溶劑(如庚烷)的反應器中時，必須對防止電荷和爆炸性混合物的形成以及防止產生爆炸的危險作出相當大的技術努力。
因此，本發明的目的是，提供已被本發明實踐所證實的製備維生素E的改進方法，包括在溶劑中，在滷化鋅、質子供體存在下和存在或不存在銨鹽和/或胺時，通過使TMH與IP縮合製備維生素E，從而能夠避免複雜的固體處理，不降低α-生育酚或乙酸α-生育酯的產率和/或純度。本發明進一步的目的是提供這樣一種改進方法，以便以簡單和節省的方式反應後，能夠回收滷化鋅和儘可能回收銨鹽和/或胺，並能夠使其再循環到反應中。
我們已經發現，通過在氯化鋅或溴化鋅和一種質子供體存在下使TMH與植醇或IP反應製備α-生育酚令人吃驚地達到了該目的，在該方法中，通過下述A和B步驟也得到高產率的純淨α-生育酚A、在僅與水微混溶(即使混溶，程度也極低)的非極性溶劑中進行反應，和B、以1-4mol水/摩爾氯化鋅或溴化鋅、優選1-3mol水/摩爾氯化鋅或溴化鋅，即在工業上相應於大約65-90％重量濃度、優選大約70-大約90％重量濃度的可能是熱的水溶液、超飽和溶液或可泵送稠液的混合物的形式，將所需的氯化鋅或溴化鋅加入到反應中。
進一步發現，採用在20-200℃，優選50-200℃下的適當加熱的管道輸送的簡單方式，大約65-90％重量濃度的水和氯化鋅或溴化鋅混合物能夠被輸送和計量。
因此，本發明涉及在滷化鋅、質子供體存在下，使2，3， 5-三甲基氫醌與植醇或與異植醇反應，隨後進行或不進行乙酸酐的酯化反應來製備α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，該方法包括A、在僅與水微混溶(即使混溶，程度也極低)的非極性溶劑中進行反應，和B、以1-4mol水/摩爾滷化鋅、優選1-3.5mol水/摩爾滷化鋅、特別是1-3mol水/摩爾滷化鋅的混合物的形式，將所需的滷化鋅加入到反應中。
在本發明方法中，通過以1-4mol水/摩爾滷化鋅的易處理的混合物形式，能夠將所需的滷化鋅引入反應中，這對於在反應完全後，使滷化鋅再循環提供了極大的優越性。
如果所用滷化鋅是能夠便宜得到的滷化物氯化鋅或溴化鋅之中的一種，則本發明方法特別順利地進行。
因此，本發明還涉及在溶劑中，在氯化鋅或溴化鋅和質子供體存在下，使TMH與植醇或與異植醇反應，隨後包括或不包括用乙酸酐進行的酯化來製備α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，該方法包括A、在僅與水微混溶(即使混溶，程度也極低)的非極性溶劑中進行反應，B、反應完成後，分離出氯化鋅或溴化鋅和/或用水或水和低沸點水混溶有機溶劑的混合物從得到的生育酚溶液中將其萃取出，和C、將經過濃縮或未濃縮得到的大約60-90％重量濃度的、可能是以熱的溶液或可泵送稠液的形式存在的氯化鋅或溴化鋅溶液以以下方式部分或全部再循環到反應中，即在使其補償氯化鋅或溴化鋅的損失後，用於下步反應的反應混合物中每摩爾氯化鋅或溴化鋅存在有不多於4mol的水、優選不多於3.5mol的水、特別是不多於3mol的水。
在方法步驟C中，倘若在濃縮至大約60-90％重量、優選70-90％重量的氯化鋅或溴化鋅後的氯化鋅或溴化鋅溶液保持在20-200，優選50-大約200℃，和/或通過適當的加熱的管道輸送使其再循環到反應過程中，則使濃縮後的溶液或可泵送稠液形式的氯化鋅或溴化鋅溶液代替氯化鋅或溴化鋅粉末進行循環是可能的。
根據本發明的方法，僅與水微混溶(即使混溶，程度也極低)的合適溶劑特別是沸點或沸騰範圍為60-200℃的烴，如己烷，庚烷，環己烷，辛烷，壬烷，癸烷，十氫化萘，甲苯，二甲苯或氯苯或兩種或多種所述溶劑的混合物，如石油醚。操作在庚烷中進行特別順利。然而，原則上，生育酚本身能夠作為非極性溶劑。
用於萃取的合適水混溶低沸點有機溶劑例如是甲醇，乙醇，四氫呋喃和丙酮。特別優選使用甲醇，這是由於在水存在下，它實際上不溶於用於萃取的烴。一般說來，通常使用以水與溶劑重量比大約為4∶1-1∶10的和水混溶的低沸點有機溶劑。
在再循環氯化鋅或溴化鋅的本發明方法一個可能的優選實施方案中在方法步驟B中，用極少量水從生育酚溶液中萃取大部分氯化鋅或溴化鋅和在方法步驟C中，使足量所得水溶液或可泵送稠液再循環到用於下面反應的反應方法中，以便在用無水氯化鋅或溴化鋅或一種含85-90％重量濃度的氯化鋅或溴化鋅的溶液或可泵送稠液補償氯化鋅或溴化鋅的損失之後，使其以每摩爾氯化鋅或溴化鋅不多於4mol水、優選不多於3mol水的形式存在於用於後面反應的反應混合物中。
本發明方法的一個進一步優選的實施方案是在方法步驟B中，通過用水或水和甲醇的混合物-其中加有或沒加大約0.5-1％重量的無機酸，優選鹽酸-反覆萃取，儘可能完全地從生育酚溶液中除去氯化鋅或溴化鋅，在方法步驟C中，通過蒸發水或甲醇和水，濃縮得到的稀氯化鋅或溴化鋅至如下程度氯化鋅或溴化鋅溶液或可泵送稠液中每摩爾氯化鋅或溴化鋅含有不多於4mol水、優選不多於3.5mol水、特別是不多於3mol水，並在該狀態下再循環到反應方法中。
將無機酸加到用於萃取的水中是為了確保甚至在反覆萃取的情況下維持常規且有利的PH範圍(低於5)，反覆萃取優選通過1-3級的逆流萃取進行。
假若這樣，能夠首先在特定的蒸餾器中、合適的共沸生成添加物存在或不存在下，濃縮得到的稀氯化鋅或溴化鋅，然後使其以可能是熱的溶液或可泵送稠液的形式再循環到反應方法中，或者，在加入IP前，在共沸生成添加物存在或不存在下，在反應器本身中將其濃縮。
如果如DE2606830或EP100471所述，在銨鹽和/或胺存在下製備α-生育酚或乙酸α-生育酯，那麼，在方法步驟B中，反應後，還可以用4∶1-1∶10比例的水和甲醇的混合物從得到的生育酚溶液中萃取與任何銨鹽和/或胺在一起的以及還存在未反應的TMH的氯化鋅或溴化鋅，並經濃縮後，再循環所得的、以可能是熱的溶液或可泵送稠液的形式存在的提取液到反應過程中，使得用於隨後反應的反應混合物中，相對於每摩爾氯化鋅或溴化鋅，存在不多於4mol的水、優選不多於3mol的水。
用已知方法，在60-200℃、優選80-140℃、特別是90-110℃下和在上述烴的溶劑中，使異植醇或植醇-它可能已按照DE2606830中所述用銨鹽和/或胺處理-與TMH反應，溶劑的量可在寬範圍內變化，能夠是IP重量的1-10倍。氯化鋅或溴化鋅的量能夠是IP重量的0.04份，最高量可達0.5份和更高，但這種情況並非優選。
能夠用的質子供體是無機酸，如濃鹽酸、濃氫溴酸、硫酸、磷酸或硫酸氫鈉。其中優選鹽酸。
此外，能夠使用甲苯磺酸或三氟甲磺酸，以及所述酸的混合物。
反應中形成的水可以除去，但是，在特定情況下不除水反應也能夠進行。
通入氯化氫氣體代替加入的鹽酸水溶液可以順利地進行該步，它的優點是，酸濃度不能夠增加到過高值，因為過量的鹽酸氣從反應混合物中揮發。相反，高沸點的酸如硫酸濃度過量能夠形成副產物。
反應能夠分批或連續進行。
萃取所需的水量取決於所用的滷化鋅的量、所用的溶劑的量、反應期間除去的水量、萃取的步驟數和需要萃取滷化鋅的程度，因此它能夠在寬限內變化。對於僅萃取大部分滷化鋅而言，通常用大約3-10％(按有機相體積計)的水洗滌一次就足夠了。對於完全萃取，每次用0.5-10％(按體積計)的水或含水甲醇洗滌進行2-6次，優選每次用1-5％(按體積計)的水或含水甲醇洗滌進行2-4次。在三級逆流萃取中，特別優選的是用1-3％的水(按體積計)進行本身的形式萃取。
然而，另一方面，反應中形成含有氯化鋅或溴化鋅的水可以完全除去。
此外，當另外加入乾燥的新鮮氯化鋅或溴化鋅時，60％重量濃度的氯化鋅或溴化鋅溶液也能夠被再循環，如果實際上使用完全再循環的滷化鋅，僅加入極少量的滷化鋅，即以85-90％重量濃度的溶液形式僅加入大約0-3％的乾燥氯化鋅或溴化鋅，作為催化劑所用的滷化鋅溶液或可泵送稠液應當至少含有65％重量的氯化鋅或溴化鋅，相當於每摩爾的氯化鋅或溴化鋅中存在大約4mol量水。優選使用含有70-90％重量、特別是80-90％重量的滷化鋅的催化劑溶液或可泵送稠液，相當於每摩爾滷化鋅存在大約1-3mol量水，特別是大約1-2mol量。靜置和/或加入期間，混合物中氯化鋅或溴化鋅的含量越高，使混合物維持在大約50-200℃、優選在80-200℃就變得越重要。在氯化鋅或溴化鋅濃度在大約90％重量以上時，溶液、即超飽和溶液或可泵送稠液產生凝固的危險增加，這將使方法的進行更加困難。
實施例說明了本發明，給出的產率用來表示活性化合物的純度(維生素E乙酸酯100％純)，並基於所用的TMH。通過所得產物的氣相層析色譜分析(GC)測定其純度，通過吸收光譜(Perkin-Elmer552；光程長度1cm純物質；波長420nm)測定VEA蒸餾後蒸餾物的吸收光譜，並用式C.I.＝-0.261(％透光率)+25.23計算色強度C.I.。對比實施例1，2b和2g和實施例2a，2c-2f和2h-2j在每種情況下，在配有回流冷凝器和分水器的4升帶攪拌的玻璃容器內放入1170g庚烷，600g三甲基氫醌(TMH純度＞99％)，12g三葵胺(TDA)，表1給出無水氯化鋅的x[g]量和濃度為z％重量的氯化鋅溶液的y[g]量，並加熱攪拌此批物料，然後，加入氯化氫(大約20g/小時)，在1小時(h)內向沸騰混合物中加入1210g異植醇(IP；98％的純度)，同時除去水(W)，在沸騰的溫度下使混合物進一步反應1小時，然後用100ml的水洗滌。用水洗滌三次，每次100ml，能夠回收到98-100％的所用氯化鋅。用甲醇水溶液洗滌混合物，除去溶劑後，通過用乙酸酐回流酯化粗的α-生育酚，得到維生素E乙酸酯(VEA)，表1給出了基於所用TMH的純維生素E乙酸酯的產率，並給出了純度值(通過GC測定)。
表1
※對比實施例實施例2a，2c-2f和2h-2j顯示了水對催化劑活性的影響，當每摩爾ZnCl2結合使用的水高達3mol時，可觀察到產率和純度無明顯損失；當4mol水/摩爾ZnCl2時，產率略有下降，實施例2e和2j以及參考實施例2g表明，較高量的催化劑並無任何更多的優勢。實施例3僅在少量無水ZnCl2和極稀濃度的ZnCl2溶液存在下的反應。
在每種情況下，在配有回流冷凝器和a)分水器以及b)無分水器的4升帶攪拌的玻璃容器內放入1170g庚烷，600gTMH，12gTDA和23g無水ZnCl2以及463g ZnCl2水溶液(20％wt.；水/ZnCl2的比值＝24mol/mol)，並加熱攪拌此物料並進行a)除去水和b)不除水，而且以大約20g/小時速率通入氯化氫，在1小時內將1210g IP加到沸騰的混合物中，並使反應混合物進一步反應2小時。在反應物料a)中，大部分的水通過分水器從ZnCl2溶液中被分離出去後，開始TMH和IP之間的反應，用與實施例2相同的方式對反應物進行後處理。
在反應物料b)中，僅痕跡量地形成所需α-生育酚，這表明在反應混合物中較大量的水使催化劑完全失活。
表2給出了各實例得到的產率，這表明所得生育酚的產率和純度比實施例4的低，說明剛開始反應開始之前，就濃縮催化劑溶液更為有利。表2
※＝除水※※＝未除水實施例4僅在少量無水ZnCl2和濃ZnCl2溶液存在下的反應。
在每種情況下，使上述帶攪拌的4升玻璃容器載有1170g庚烷，600gTMH，12gTDA和23.2g無水ZnCl2以及115.9g 80％重量濃度的ZnCl2溶液，加熱該料液a)同時除去水，和b)不除水，然後，以大約20g/小時速率通入氯化氫，在1小時期間將1210g IP加到沸騰的混合物中，使其進一步反應1小時。混合物用300ml水洗滌一次，用甲醇水溶液洗滌三次，以與實施例2相同的方式用乙酸酐將其酯化。
表3給出了得到的產率和純度表3<
※＝除水※※＝未除水實施例4a和4b表明，水的進料率僅為1.5mol/molZnCl2，可以省略除去水，不影響產率和純度。實施例5ZnCl2的多次再循環；平均再循環率為78％。
在配有回流冷凝器和分水器的4升帶攪拌的玻璃容器中放入1170g庚烷，600gTMH，12gTDA和表4給出的x[g]量的無水氯化鋅以及表4給出的y[g]量的濃度z的氯化鋅溶液，並伴隨著攪拌加熱該料液，然後，通入大約20g/小時的氯化氫，在1小時期間加入1210g IP，使反應混合物進一步反應1小時。
通過單次加入100ml水，大部分ZnCl2(大約80％)得到萃取，用甲醇水溶液洗滌庚烷/生育酚相，通過蒸發進行濃縮，並用乙酸酐酯化得到的粗生育酚，在球管中，於＜10-2毫巴和大約200-250℃下蒸餾粗生育酯。
用Sambay蒸發器濃縮得到的ZnCl2水溶液(大約200g，濃度值為大約50％重量的ZnCl2)至表4中給出的濃度z，在100℃下存放該濃縮物，在這些溫度下濃縮物沒有固化。除表4給出的無水ZnCl2的量以外，它們可作為催化劑再用於下次的縮合反應。以同樣的方式使用回收在每種情況下經歷10次連續縮合反應後的ZnCl2。在所有反應中水的進料量是大約1.0-1.2mol水/mol ZnCl2，表4給出了反應條件和產率，以及用再循環的ZnCl2得到的維生素E乙酸酯的純度。
表4
實施例5-5.10顯示，甚至在連續再循環10次所給濃度的ZnCl2溶液之後，可以觀察到製備的VEAs的產率和純度均無降低，粗維生素E乙酸酯真空蒸餾期間，作為非揮發殘渣導致高沸點少量成分的形成和蒸餾物的顏色(報導為顏色強度C.I.)無明顯變化。實施例6ZnCl2的多次再循環；平均再循環率＞97％。
與實施例5方法相同，在表5給出的x[g]量的無水氯化鋅和具有z％重量濃度y[g]量的再循環氯化鋅水溶液存在下，使600gTMH與1210g IP反應，得到α-生育酚，進一步反應1小時後，用水洗滌三次，每次用100ml水，回收所用的98-100％ZnCl2，除去溶劑以後，用乙酸酐酯化粗生育酚。
按這種方式每次得到具有濃度值為大約30％重量ZnCl2的大約400g-420gZnCl2溶液，過濾這些溶液並在Sambay蒸發器中濃縮，在100℃下存放該濃縮物直到再次使用而沒有固化，如上所述，每次它們都可作為催化劑用於下面的縮合反應。
實施例6-6.20顯示，甚至在表5給出的濃度為z的ZnCl2溶液再循環20次以後，VEAs的產率和純度降低既沒有降低，VEA蒸餾中非揮發殘渣的比例或餾出物的顏色也沒有增深。表5
實施例7再循環ZnCl2和經在反應器中共沸蒸餾濃縮的催化劑溶液。
在配備有葉片式攪拌器、滴液漏鬥、回流冷凝器和分水器的0.5L三頸玻璃燒瓶放入150g庚烷，76gTMH，1.5gTDA和16g無水ZnCl2，伴隨著攪拌加熱該反應物，通入氯化氫(大約5g/小時)，將153g IP加到沸騰的混合物中。
使反應混合物進一步反應1小時，冷卻後，加入12.5ml水，混合該溶液，靜置後，分離各相，濃縮庚烷相，伴隨著回流加熱，用乙酸酐酯化粗生育酚，得到VEA。
將水相作為催化劑加到到下一試驗中，加入150g庚烷，76gTMH，和1.6g新鮮ZnCl2，伴隨著攪拌如上敘加熱該反應物，在分水器中，用庚烷通過共沸蒸餾除去水，通入氯化氫(大約5g/小時)，已經除去大約10ml水後，將153g IP加到沸騰的混合物中，使混合物進一步反應，如上述方法進行後處理。
在該方法中，ZnCl2再循環三次，在所有反應中，達到97％的理論產率和97.7％的純度。實施例8通過用水/甲醇萃取，再循環氯化鋅和相轉移催化劑TDA-HCl。
在配有葉片式攪拌器、滴液漏鬥、回流冷凝器和水分液器的0.5L三頸玻璃燒瓶中放入150g庚烷，76g TMH，1.5g TDA和16g無水ZnCl2，伴隨著攪拌加熱該反應物，通入氯化氫(大約5g/小時)，並將153g IP加到沸騰的混合物中。使反應混合物進一步反應1小時，冷卻後，加入100ml水和甲醇三次，混合反應混合物，靜置後，分離各相，濃縮庚烷相，伴隨著回流，用乙酸酐酯化粗生育酚，得到VEA。
通過蒸發濃縮合併的水合甲醇相，所得濃縮物作為催化劑加到下面試驗中，加入150g庚烷，76g TMH，和1.6g新鮮ZnCl2，如上述，伴隨著攪拌加熱該反應物，通入氯化氫(大約5g/小時)，將153g IP加到沸騰的混合物中，使混合物進一步反應1小時，如上述方法進行後處理。
在該方法中，再循環ZnCl2和TDA三次，所有反應給出大約97％的理論VEA產率和97.7％的純度。
該實施例顯示，通過用水和甲醇以1∶1的比例萃取，不僅氯化鋅、而且相轉移催化劑TDA-HCl也最終完全再循環到方法中。實施例9氯化鋅的反覆再循環。
用與實施例5相同的方法，但是，用加入22ml 47％重量濃度的HBr水溶液代替通入氯化氫，在表6給出的x[g]量的無水溴化鋅和具有z％重量濃度y[g]量的再循環溴化鋅水溶液存在下，使600g TMH與1210g IP反應，得到α-生育酚，進一步反應1小時後，用水洗滌三次，每次用100ml水，回收所用溴化鋅的98-100％，除去溶劑以後，用乙酸酐酯化粗生育酚。
按此方式每次得到具有濃度值為大約37％重量溴化鋅的大約460g-480g溴化鋅溶液，過濾這些溶液並在Sambay蒸發器中濃縮，在100℃下存放該濃縮物直到再次使用，不發生固化，如上所述，它們每次均可作為催化劑用於下面的縮合反應。
實施例9-9.2顯示當使用溴化鋅時，也能夠再循環催化劑，而不降低本發明方法中的維生素E乙酸酯的產率和純度。表權利要求
1.製備α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，該方法是在滷化鋅縮合催化劑和質子供體存在下，使2，3，5-三甲基氫醌與植醇或異植醇反應，隨後進行或不進行與乙酸酐的酯化反應，其中包括A、在僅與水微混溶，即使混溶程度也極低的非極性溶劑中進行反應，和B、以1-4mol水/mol滷化鋅的混合物形式，將所需滷化鋅加入到反應中。
2.製備α-生育酚或乙酸α-生育酯的方法，該方法是在溶劑中，在氯化鋅或溴化鋅和質子供體存在下，使2，3，5-三甲基氫醌與植醇或異植醇反應，隨後進行或不進行與乙酸酐的酯化反應，其中包括A、在僅與水微混溶，即使混溶程度也極低的非極性溶劑中進行反應，B、反應完全後，分離出氯化鋅和溴化鋅和/或用水或水和低沸點的與水混溶有機溶劑的混合物從生成的生育酚溶液中將其萃取出，和C、將經過濃縮或未濃縮得到的大約60-90％重量濃度的、可能是熱的溶液或可泵送稠液形式的氯化鋅或溴化鋅溶液部分或全部再循環到反應中，並使其在補償氯化鋅或溴化鋅的損失後，用於下步反應的反應混合物中每摩爾氯化鋅或溴化鋅存在不多於4mol的水、優選不多於3mol的水。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中反應是在作為僅與水微混溶，即使混溶程度也極低的非極性溶劑的已烷，庚烷，環己烷，辛烷，壬烷，癸烷，甲苯，二甲苯或兩種或多種所述溶劑的混合物中進行。
4.根據權利要求2所述的方法，其中在方法步驟B中，用很少量水或極少量水與甲醇的混合物從生育酚溶液中萃取出大部分的氯化鋅或溴化鋅和在方法步驟C中，使足量所得水溶液或可泵送稠液再循環到用於下面反應的反應方法中，以便在用無水氯化鋅或溴化鋅或85-90％重量濃度的氯化鋅或溴化鋅溶液或可泵送稠液補償氯化鋅或溴化鋅的損失之後，使其以每摩爾氯化鋅或溴化鋅不多於4mol水、優選不多於3mol水的形式存在於反應混合物中。
5.根據權利要求2所述的方法，其中在方法步驟B中，通過用加有或沒加有大約0.5-1％重量HCl的水或水和甲醇的混合物反覆萃取，儘可能完全地從生育酚溶液中除去氯化鋅或溴化鋅，和在方法步驟C中，通過蒸發水或甲醇和水，濃縮得到的稀氯化鋅或溴化鋅至如下程度氯化鋅或溴化鋅溶液或可泵送稠液中每摩爾氯化鋅或溴化鋅中含有不多於4mol水、優選不多於3mol水，並在該狀態下再循環到反應方法中。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，首先在特定的蒸餾裝置中、在有合適的共沸生成添加物存在或不存在下，濃縮得到的稀氯化鋅或溴化鋅溶液，然後使其以可能是熱的溶液或可泵送稠液的形式再循環到反應方法中。
7.根據權利要求5所述的方法，其中，在用於反應的溶劑存在或不存在下，在加入異植醇前，在反應器本身中濃縮得到的稀氯化鋅或溴化鋅。
8.根據權利要求2所述的方法，其中，在方法步驟B中，反應完成後，使用4∶1-1∶10重量比的水和甲醇的混合物從得到的生育酚溶液中萃取與任何銨鹽和/或胺以及所存在的未反應的三甲基氫醌在一起的的氯化鋅或溴化鋅，所得提取液經濃縮後，以可能是熱的溶液或可泵送稠液的形式再循環到反應過程中，使得用於隨後反應的反應混合物在補償氯化鋅或溴化鋅的損失之後，相對於每摩爾氯化鋅或溴化鋅，其中存在不多於4mol的水、優選不多於3mol的水。
全文摘要
本發明提供了α－生育酚或乙酸α－生育酯的製備方法,該方法為在滷化鋅縮合催化劑和質子供體存在下,使2,3,5－三甲基氫醌與植醇或異植醇反應,隨後進行或不進行與乙酸酐的酯化反應,其中包括:A、在僅與水微混溶,即使混溶程度也極低的非極性溶劑中進行反應,和B、以1—4mol水/mol滷化鋅的混合物形式,將所需滷化鋅加入到反應中。在本發明方法中,以滷化鋅和水的混合物的形式引入所需的滷化鋅(能夠容易地在50—200℃下操作和計量,而且不影響生育酚的產率和純度)為反應後通過分離或萃取以及再循環60—90%重量濃度的滷化鋅溶液或可泵送稠液的方式有利地再循環滷化鋅提供了可能性。
文檔編號C07D311/72GK1189495SQ97107290
公開日1998年8月5日 申請日期1997年12月22日 優先權日1996年12月23日
發明者K·U·巴德尼斯, W·卡瑟, B·伯克斯逖蓋爾, H·拉斯, B·舒爾茨, P·史密特, H·格裡坦伯格 申請人:巴斯福股份公司