在口腔中快速崩解的片劑和製備其的方法
2023-04-25 03:29:46 1
專利名稱：：在口腔中快速崩解的片劑和製備其的方法
技術領域：
：本發明涉及含有高濃度的活性成分並且具有良好口腔崩解性和操作上的足夠強度的口腔崩解片，和其的製備方法。
背景技術：
：儘管各種口腔崩解片和其的製備方法是已知的，但難以同時實現良好的崩解性和片劑強度，因為這兩種性能是衝突的。此外近年來，所需要的片劑強度水平變高，因為片劑應該在製備和分配過程期間不破裂，以及承受通過製藥業中的自動包裝機等進行的包裝。特別地，在口腔中快速崩解的具有高活性成分含量的片劑在提供口腔中優良的快速崩解性和優良的片劑強度中面臨困難，因為除了活性成分外，其只能含有減少量的待加入的賦形劑、崩解劑等，這些試劑有助於好的快速崩解性和足夠的強度，以製得具有容易服用的尺寸的片劑。作為在口腔中快速崩解、具有高活性成分含量的片劑，含有屈昔多巴(droxidopa)作為活性成分，以及甘露糖醇和玉米澱粉的片劑是已知的(參見專利文獻1)。另外，報導了含有聚普瑞鋅(polaprezinc)作為活性成分，以及甘露糖醇、羥丙基澱粉和交聚維酮的在口腔中快速崩解的片劑(商品名=PromacDtablets75)。然而，需要口腔中的快速崩解性和片劑強度均優良的片劑，及其的製備方法。[專利文獻1]W006/123678[專利文獻2]W000/047233發明概述發明要解決的問題本發明將解決的問題是提供含有高濃度的活性成分並且具有口腔中良好崩解性和足夠片劑強度以用於自動包裝機的在口腔中快速崩解的片劑，和其的製備方法。解決問題的方式本發明人進行了深入的研究並且發現可以通過以下方式獲得具有口腔中優良的快速崩解性和足夠強度用於分配和處理的組合的片劑將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒，將選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑加入顆粒，和進一步將該混合物壓縮成型，從而完成了本發明。因此，本發明涉及[1]一種在口腔中快速崩解的片劑，其含有不少於總重量的25%的活性成分，其通過將下述混合物壓縮成型而得到，所述混合物含有含有活性成分、甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的顆粒，和選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑；[2][1]的在口腔中快速崩解的片劑，其進一步具有40秒以內的崩解時間和1.8N/mm2或更大的絕對硬度，其通過將下述顆粒和選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑的混合物壓縮成型而得到，所述顆粒通過將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒製得；[3][1]或[2]的在口腔中快速崩解的片劑，其中絕對硬度為2.ON/mm2或更大；[4][1]-[3]任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其中崩解劑是玉米澱粉或羥丙基澱粉；[5][1]-[4]任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其中粉末含有活性成分和甘露糖[6][1]-[5]任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其含有不少於總重量的40%的活性成分；[7][6]的在口腔中快速崩解的片劑，其含有總重量的40%-70%的活性成分；[8][1]-[7]任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴；[9]一種製備在口腔中快速崩解的片劑的方法，該片劑含有不少於總重量的25%的活性成分，該方法包括以下步驟(1)將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒製得含有活性成分的顆粒的步驟；(2)將(1)中得到的含有活性成分的顆粒與選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑混合的步驟；和(3)將含有O)中得到的混合物的預壓片組合物壓縮成型的步驟；[10][9]的在口腔中快速崩解的片劑的製備方法，包括以下步驟(1)將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒製得含有活性成分的顆粒的步驟；(2)將(1)中得到的含有活性成分的顆粒與選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑混合的步驟；和(3)將⑵中得到的混合物壓縮成型的步驟；[11][9]或[10]的製備方法，其中該在口腔中快速崩解的片劑的崩解時間為40秒或更少，並且其絕對硬度為1.8N/mm2或更大；[12][9]-[11]任一項的製備方法，包括通過外部潤滑法壓縮成型；[13][9]-[12]任一項的製備方法，其中該在口腔中快速崩解的片劑的絕對硬度為2.ON/mm2或更大；[14][9]-[13]任一項的製備方法，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴。發明效果本發明使得可以提供同時具有良好崩解性和足夠強度，並且含有高濃度的活性成分的在口腔中快速崩解的片劑。即，含有高濃度的活性成分的本發明的在口腔中快速崩解的片劑具有容易服用的合適尺寸，並且在口腔中的快速崩解性和強度優良。因此，其可以特別改進具有降低的吞咽能力的小孩和老人的順應性。具體實施例方式用於本發明的甘露糖醇沒有特別限制，並且可以使用描述於「日本藥典(日本藥局方)」或「日本藥物賦形劑(醫藥品添加物規格)」中的那些。儘管對甘露糖醇的平均粒徑沒有特別限制，但其優選為10-200μm，更優選10-100μm,進一步優選10-50μm。粒徑測量方法的例子包括使用雷射衍射-散射型粒徑分布測量裝置用於測量微米級粒徑的方法，和使用動態光散射型粒徑分布測量裝置用於測量納米級粒徑的方法。為了實現所需要的粒徑，如果需要，適宜地使用粉碎品。研磨方法的例子包括通過氣流研磨機(air-streamgrindingmachine)研磨的方法，和使用錘型研磨機(hammertypegrindingmachine)的方法。在本說明書中，「含有活性成分的粉末」是指可以與賦形劑和/或添加劑(例如藥品可接受使用的添加劑，如甜味劑、酸化劑、調味劑、染料、抗氧化劑、穩定劑、表面活性劑等)混合的活性成分(原藥)。「含有活性成分的顆粒」(有時稱為「活性成分顆粒」)是指通過將上述含有活性成分的粉末造粒和乾燥製得的顆粒。在本說明書中，「來自玉米的預膠化澱粉」是指其中部分或全部玉米澱粉預膠化的澱粉，其通過將沒有進行例如通過化學反應等引入取代基的化學改性的玉米澱粉在水中熱處理得到。其的例子包括其中基本全部玉米澱粉預膠化的預膠化澱粉，和其中部分玉米澱粉預膠化的部分預膠化澱粉。一般而言，部分預膠化澱粉的預膠化度小於30%，並且與具有較高預膠化度的預膠化澱粉不同。這裡使用的來自玉米的預膠化澱粉的預膠化度優選不小於50%，更優選不小於70%。預膠化度可以通過例如葡糖澱粉酶法或者碘量安培滴定法(iodometricamperometrictitrationmethod)測量。作為其中基本全部玉米澱粉預膠化的澱粉，可以特別提及可商購獲得的AMICOLC(商品名)等。這裡，AMICOLC是通過在水中將玉米澱粉預膠化並且使其快速乾燥得到的粉末。部分預膠化澱粉的具體例子包括可商購獲得的PCS-PC-10、GraflowJtarch1500等。這些部分預膠化澱粉也是通過在水中將玉米澱粉部分預膠化，隨後乾燥得到的粉末。另外，也可以製備和使用通過將玉米澱粉分散在水中並且將其熱處理以造成其部分或全部預膠化得到的粘稠液體澱粉。在本發明中，作為用於製備含有活性成分的顆粒的粘合液，可以提及上述來自玉米的預膠化澱粉和甘露糖醇的水溶液。例如，將可商購獲得的粉末狀的來自玉米的預膠化澱粉以0.5-10%，優選0.5-3%(wt%)的濃度分散於加熱至50-100°C的淨化水中，並且將甘露糖醇以粘合液總重量的10%-30%，優選10%-25%，更優選10%-20%(wt%)的比例加入其中。所得溶液用作用於造粒的粘合液。另外，也可以使用通過將玉米澱粉分散在水中並且將其熱處理以造成其的部分或全部預膠化得到的粘稠液體狀的來自玉米的預膠化澱粉。這裡，通過玉米澱粉的熱處理得到的來自玉米的預膠化澱粉的預膠化比例沒有特別限制。例如，通過將玉米澱粉以0.5-10%，優選0.5-3%的比例分散於水中，並且在60°C-100°C熱處理0.l-15min獲得其中部分或全部玉米澱粉預膠化的來自玉米的預膠化澱粉。優選地，通過在62-95°C，更優選650C_85°C，特別優選68-75°C處理優選0.5_10min，更優選l_8min，特別優選2_6min，並且將甘露糖醇以粘合液總重量的10%-30%，優選10%-25%，更優選10%-20%的比例加入其中而獲得其中部分或全部玉米澱粉預膠化的來自玉米的預膠化澱粉。所得溶液用作粘合液。優選將相當於片劑總重量的10%-30%，優選10%-25%，更優選10-20%的甘露糖醇作為粘合液進行噴霧。用於本發明的崩解劑的例子包括沒有熱處理的玉米澱粉，作為玉米澱粉的羥丙基醚的羥丙基澱粉，羧甲基纖維素和交聚維酮。從崩解性和壓縮成型性能力方面出發，優選玉米澱粉。儘管崩解劑的平均粒徑沒有特別限制，但其優選為10-200μπι，更優選10-100μπι，進一步優選10_50μπι。為了實現所希望的粒徑，如果需要，適宜地使用粉碎品。研磨方法的例子包括使用氣流研磨機的方法，和使用錘型研磨機的方法。上述崩解劑可以單獨或者組合使用，並且相對於組合物總量的總比例為l-20wt%。當崩解劑是玉米澱粉或羥丙基澱粉時，崩解劑可以優選4-20wt%，更優選4-15wt%，進一步優選8-12wt%的比例使用。另一方面，當崩解劑是羧甲基纖維素或交聚維酮時，崩解劑可以優選I-IOwt%，更優選3-lOwt%，進一步優選4-8wt%的比例使用。可以將部分崩解劑預先加入活性成分用於製備活性成分顆粒(內部添加)。在該情形中，使剩餘的崩解劑與活性成分顆粒(後粉末添加)混合。在該情形中，要加入的崩解劑的30%-100%，更優選50%-100%優選通過後粉末添加而加入。另外，也可以在製得活性成分顆粒後加入全部的崩解劑，而不進行內部添加。包括通過使全部崩解劑與活性成分(僅內部添加)混合製備顆粒的製備方法不能提供表現出良好崩解性的片劑。然而，如上所述的部分或全部崩解劑通過後粉末添加而加入可以提供表現出良好崩解性的片劑。最優選通過後粉末添加而加入全部量，而不通過內部添加來加入崩解劑。另外，如果合適可以將部分崩解劑、部分甘露糖醇和/或下面提及的其它添加劑共混，並且使用粘合液製得安慰劑(placebo)顆粒並且將其與活性成分顆粒一起使用。這裡，作為用於製備安慰劑顆粒的粘合液，可以使用上述粘合液，或者含有部分或全部玉米澱粉預膠化的來自玉米的預膠化澱粉的粘合液。另外，用於製備活性成分顆粒的粘合液如上所述。在本發明中，可以合適地將造粒前的活性成分與賦形劑混合。即，在本發明製備方法的第一步驟中與活性成分混合的賦形劑的具體例子包括水溶性糖(例如甘露糖醇、乳糖、赤蘚醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨醇、精製的蔗糖等)，其可以是一種或多種選自這些具體例子的賦形劑的混合物。出於改進崩解性、溶解性、成型性、壓片性、穩定性等的目的，賦形劑也可以適宜地以總重量的1_65%，優選10-65%加入。作為賦形劑，可以優選提及甘露糖醇，其優選以總重量的20-30%加入。在口腔中快速崩解所需的時間(崩解時間)在個體之間或多或少不同，但在本發明中，其是指在片劑放入口腔後在40秒以內、優選35秒以內、更優選30秒以內完全崩解。在實驗中，作為崩解時間，測量從片劑放入口腔到其在口腔中完全崩解的時間。在崩解結束後，將內含物立即吐出，並且用水徹底清洗口腔。因此，「40秒以內的崩解時間」在本發明中是指通過上述方法得到的測量值不長於40秒。本發明中的活性成分沒有特別限制，只要其是具有大單位劑量例如相對於片劑總重量約為25%或更多的藥物。例如，可以提及對乙醯氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、乙柳醯胺、屈昔多巴、左旋多巴、阿莫西林、頭孢氨苄、紅黴素、克拉黴素等。特別地，優選屈昔多巴和左旋多巴。儘管活性成分的粒徑沒有特別限制，但平均粒徑優選約30-150μm，更優選約50-100μm。相對於整個組合物，本發明片劑中活性成分的濃度通常不小於25wt%並且不超過80wt%，優選不小於30wt%並且不超過80wt%，更優選不小於30wt%並且不超過75wt%，進一步優選不小於40wt%並且不超過70wt%。用於本發明的活性成分的平均粒徑通常為20-500μm，優選20-250μm，更優選20-100μm0為了實現所希望的粒徑，如果需要，適宜地使用粉碎品。研磨方法的例子包括通過氣流研磨機研磨的方法，和使用錘型研磨機的方法。為了製備本發明的在口腔中快速崩解的片劑，例如首先通過已知方法例如流化床造粒法、噴霧乾燥法、捏合法、滾動造粒法等將活性成分和賦形劑的混合物或者活性成分用含有甘露糖醇和來自玉米的澱粉的粘合液造粒。優選地，採用流化床造粒方法。將顆粒適宜地乾燥並且用於隨後步驟。這裡，除了所述組分，除了賦形劑，可以將可藥用的少量添加劑例如甜味劑、酸化劑、調味劑、染料、抗氧化劑、穩定劑、表面活性劑等適宜地加入造粒前的活性成分，用於成型、穩定化、改進味道等的目的。這些添加劑可以添加對在口腔中快速崩解的片劑的崩解時間或硬度不產生負面影響的量。上述甜味劑的例子包括糖和糖醇，例如木糖醇、赤蘚醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖等，和高甜度甜味劑例如阿斯巴甜(aspartame)、三氯蔗糖(sucralose)、糖精鈉、甘草酸二鉀、奇異果甜蛋白、甜菊(stevia)等。可以添加不超過片劑總重量的2%的甜味劑。上述調味劑的例子包括草莓、橘子、菠蘿、乳酪、薄荷、留蘭香、薄荷醇等，並且可以添加不超過片劑總重量的2%的調味劑。上述酸化劑的例子包括檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等，並且可以添加不超過片劑總重量的2%的酸化劑。上述染料的例子包括黃氧化鐵、紅氧化鐵等，並且可以添加不超過片劑總重量的的染料。上述抗氧化劑的例子包括丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、異抗壞血酸、生育酚等，並且可以添加不超過片劑總重量的2%的抗氧化劑。上述穩定劑的例子包括甘油、丙二醇、L-精氨酸等，並且可以添加不超過片劑總重量的2%的穩定劑。上述表面活性劑的例子包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油等，並且可以添加不超過片劑總重量的2%的表面活性劑。添加劑的優選例子包括甜味劑例如阿斯巴甜、三氯蔗糖、丁磺氨鉀等，酸化劑例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等，等等。然後，將選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑與通過乾燥顆粒得到的活性成分顆粒混合，由此可以獲得預壓片組合物。作為選擇，預壓片組合物通過下述組分獲得通過將活性成分單獨用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒得到的活性成分顆粒，通過將可以含有上述添加劑的賦形劑例如甘露糖醇等造粒得到的安慰劑顆粒(不含活性成分的顆粒)、上述粘合液和上述崩解劑。另外，造粒後還可以將上述添加劑與崩解劑一起加入，並且加入的添加劑的類型和量如上所述。上面獲得的預壓片組合物可以通過包括在使潤滑劑與其混合後壓縮成型(壓片)的內部潤滑方法，和包括將潤滑劑噴在衝頭和模具上的同時壓片，而不預先使潤滑劑與其混合的外部潤滑法的任一種壓片。通過使微量潤滑劑粘附於片劑表面的外部潤滑法壓片對實現優異崩解性有效。在內部潤滑法的情形中，待共混的潤滑劑的量通常為0.5-5wt%。外部潤滑法用較小的量表現出潤滑效果，並且因此量通常為0.05-lwt%。可以使用合適的壓片機例如旋轉壓片機、單壓片機(singletabletingmachine)、油壓壓機(oilhydraulicpressingmachine)等進行壓片。當片劑直徑為8-10mm時，壓片壓力優選為6_18kN。潤滑劑在類型和量上沒有特別限制，只要它們處於可藥用範圍。可用的潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、脂肪酸蔗糖酯、滑石、氫化油、巴西棕櫚蠟(carbarnawax)等。特別優選硬脂酸鎂，因為其用少量表現出高潤滑效果。本發明的片劑特徵在於表現出40秒、優選35秒、更優選30秒以內的崩解時間，和1.8N/mm2或更大，優選2.ON/mm2或更大的絕對硬度。因此，表示崩解時間與硬度之間的平衡的指數DHB(崩解時間-硬度平衡指數)，優選不超過18，更優選不超過15。這裡，DHB可以如下計算DHB=口腔崩解時間(s)/絕對硬度(N/mm2)在本說明書中，絕對硬度是通過下式計算的值絕對硬度=片劑硬度(N)/片劑的截面積(mm2)這裡，片劑的硬度是當在其的直徑方向施加壓力時，片劑破裂的壓力，其使用片劑硬度試驗儀(TH-203MP,由ToyamaSangyoCo.，Ltd.生產)測量。片劑的截面積是指通過片劑中心的截面積，即在片劑最厚部分的截面積。例如，當片劑是平的，沒有凹凸時片劑的截面積(mm2)=片劑直徑(mm)X片劑厚度(mm)。另外，本發明的片劑表現出不超過1%，優選不超過0.6%的脆碎度，並且即使當使用片劑自動包裝機時也不易破碎。脆碎度根據描述於日本藥典第十五版中的片劑脆碎度試驗測量。本發明中片劑的形狀沒有特別限制，可以是圓形片劑、橢圓形片劑、各種不規則形狀的片劑等。另外，其可以是具有分割線的分割片。下面通過參考實施例和比較例更詳細解釋本發明，本發明不限於此。實施例實施例1(實施例1的片劑的製備)向加熱了的淨化水中加入D-甘露糖醇QOOg)和AMICOLC(7g)，得到用於活性成分的粘合液(IOOOg)。使用MultiplexMP-Ol(由POWREXCORPORATION生產)，僅將活性成分用上述用於活性成分的粘合液造粒，得到活性成分顆粒。另外，向加熱了的淨化水中加入AMICOLC(7g)，得到用於安慰劑顆粒的粘合液(360g)。將除了活性成分外的各組分裝入容器，並且使用上述用於安慰劑顆粒的粘合液造粒得到安慰劑顆粒。表1示出了造粒步驟前的混合物的組成。[表1]權利要求1.一種在口腔中快速崩解的片劑，其含有不少於總重量的25%的活性成分，其通過將下述混合物壓縮成型而得到，所述混合物含有含有活性成分、甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的顆粒，和選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑。2.根據權利要求1的在口腔中快速崩解的片劑，其進一步具有40秒以內的崩解時間和1.8N/mm2或更大的絕對硬度，其通過將下述顆粒和選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑的混合物壓縮成型而得到，所述顆粒通過將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒製得。3.根據權利要求1或2的在口腔中快速崩解的片劑，其中絕對硬度為2.ON/mm2或更大。4.根據權利要求1-3任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其中崩解劑是玉米澱粉或羥丙基澱粉。5.根據權利要求1-4任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其中粉末含有活性成分和甘露糖醇。6.根據權利要求1-5任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其含有不少於總重量的40%的活性成分。7.根據權利要求6的在口腔中快速崩解的片劑，其含有總重量的40%-70%的活性成分。8.根據權利要求1-7任一項的在口腔中快速崩解的片劑，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴。9.一種製備在口腔中快速崩解的片劑的方法，該片劑含有不少於總重量的25%的活性成分，該方法包括以下步驟(1)將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒製得含有活性成分的顆粒的步驟；(2)將(1)中得到的含有活性成分的顆粒與選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑混合的步驟；和(3)將含有O)中得到的混合物的預壓片組合物壓縮成型的步驟。10.根據權利要求9的在口腔中快速崩解的片劑的製備方法，包括以下步驟(1)將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒製得含有活性成分的顆粒的步驟；(2)將(1)中得到的含有活性成分的顆粒與選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑混合的步驟；和(3)將O)中得到的混合物壓縮成型的步驟。11.根據權利要求9或10的製備方法，其中該在口腔中快速崩解的片劑的崩解時間為40秒或更少，並且其絕對硬度為1.8N/mm2或更大。12.根據權利要求9-11任一項的製備方法，包括通過外部潤滑法壓縮成型。13.根據權利要求9-12任一項的製備方法，其中該在口腔中快速崩解的片劑的絕對硬度為2.ON/mm2或更大。14.根據權利要求9-13任一項的製備方法，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴。全文摘要本發明涉及含有高含量的活性成分、在口腔中快速崩解的片劑，和其的製備方法。即，本發明提供一種在口腔中快速崩解的片劑，該片劑含有不少於總重量的25％的活性成分，具有40秒以內的崩解時間和1.8N/mm2或更大的絕對硬度，其通過將含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和來自玉米的預膠化澱粉的粘合液造粒，將所得顆粒與選自玉米澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素和交聚維酮的至少一種崩解劑混合，和將混合物壓縮成型而得到。文檔編號A61K31/198GK102119034SQ20098013131公開日2011年7月6日申請日期2009年6月10日優先權日2008年6月13日發明者吉田輝子,清水隆,福島徹申請人:大日本住友製藥株式會社