甲磺酸達氟沙星長效注射劑製備方法
2023-05-24 13:24:06 1
甲磺酸達氟沙星長效注射劑製備方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用於獸用油質注射劑的製備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油或與硬脂酸鋁組合，用於製備含甲磺酸達氟沙星的長效注射劑，製劑分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該製劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易製備。
【專利說明】甲磺酸達氟沙星長效注射劑製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於獸藥製劑製備技術，具體涉及將甲磺酸達氟沙星與緩釋載體組合製備具有緩釋作用的長效注射劑。
【背景技術】
[0002]甲磺酸達氟沙星為動物專用的氟喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜殺菌作用，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體均有殺滅作用。目前市售產品有口服製劑(可溶性粉劑)和注射液。注射液溶媒以水為主，活性成份濃度為I %或2.5%，應用該製劑，需每日注射一次，一個療程需連續給藥3-5天。因此，目前市售注射劑存在藥效維持時間短，給藥次數多，並且由於製劑濃度較低，存在給藥體積大等不足。多次注射浪費人力和財力，而且每次注射都引發動物產生不同程度的應激反應，從而影響動物生長。因此開發長效製劑具有減少頻繁給藥次數的優勢，有利於臨床應用，特別是對於放牧的動物來說尤為重要。
[0003]專利CN102600075A公開了一種甲磺酸達氟沙星混懸液及製備方法，該製劑為一種以大豆油或棉籽油為介質製備的油懸劑，專利中描述:豬頸部肌注該油懸劑2.5mg / kgb.w.，有效血藥濃度維持時間可達60小時以上。專利CN101982173B公開了適用於畜禽的甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液及其製備與應用，該製劑為一種以大豆油為介質製備的油懸劑，藥效維持時間長達48小時。
[0004]專利US5747058，US2006 / 0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝製劑，製劑的緩釋作用主要取決於SAIB的存在，並且製劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證製劑注入體內後在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴於親水溶劑的快速釋放，這是該製劑的突出特徵。在原位膠凝製劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑,如植物油或合成的油質類物質,適宜的加入量為1-10%。
[0005]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位膠凝製劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，製劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的製劑同樣選擇與水混溶或溶於水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質製備的溶液型製劑或油懸劑。本研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。
[0007]本發明所述的製劑不同於傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝製劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來製備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，製劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了製劑的懸浮性和重分散性，使製劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，並加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用於油質注射劑的製備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了製劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本製劑緩釋作用優於傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油製備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使製劑在一個較寬的溫度範圍內保持流動性和低粘度以便於注射。這些都是本發明的特點。
【發明內容】
[0008]本發明提供一種改進的油質注射劑製備方法，具體涉及將SAIB用於油懸劑的製備，期望為市場提供新型的長效注射劑，為油質長效注射劑的開發提供新途徑。
[0009]本發明製劑具體組成和製備方法如下:
[0010]製劑組成:在每100ml注射劑中含有甲磺酸達氟沙星8-35g，HC00.1-1g或硬脂酸鋁0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧劑0.02-0.2g，油性介質加至100ml。油性介質為:油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯組合物。
[0011]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHT)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯 中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0012]在以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-800.2-0.8g。
[0013]在以上所述的每100ml注射劑中還可加入卵磷脂0.01-0.lg。
[0014]製備方法:主要有兩種。
[0015]方法一、將HCO與部分油性介質混合，攪拌並加熱，製備含HCO的膠體溶液；將SAIB溶於剩餘油性介質中，製得含SAIB的溶液；將活性成份與含HCO膠體溶液混合或與SAIB溶液混合,過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小於20 μ m,加入剩餘助劑,過高剪切均質機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0016]方法二、將硬脂酸鋁在85-100°C條件下溶於部分油性介質中，製得油膠；將SAIB與剩餘油性介質混合，常溫至60°C條件下溶解，製得含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與SAIB溶液混合,過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小於20 μ m,加入剩餘成份，過高剪切均質機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0017]本製劑製備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，製劑中活性成份粒徑應小於20 μ m，小於5 μ m最合適。製備甲磺酸達氟沙星混懸注射劑時，顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性的甲磺酸達氟沙星顆粒較大時不易被膠束裹住，發生滲濾所致。
[0018]本發明特點歸納如下:
[0019](I)本發明將原位膠凝製劑中應用的緩釋材料SAIB與HCO或與硬脂酸鋁組合，製備油懸劑。本藥劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解並突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中，因此本藥劑在動物體內的有效血藥濃度維持時間較長。臨床試驗顯示，應用本藥劑治療畜禽由支原體、沙門氏菌、大腸桿菌、鏈球菌等引起的感染性疾病，三天用藥一次，可收到預期的治療效果。血藥濃度分析結果表明，綿羊按8mg / kg b.w.肌注或皮下注射，血漿中藥物有效濃度可維持3-4天；本製劑更適於經皮下給藥，事實上肌注通常對於食用型動物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為一般注射位點藥物殘留相對較多。
[0020](2)本製劑組織相容性好。使用長效製劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續性釋放藥物以達到預期的緩釋作用。用本發明所述的緩釋介質可製備出高濃度製劑，製劑中活性成份含量可高達37%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應用本製劑注射較小體積，就可達到較多的給藥劑量。從而可減輕製劑對注射部位的刺激，降低給藥時產生的應激反應，並便於使用。其二是本製劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位的組織刺激小、損傷小，不同於已報導的原位膠凝製劑中採用的乙醇、二甲基乙醯胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同於油懸劑中通常採用的植物油，以油酸乙酯或IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由於品種不同或精製不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。
[0021](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁製備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時製劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB製備原位膠凝製劑，SAIB的用量要達到40%或更多，製劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/ kg)，製劑中SAIB用量多，無疑會增加製備成本，從而提高使用成本，不利於在獸醫領域推廣應用。
[0022](4)製劑穩定性好，長期穩定性實驗結果表明，製劑懸浮性好，懸浮率大於60%，重分散性好，製劑中活性組分降解率小於標示量的5%。
【具體實施方式】
[0023]實施例1、製備30%甲磺酸達氟沙星注射劑
[0024]製劑組成:甲磺酸達氟沙星150g、SAIB125g、硬脂酸鋁4.5g,BHA0.05g、BHIU 05g、PG0.025g、苯甲酸苄酯100ml、油酸乙酯加至500ml。
[0025]製備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB /苯甲酸苄酯溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與SAIB /苯甲酸苄酯溶液混合，過砂磨機研磨至甲磺酸達氟沙星粒徑小於5 μ m，然後與油膠混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,製得粒徑小於5 μ m的甲磺酸達氟沙星注射劑。
[0026]實施例2、製備15%甲磺酸達氟沙星注射劑
[0027]製劑組成:甲磺酸達氟沙星150g、SAIB170g、硬脂酸鋁llg、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、IPM加至1000ml。
[0028]製備方法:⑴將硬脂酸鋁加入到IPM中，攪拌並加熱(95_100°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB /苯甲酸苄酯溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與油膠混合，過膠體磨研磨至甲磺酸達氟沙星粒徑小於20μπι，然後與SAIB /苯甲酸苄酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後過砂磨機，製得甲磺酸達氟沙星注射劑。
[0029]實施例3、製備20%甲磺酸達氟沙星注射劑
[0030]製劑組成:甲磺酸達氟沙星200g、SAIBl 10g、HC03g、司盤 _808g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至 1000ml。
[0031]製備方法:(1)將HC0、司盤-80加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(80_90°C)，製備含HCO膠狀液體；(2)將SAIB溶解於膠狀液體中，製備HCO和SAIB /油酸乙酯溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與約一半量的HCO和SAIB /油酸乙酯溶液混合，過砂磨機研磨至甲磺酸達氟沙星粒徑小於5 μ m，然後加入抗氧劑和剩餘的溶液，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，製得粒徑小於5 μ m的甲磺酸達氟沙星注射劑。[0032]實施例4、製備35%甲磺酸達氟沙星注射劑
[0033]製劑組成:甲磺酸達氟沙星350g、SAIB90g、HCOlg、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至1000ml。
[0034]製備方法:⑴將HCO微粉加入到一半量IPM中，攪拌並加熱(90°C )，製備含HCO的膠狀液體；⑵將SAIB溶解於剩餘IPM中，製備SAIB / IPM溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與含HCO膠狀液體混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m,加入抗氧劑和SAIB / IPM溶液，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,製得粒徑小於5μηι的甲磺酸達
氟沙星注射劑。
[0035]實施例5、製備含甲磺酸達氟沙星15%的注射劑
[0036]製劑組成:甲磺酸達氟沙星150g、SAIB170g、HC08g、卵磷脂0.5g、司盤_803g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300g、油酸乙酯加至1000ml。
[0037]製備方法:(1)將HCO微粉加入到苯甲酸苄酯中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於油酸乙酯中，製備SAIB /油酸乙酯溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小於5 μ m,然後與SAIB /油酸乙酯溶液混合，並加入抗氧劑等其它成份，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，製得粒徑小於5 μ m甲磺酸達氟沙星注射劑。
[0038]實施例6、製備22%甲磺酸達氟沙星注射劑
[0039]製劑組成:甲磺酸達氟沙星220g、SAIB260g、HC05g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0040]製備方法:(1)將HCO加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(80_90°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB /苯甲酸苄酯溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小於3 μ m，然後與SAIB /苯甲酸苄酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後，製得粒徑小於3 μ m的甲磺酸達氟沙星注射劑。
[0041]實施例7、製備22%甲磺酸達氟沙星注射劑
[0042]製劑組成:甲磺酸達氟沙星220g、SAIB180g、硬脂酸鋁8.5g,BHA0.lg、BHIU 2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0043]製備方法:(I)將硬脂酸鋁微粉加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB /苯甲酸苄酯溶液；(3)將甲磺酸達氟沙星與油膠混合，過砂磨機研磨至粒徑小於3 μ m，然後與SAIB /苯甲酸苄酯溶液混合，並加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化後,製得粒徑小於3μηι的甲磺酸達氟沙星注射劑。
[0044]實施例8、穩定性實驗和血藥濃度測定
[0045](I)沉降率和重分散性:實例6製劑、實例7製劑靜置3小時後沉降體積比為94-96% ;重分散性實驗結果表明本製劑振搖後易分散，瓶底部無沉澱物。[0046](2)穩定性實驗:將實施例6製劑、實施例7製劑密封於50ml西林瓶中，於28_32°C避光存放6個月，製劑沉降體積比為62-70%，振搖後易分散。製劑中甲磺酸達氟沙星含量減少量為初始量的1.93-3.58%。
[0047](3)血藥濃度測定:選健康綿羊6隻，分兩組，每組3隻，皮下注射實施例6製劑和實施例7製劑，給藥劑量為8mg / kg b.w.，按時採血，採用高壓液相色譜法((:18柱)測定血漿中的達氟沙星濃度。實驗結果如下表所示:
【權利要求】
1.一種甲磺酸達氟沙星獸用注射劑，其特徵在於每升注射劑包括以下重量的各組分: 甲磺酸達氟沙星80-350g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-260g 硬脂酸鋁4-14g或氫化蓖麻油1-1Og 抗氧劑0.2-2g 油性介質加至I升； 所述的油性介質為油酸乙酯、十四烷酸異丙酯或苯甲酸苄酯和十四烷酸異丙酯組合物、或苯甲酸苄酯和油酸乙酯組合物； 所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一 種以上任何比例的混合物。
【文檔編號】A61K47/12GK103536531SQ201310528304
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 任雅楠, 徐飛, 沈力 申請人:王玉萬