一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法
2023-05-24 10:38:36
專利名稱：一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種齊多夫定酯，尤其是涉及一種新型前體藥物高級脂肪酸齊多夫定酯的合 成方法。
背景技術：
齊多夫定作為抗癌藥物於1964年首次合成，1984年被發現對人獲得性免疫缺陷病毒HIV 有抑制作用，1987年第一個被美國FDA批准作為抗愛滋病毒藥物上市，至今仍是愛滋病治 療的重要藥物。國內外研究表明，將齊多夫定5'位羥基進行酯化製成前藥將能改善藥物在體 內的吸收、分布和代謝，提高藥物的抗病毒活性，同時降低藥物的毒副作用，但目前國內外 均未有廠家生產。目前，已經報導的齊多夫定5'位羥基的酯化主要有兩種方法，均為AgrawalK. C. ( / Ctem. 1990, 33， 1505-1510)報導。第一種方法是直接縮合法，即齊多夫定和羧酸直接在脫水 劑二環己基碳化二亞胺(DCC)及催化劑N，N—二甲基一4一氨基吡啶(DMAP)的作用下直 接縮合得到齊多夫定酯，其縮合路線如下formula see original document page 4其中R代表不同的垸基，該方法對於結構簡單的羧酸產率適中，但隨著羧酸結構的複雜，空 間阻礙的加大，反應收率急劇下降；同時，該反應中未反應的原料及二環己基碳化二亞胺反 應得到的二環己基脲都使得產物的分離純化複雜繁瑣。第二種方法是將羧酸與氯化亞碸或草醯氯作用先轉化為醯氯，再與齊多夫定反應製備齊 多夫定酯，其縮合路線如下formula see original document page 4其中R代表不同的烷基，該方法中醯氯的製備要用到過量的氯化亞碸或草醯氯，環境汙染較 大，得到的醯氯不穩定，易水解。酯化反應在苯中進行，環境汙染大；N，N—二甲基一4一氨 基吡啶既是催化劑，又是縛酸劑，使用量較大(將近1.5當量)。另外，對於一些結構複雜的 羧酸，收率也不理想。綜合文獻方法，雖然路線簡單，但存在以下不足:1. 從環境友好性看，所用試劑氯化亞碸、草醯氯以及所用溶劑苯都是低沸點的液體，並 且具有腐蝕性和毒性，苯還會致癌，因此造成嚴重的環境負擔。2. 從成本和工藝角度看，當大量製備時，特別是對於結構複雜的羧酸，氯化亞碸、草醯 氯的用量必須加大，N，N—二甲基一4一氨基吡啶的用量也較大，增加了合成成本，同時加大 了對環境的汙染。另外，對於結構複雜的羧酸，較低的收率將使分離、提純變得困難，必須 用柱層析方法，增加了工藝成本。因此，總的來說，上述兩種方法都不適合工業化生產。發明內容本發明的目的旨在提供一種產率較高，適合工業化生產的高級脂肪酸齊多夫定酯的合成 方法。本發明的具體合成路線如下formula see original document page 5其中R及R'都表示烷基。在下面的敘述及隨後的實施例中，特定的合成產物是根據結構式 中的編號用阿拉伯數字表示。本發明的具體步驟如下1)將高級脂肪酸和N,N—二甲基一4一氨基吡啶溶於有機溶劑中，再加入氯甲酸酯和一 種鹼，反應得到混酐；2)將齊多夫定、N， N—二甲基一4一氨基吡啶和一種鹼加入溶劑中，再加入混酐反應， 得到產物高級脂肪酸齊多夫定酯。在步驟l)中，有機溶劑最好選自二氯甲烷，1，2—二氯乙垸，四氫呋喃，乙醚，乙二醇 二甲醚，二乙二醇二甲醚，乙酸乙酯，丙酮等中的至少一種；氯甲酸酯最好選自氯甲酸C1 C4的醇酯；鹼為無機鹼或有機鹼，最好選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶等中的至少一種。按物質的摩爾比，高級脂肪酸氯甲酸酯N,N—二甲基一4一氨基吡 啶鹼=1: (1 10) : (0.1 0.5) : (1 5)，有機溶劑的量以高級脂肪酸的濃度=0.1 2mol/L 來計算。所述的反應時間最好為0.5 12h，反應的溫度最好為0 10(TC。在步驟2)中，所述的鹼是無機鹼或有機鹼，最好選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫 氧化鉀，三乙胺，吡啶等中的至少一種；所述的有機溶劑最好選自二氯甲垸，1,2—二氯乙垸， 四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，乙酸乙酯，丙酮等中的至少一種；按物 質的摩爾比，齊多夫定混酐N,N—二甲基一4一氨基吡啶鹼=1 : (1 10) : (0.1 0.5): (1 5)，有機溶劑的量以齊多夫定的濃度- 0.1 2mol/L來計算；反應的溫度最好為0 IOO'C，反應的時間最好為0.5 12h。如果在步驟2結束後所得的產物高級脂肪酸齊多夫定酯中加入一種有機溶劑，過濾除去 不溶物，濾液通過減壓蒸餾回收溶劑，再用一種混合有機溶劑重結晶，即可得到高級脂肪酸 齊多夫定酯晶體。所述的有機溶劑最好選自二氯甲烷，1,2—二氯乙烷，C2 C8的醚類或乙 酸乙酯等；所述的用於重結晶的混合有機溶劑最好選自二氯甲垸，1, 2—二氯乙烷，C2 C8 的醚類，C3 C8的酮類，C1 C5的醇類或乙酸乙酯與石油醚二元混合溶劑等，按體積比， 乙酸乙酯與石油醚二元混合溶劑中的乙酸乙酯與石油醚的配比最好為1 : (0.1 10)。本發明由於採用氯甲酸酯活化高級脂肪酸，因此避免使用氯化亞碸或草醯氯，降低了實 驗操作的難度，同時也提高了醯化試劑的穩定性。由於採用普通有機溶劑，因此降低了對環 境的汙染。由於N， N—二甲基一4一氨基吡啶只使用催化量，而且採用普通無機、有機鹼做 縛酸劑，因此降低了試劑的成本。由於反應採用"一瓶"方式，因此合成的醯化試劑不用處 理，簡化了工藝。總之，本發明的反應操作簡單，條件溫和，產率高，幾乎沒有什麼副產物, 最後通過重結晶得到產物，具有很好的應用前景。
具體實施方式
下面以實施例對本發明作詳細說明。 實施例1步驟l製備肉豆蔻酸混酐l將肉豆蔻酸(4.1 g, 18mmol)和N, N—二甲基一4一氨基吡啶(440 mg, 3.6 mmol)溶解 在二氯甲垸(36 mL)中，加入三乙胺G.7mL，27mmo1)，室溫下滴加氯甲酸乙酯U.8mL， 19rnrno1)。混合溶液在4(TC反應12h，冷卻至室溫直接進行下一步反應。步驟2合成肉豆蔻酸齊多夫定酯將三乙胺G.7mL，27mmo1)加入步驟1所得的反應液中，再將齊多夫定(4.8 g, 18mrno1) 和N，N—二甲基一4一氨基吡啶(440 mg, 3.6mmo1)溶解在二氯甲垸(9 mL)中通過滴液漏 鬥加入反應液中。混合溶液在4(TC反應10h，冷卻至室溫。步驟3肉豆蔻酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應溶液通過硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(10mL)洗滌濾餅兩 次，合併濾液，減壓蒸餾回收二氯甲垸至溶液過飽和，加入乙醇(lOmL)， 5。C下重結晶得白 色針狀晶體8.0 g，產率93.1%。 m.p. 54.5 56.2 °C; [a]D25= 31.5 (c 0.95， CHC13); IR (film) v/wax: 3179， 3046, 2924, 2851， 2107， 1740, 1697 cm" ; MS (ESI, m/z): 478.3 (M+H+, 50)， 499.9 (M+Na+, 87), 516.1 (M+K+， 100);^HNMR (CDC13, 400MHz) & 0.79 (t, /= 6.7Hz, 3H)， 1.12~1.28 (m, 20H)， 1.56 (m, 2H), 1.84 (s， 3H), 2.25 ~ 2.45 (m, 4H), 3.98 ~ 4.16 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H, /= 3.7, 12.2Hz)， 4.31 (dd, 1H, /= 4.5, 12.2Hz)， 6.08 (t, /= 6.3Hz， 1H), 7.21 (s， IH)， 10.36 (s, 1H, NH) ppm; 13C-NMR (CDC13 ， 100MHz) 3 : 12.2， 13.7, 22.3， 24.4， 28.7, 28.86， 28.94, 29.05， 29.19, 29.23， 29.26， 31.5, 33.7， 37.0， 60.3, 62.9， 81.4, 85.0, 110.7, 135.1, 150.2, 163.9, 172.7ppm.實施例2步驟l製備棕櫚酸混酐l將棕櫚酸(9.2g,36mmo1)和N, N—二甲基一4一氨基吡啶(1.32g, 10.8 mmol)溶解在四 氫呋喃(120 mL)中，加入三乙胺(7.4mL, 54mmol)，室溫下滴加氯甲酸乙酯(7.2mL, 72rnrno1)。 混合溶液在68'C反應10h，冷卻至室溫直接進行下一步反應。步驟2合成棕櫚酸齊多夫定酯將三乙胺(7.4mL,54mmo1)加入步驟1所得的反應液中，再將齊多夫定(9.6g, 36mmol) 和N,N—二甲基一4一氨基吡啶(1.32g, 10.8mmo1)溶解在四氫呋喃(18 mL)中通過滴液漏 鬥加入反應液中。混合溶液在68T:反應7h，冷卻至室溫。步驟3棕櫚酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應溶液通過硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(20mL)洗滌濾餅兩 次，合併濾液，減壓蒸餾回收溶劑至過飽和，加入乙醇(20 mL)， 5'C下重結晶得白色晶體 15.8 g，產率86.8%。 m.p. 61.9 63.9 °C; [a]D25= 34.1 (c 1.03, CHC13); IR (film) v"加匠3183， 3042,2918, 2851， 2108， 1740, 1697 cm" ; MS (ESI, m/z): 506.6(M+H+， 22)， 528.5(M+Na十，100), 544.0(M+K+, 55); NMR (CDC13 ， 400MHz) 5: 0.86 (t， 3H, /= 6.8Hz), 1.15~1.35 (m, 24H), 1.65 (m， 2H), 1.94 (s, 3H), 2.29 ~ 2.53 (m， 4H), 4.07 ~ 4.22 (m， 2H), 4.31 (dd， 1H, /= 3.8, 12.2Hz), 4.38 (dd, 1H， /= 4.5, 12.2Hz), 6.14 (t， 1H， V:6.3Hz), 7.24(s, IH)， 9.18(s, 1H, NH) ppm; 13C-NMR (CDC13, 100MHz) 3: 12.7， 14.1, 22.7, 24.9, 29.14， 29.24, 29.35, 29.44， 29.59， 29.65, 29.68, 31.9, 34.1， 37.7， 60.7, 63.2， 81.8, 85.5,111.3,135.2, 150.1， 163.6, 173.2 ppm. 實施例3步驟l製備硬脂酸混酐l將硬脂酸(5.1 g, 18rnrno1)和N,N—二甲基—4—氨基吡啶(O.llg， 9mmo1)溶解在1， 2 二氯乙烷(18 mL)中，加入吡啶(3.6 mL， 45mmol)，室溫下滴加氯甲酸乙酯(8.5 mL， 90mmol)。 混合溶液在84""C反應8h，冷卻至室溫直接進行下一步反應。步驟2合成硬脂酸齊多夫定酯將吡啶G.6mL,45mmo1)加入步驟1所得的反應液中，再將齊多夫定(4.8 g, 18mmol) 和N，N—二甲基一4一氨基吡啶(0.11g,9mmo1)溶解在1， 2二氯乙垸(18mL)中通過滴液 漏鬥加入反應液中。混合溶液在84'C反應5h，冷卻至室溫。步驟3硬脂酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應溶液通過硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅兩 次，合併濾液，減壓蒸餾回收溶劑至過飽和，加入乙醇(50 mL)， 5t:下重結晶得白色晶體 9.12 g，產率95.0%。 m.p. 69.4 71.0 °C; [a]D25= 31.0 (c 1.04， CHC13); IR (film) vmax: 3182, 3042， 2918, 2850, 2108， 1742, 1697 cm-1; MS (ESI, m/z): 534.4(M+H+， 36); 556.4(M+Na+， 100); 572.6(M+K+, 48); 'H NMR (CDC13, 400MHz) 3: 0.82 (t， 3H,戶7.0Hz)， 1.15~1.30 (m， 30H)， 1.57 (m， 4H), 1.87 (s, 3H), 2.21~ 2.46 (m, 4H), 3.99 ~ 4.15 (m， 2H), 4.23 (dd， 1H， /= 3.8, 12.2Hz)， 4.31 (dd, 1H， ■/= 4.4, 12.2Hz)， 6.10 (t， 1H, V=5.8Hz)， 7.35 (s， 1H), 8.52 (s， 1H， NH) ppm; 13C-NMR (CDC13,100MHz) 5: 12.6， 14.1， 22.7， 24.8, 29.13， 29.23， 29.35, 29.44， 29.58, 29.64, 29.65， 29.68, 31.9, 34.1, 37.6， 60.7, 63.2, 81.8, 85.5, 111.3, 135.2, 150.3， 163.9， 173.2 ppm.實施例4步驟l製備花生酸混酐l將花生酸(5.6g, 18mmol)和N, N—二甲基一4一氨基吡啶(4.39g, 36mmol)溶解在乙二 醇二甲醚(30 mL)中，室溫下滴加氯甲酸乙酯(5.1mL,54mmo1)。混合溶液在87。C反應7h， 冷卻至室溫直接進行下一步反應。步驟2合成花生酸齊多夫定酯將N, N—二甲基一4一氨基吡啶(4.39g, 36mmo1)加入步驟1所得的反應液中，再將齊 多夫定(4.8g, 18mmo1)溶解在乙二醇二甲醚G0mL)中通過滴液漏鬥加入反應液中。混合 溶液在87。C反應5h，冷卻至室溫。步驟3花生酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應溶液通過硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(40mL)洗滌濾餅兩 次，合併濾液，減壓蒸餾回收溶劑至過飽和，加入乙醇(40 mL)， 5'C下重結晶得白色晶體 8.9 g，產率88.0%。 m.p. 75.8 77.2 °C; [a]D25= 28.8 (c 1.07, CHC13); IR (film) v附似3183, 3046, 2918, 2850, 2108, 1740, 1701 cm" ; MS (ESI， m/z): 562.1(M+H+, 37); 584.2(M+Na+, 100); 600.2(M+K+, 43); & NMR (CDC13, 400MHz) 5: 0.87 (t, 3H, /=7.0叫1.18~1.33 (m， 33H), 1.65 (m， 2H), 1.95 (s， 3H)， 2.29~ 2.52 (m， 4H)， 4.05 ~4.22 (m, 2H), 4.30 (dd， 1H， /= 3.8, 12.2Hz)， 4.38 (dd, 1H， /= 4.4, 12.2Hz), 6.15 (t， 1H, 3^6.3Hz)， 7.25 (s, 1H), 9.25 (s, 1H, NH) ppm; 13C- NMR (CDC13,100MHz) 5: 12.6， 14.1， 22.7， 24.8, 29.1， 29.21， 29.33, 29.42, 29.56, 29.62, 29.66, 31.9, 34.1, 37.6, 60.6, 63.1， 81.8, 85.4, 111.3, 135.1, 150.1, 163.6, 173.1 ppm.雖然高級脂肪酸齊多夫定酯的種類很多，但合成的方法都是相同的，本發明僅舉4個實 施例以此說明。
權利要求
1. top= "58" left = "42"/>其中R及R』都表示烷基。
2. 如權利要求1所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於具體步驟如下1) 將高級脂肪酸和N，N—二甲基一4一氨基吡啶溶於有機溶劑中，再加入氯甲酸酯和一 種鹼，反應得到混酐；2) 將齊多夫定、N, N—二甲基一4一氨基吡啶和一種鹼加入有機溶劑中，再加入混酐反 應，得到產物高級脂肪酸齊多夫定酯。
3. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟l) 中，有機溶劑選自二氯甲垸，1,2—二氯乙烷，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二 甲醚，乙酸乙酯，丙酮中的至少一種；有機溶劑的量以高級脂肪酸的濃度0.1 2mol/L計算。
4. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟l) 中，氯甲酸酯選自氯甲酸C1 C4的醇酯。
5. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於所述的鹼為 無機鹼或有機鹼，選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶中的至少一種。
6. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟l) 中，按物質的摩爾比，高級脂肪酸氯甲酸酯N, N—二甲基一4一氨基吡啶鹼-l: (l 10) : (0.1 0.5) : (1 5)，所述的反應時間為0.5 12h，反應的溫度為0 100°C。
7. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟2) 中，有機溶劑選自二氯甲垸，1,2—二氯乙垸，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二 甲醚，乙酸乙酯，丙酮中的至少一種；有機溶劑的量以齊多夫定的濃度二0.1 2mol/L計算。
8. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟2) 中，按物質的摩爾比，齊多夫定混酐N,N—二甲基一4一氨基吡啶鹼=1 : (1 10): (0.1 0.5) : (1 5)。
9. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟2) 中，反應的溫度為0 100°C，反應的時間為0.5 12h。
10. 如權利要求2所述的一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特徵在於在步驟2) 中，在步驟2結束後所得的產物高級脂肪酸齊多夫定酯中加入一種有機溶劑，過濾除去不溶 物，濾液通過減壓蒸餾回收溶劑，再用一種混合有機溶劑重結晶，即可得到高級脂肪酸齊多 夫定酯晶體。所述的有機溶劑最好選自二氯甲烷，1,2—二氯乙烷，C2 C8的醚類或乙酸乙 酯等；所述的用於重結晶的混合有機溶劑選自二氯甲烷，1，2—二氯乙烷，C2 C8的醚類， C3 C8的酮類，C1 C5的醇類或乙酸乙酯與石油醚二元混合溶劑。
全文摘要
一種高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，涉及一種齊多夫定酯，尤其是涉及一種新型前體藥物高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法。提供一種產率較高，適合工業化生產的高級脂肪酸齊多夫定酯的合成方法。將高級脂肪酸和N，N-二甲基-4-氨基吡啶溶於有機溶劑中，再加入氯甲酸酯和一種鹼，反應得到混酐；將齊多夫定、N，N-二甲基-4-氨基吡啶和一種鹼加入溶劑中，再加入混酐反應，得到產物高級脂肪酸齊多夫定酯。
文檔編號C07H19/00GK101260135SQ200810070919
公開日2008年9月10日 申請日期2008年4月16日 優先權日2008年4月16日
發明者朱文芳, 王利娟, 王秀敏, 嘯 鄭 申請人:廈門大學