以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法
2023-05-24 20:18:11 2
專利名稱：以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法
技術領域：
本發明屬於外消旋體拆分製備手性化合物的技術領域，具備涉及一種以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法。
背景技術：
在光學活性手性物質中，許多手性脂肪醇是醫藥、農業、材料及環保等領域的重要產品原料，例如，光學純2-辛醇，包括(R)-2-辛醇和(S)-2-辛醇，其不僅是合成類固醇、維生素E和昆蟲性外激素(生物殺蟲劑)等許多光學活性藥物和農藥的重要手性中間體，而且是製備高性能液晶及其器件的不可缺少的重要手性原料，它的旋光性和高介電常數與液晶的許多性能密切相關；作為重要的中間體，也用於精細化工有機合成，生產手性化學材料。手性2-戊醇是製備阿爾茨海默病(老年痴呆症，Alzheimer)藥物的重要手性中間體，它的旋光純度與藥品療效(抑制澱粉樣蛋白amyloid形成及促進該蛋白的清除)密切相關。具有極大的開發價值。
隨著人們對物質手性作用認識的不斷深入，對具有光學活性手性物質的需求越來越大，對其純度的要求也越來越高，從而不斷地推動著探索新的更有效的獲得手性物質方法的研究。目前獲得光學純活性手性物質的主要方法有手性源合成法、不對稱合成法和外消旋體拆分法三大類方法。其中外消旋體拆分法是工業化製備手性物的主要方法。
酶法拆分製備手性化合物具有立體專一性強、拆分效率高、生產條件溫和、無環境汙染等優點，備受拆分領域研究者關注。脂肪酶是目前最好的大範圍製備具有光學活性醇的生物催化劑之一。脂肪酶除了在有機溶劑中具有高的催化活性和熱穩定性外，還同時具有高對映異構選擇性和配基的廣闊底物專一性。
事實上，許多仲醇已經能被一種單一的脂肪酶拆分，而且具有高的對映選擇性。酸酐是醯基供體的一種，以其為底物用假單胞菌脂肪酶(PCL)、豬胰脂肪酶(PPL)或南極假絲酵母脂肪酶(CALB)催化拆分製備單一構型光學活性烷基醇目前還沒有人報導。本發明的研究人員在這方面上做了大量的研究工作，取得了較好的成效，例如以醋酸乙烯酯為底物能夠製備出光學純度(ee％)最高達98％的光學戊醇。但由於反應產物必須通過柱層析，才能對參與生物催化反應後的混合物進行分離和提純，從而使原料成本和生產運行費用都較高，不利於較大規模地工業化生產。因此，尋找易行、廉價較為合適的生物催化反應底物和工藝成了催化拆分外消旋脂肪醇製備光學活性醇的迫切需要。
發明內容
本發明的任務是解決已有技術存在的問題，提供一種原料成本和生產運行費用都較低，且分離純化產品操作簡單的以酸酐為醯基供體製備手性醇的新方法。
本專利所述的方法是將60～120mmol的底物外消旋醇、0.5～1.0g的脂肪酶及與外消旋醇的摩爾比1∶1的酸酐(國產，分析純)，在300～500mL溶劑中於室溫下攪拌混合至反應進程達到40～55％轉化率時，停止反應；過濾並萃取分離反應混合物，得到S構型醇和R構型醇。
上述方法中所述的萃取過程是在反應液中，加入1.5～2倍酸酐物質量的碳酸鈉溶液，振蕩使反應充分後，分離有機相(上層)和水相(下層)，有機相用醚重複萃取，得到S或R構型醇；進一步，在水相中加入與底物外消旋醇等物質量比例的氫氧化鈉溶液，於室溫條件下攪拌8～12小時以水解反應生成酯，靜置使之分層為水相和有機相後將其分離，在有機相中得到R或S構型醇。
上述方法中所述的脂肪酶作為生物催化劑來拆分外消旋醇，是指商品化的假單胞菌脂肪酶(PCL)、螢光假單胞菌脂肪酶(PFL)、豬胰脂肪酶(PPL)或南極假絲酵母脂肪酶(CALB)；所述的溶劑為異丙基醚、甲基叔丁基醚或乙醚，以異丙基醚效果為最好。
所述的外消旋醇包括1.(R，S)-2-丁醇、2.(R，S)-2-戊醇、3.(R，S)-2-己醇、4.(R，S)-2-庚醇、5.(R，S)-2-辛醇、6.(R，S)-3-己醇、7.(R，S)-3-甲基-2-丁醇、8.(R，S)-6-甲基-5-庚烯-2-醇、9.(R，S)-3-甲基-2-環己烯-1-醇、10.(R，S)-2-甲基-1-戊醇。其中1～9為仲醇，10為伯醇，所述的酸酐是丁二酸酐。
本專利的技術要點是以丁二酸酐取代已有技術中的醋酸乙烯酯作醯基供體，其原理如下
對於仲醇 方程式中ROH代表以下幾種物質1.(R，S)-2-丁醇、2.(R，S)-2-戊醇、3.(R，S)-2-己醇、4.(R，S)-2-庚醇、5.(R，S)-2-辛醇、6.(R，S)-3-己醇、7.(R，S)-3-甲基-2-丁醇、8.(R，S)-6-甲基-5-庚烯-2-醇、9.(R，S)-3-甲基-2-環己烯-1-醇、10.(R，S)-2-甲基-1-戊醇。
本發明與已有技術相比具有以下優點1.本發明使用較廉價的丁二酸酐為生物催化酯化反應的醯基供體，並以成熟的工藝實施，因而成本低，方法可靠；2.由於本發明採用的方法，使分離提純生物催化反應混合物可以在常溫常壓通過簡易的萃取進行，避免了已有技術的不便，分離條件易於控制，操作簡單，較大幅度降低了運行成本；3.採用本發明的方法不僅可以製備光學活性戊醇，也能同時製備光學活性酯，且未反應的底物丁二酸酐還可以較方便的回收使用，副產物也可以較方便的收集，從而具有較突出的綜合產品製備的特點。
圖1實例1產品(R)-3-甲基-2-丁醇的色譜圖；圖2實例2產品(R)-2-甲基-1-戊醇的色譜圖；圖3實例4產品(R)-2-己醇的色譜圖；如圖1所示，分析測試條件氣相色譜儀附氫火焰離子化檢測器，手性毛細管色譜柱HP-ChiralB，30m*0.25mm，柱溫，65℃；氣化，200℃；檢測，250℃；載氣，氫氣，39cm/s。
如圖2所示，分析測試條件氣相色譜儀附氫火焰離子化檢測器，手性毛細管色譜柱HP-ChiralB，30m*0.25mm，柱溫，50℃；氣化，200℃；檢測，250℃；載氣，氫氣，39cm/s。
如圖3所示，分析測試條件氣相色譜儀附氫火焰離子化檢測器，手性毛細管色譜柱HP-ChiralB，30m*0.25mm，柱溫，65℃；氣化，200℃；檢測，250℃；載氣，氫氣，39cm/s。
具體實施例方式
下面給出的實施例子是對本發明作進一步說明，以便於本專業技術人員更全面的理解本發明。但所給出的實施例不能理解為對本發明保護範圍的限制，因而該專業的技術人員根據上述本發明內容所做出的非本質的改進和調整也應屬於本發明保護範圍。
實施例1將120mmol外消旋3-甲基-2-丁醇、0.5g螢光假單胞菌脂肪酶(PFL)及與3-甲基-2-丁醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，氣相色譜(GC)檢測反應進程達到40％時，停止反應，過濾除去反應液中的殘餘丁二酸酐及脂肪酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物；在分離得到的酯中加入與底物醇(3-甲基-2-丁醇)等物質的量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應8小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相，即為醇產物(R)，GC測定並與標準品比較，所得產物為(R)-3-甲基-2-丁醇，其對映體過量值(ee)可達到97％以上。
實施例2將120mmol外消旋2-甲基-1-戊醇、0.5g螢光假單胞菌脂肪酶(PFL)及與2-甲基-1-戊醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，GC檢測反應進程達到60％左右時，停止反應，過濾除去反應液中的殘餘丁二酸酐及酶後，採用萃取的分離方法收集有機相得到單一構型(R)產物，GC測定並與標準品比較，所得產物為的R-2-甲基-1-戊醇，其對映體過量值(ee)為97％。
實施例3
將120mmol外消旋2-戊醇、1g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及與2-戊醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下攪拌混合反應，GC檢測反應進程達到50％時，停止反應，過濾除去反應液中的殘餘丁二酸酐及酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物，通過GC檢測並與標準品比較，醇產物為S-2-戊醇，ee值為92％，在分離得到的酯產物中加入與底物醇等物質量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應8小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物，GC測定並與標準品比較為R-2-戊醇，其對映體過量值(ee)可達到97％以上。
實施例4將120mmol外消旋2-己醇、1g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及與2-己醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，GC檢測反應進程達50％時，停止反應，過濾除去反應液中殘餘的丁二酸酐及酶，萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物。通過GC檢測並與標準品比較，醇產物為S-2-己醇，其ee值為95％；在分離得到的酯中加入與底物醇等物質量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應8小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物(R)，GC測定並與標準品比較為R-2-己醇，其對映體過量值(ee)可達到98％。
實施例5將120mmol外消旋2-庚醇、1g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及與2-己醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，用GC檢測反應進程達45～50％時，停止反應，過濾除去反應液中殘餘的丁二酸酐及酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物，通過GC檢測並與標準品比較，醇產物為S-2-庚醇，其ee值為95％，在分離得到的另一構型酯中加入與底物醇等物質量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應10小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物(R)，GC測定並與標準品比較為R-2-庚醇，其對映體過量值(ee)可達到97％。
實施例6將120mmol外消旋2-辛醇、1g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及與2-辛醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，用GC檢測反應進程達45～50％時，停止反應，過濾除去反應液中殘餘的丁二酸酐及酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物。通過GC檢測並與標準品比較，醇產物為S-2-辛醇，其ee值為94％，在分離得到的另一構型酯中加入與底物醇等物質量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應10小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物(R)，GC測定並與標準品比較為R-2-辛醇，其對映體過量值(ee)可達到97％。
實施例7將120mmol外消旋3-己醇、1g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及與3-己醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，300ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，用GC檢測反應進程達50％時，停止反應，過濾除去反應液中殘餘的丁二酸酐及酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物。通過GC檢測並與標準品比較，醇產物為S-3-己醇，其ee值為91％；在分離得到的R構型酯中加入與底物醇等物質量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應8小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物，GC測定並與標準品比較為R-3-己醇，其對映體過量值(ee)可達到95％。
實施例8將60mmol外消旋3-甲基-2-丁醇、0.5g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及與3-甲基-2-丁醇摩爾比為1∶1的丁二酸酐，150ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，用GC檢測反應進程達40％時，停止反應，過濾除去反應液中殘餘的丁二酸酐及酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物；在分離得到的酯中加入與底物醇等物質量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應4小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物，GC測定並與標準品比較為R-3-甲基-2-丁醇，其對映體過量值(ee)為96％。
實施例9將60mmol外消旋6-甲基-5-庚烯-2-醇、0.5g南極假絲酵母脂肪酶(CALB)及醇物質的量比為1∶1的丁二酸酐，150ml異丙基醚作溶劑，在室溫下，攪拌混合反應，用GC檢測反應進程達35～40％時，停止反應，過濾除去反應液中殘餘的丁二酸酐及酶後萃取，在有機相中得到一種構型(S)醇、在水相中得到另一構型(R)酯產物；在分離得到的酯中加入與底物醇等物質的量比例氫氧化鈉溶液，攪拌進行轉化反應5小時，靜置使之分層為水相和有機相，分離出的有機相即為醇產物(R)，GC測定並與標準品比較為R-6-甲基-5-庚烯-2-醇，其對映體過量值(ee)為97％。
權利要求
1.以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵是將60～120mmol的底物外消旋醇、0.5～1.0g的脂肪酶及與外消旋醇的摩爾比1∶1的酸酐，在300～500mL溶劑中於室溫下攪拌混合至反應進程達到40～55％轉化率時，停止反應；過濾並萃取分離反應混合物，得到S構型醇和R構型醇。
2.如權利要求1所述的以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵在於萃取過程是在反應液中，加入1.5～2倍酸酐物質量的碳酸鈉溶液，振蕩使反應充分後，分離有機相和水相，有機相用醚重複萃取，得到S或R構型醇；進一步，在水相中加入與外消旋醇等物質量比例的氫氧化鈉溶液，於室溫條件下攪拌8～12小時以水解反應生成酯，靜置使之分層為水相和有機相後將其分離，在有機相中得到R或S構型醇。
3.如權利要求1或2所述的以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵在於脂肪酶作為生物催化劑來拆分外消旋醇，為假單胞菌脂肪酶、螢光假單胞菌脂肪酶、豬胰脂肪酶或南極假絲酵母脂肪酶。
4.如權利要求1或2所述的以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵在於溶劑為異丙基醚、甲基叔丁基醚或乙醚。
5.如權利要求4所述的以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵在於溶劑為異丙基醚。
6.如權利要求1或2所述的以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵在於外消旋醇為(R，S)-2-丁醇、(R，S)-2-戊醇、(R，S)-2-己醇、(R，S)-2-庚醇、(R，S)-2-辛醇、(R，S)-3-己醇、(R，S)-3-甲基-2-丁醇、(R，S)-6-甲基-5-庚烯-2-醇、(R，S)-3-甲基-2-環己烯-1-醇或(R，S)-2-甲基-1-戊醇。
7.如權利要求1或2所述的以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法，其特徵在於酸酐是丁二酸酐。
全文摘要
本發明屬於外消旋體拆分製備手性化合物的技術領域，具備涉及一種以酸酐為醯基供體製備手性脂肪醇的方法。其是將60～120mmol的底物外消旋醇、0.5～1.0g的脂肪酶及與外消旋醇的摩爾比1∶1的酸酐，在300～500mL溶劑中於室溫下攪拌混合至反應進程達到40～55％轉化率時，停止反應；過濾並萃取分離反應混合物，得到具有光學活性的醇化合物。本發明使用較廉價的底物，確定了適合拆分的脂肪酶，並以成熟的工藝實施，因而不僅成本低，方法可靠，分離操作簡單易行，可較大幅度降低運行成本。本發明還有助於了解外消旋化合物拆分的生物多樣性，對於今後拆分專用酶源的開發和拆分方法的研究有重要意義。
文檔編號C12P7/02GK101045936SQ20071005545
公開日2007年10月3日 申請日期2007年3月27日 優先權日2007年3月27日
發明者馮雁, 王元鴻, 王蕊, 李全順 申請人:吉林大學