全反式維甲酸的製備方法

2023-04-24 22:01:41

專利名稱：全反式維甲酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及全反式維甲酸的製備方法，特別涉及一種將ll-順-維甲酸轉型為全
反式維甲酸的方法。
背景技術：
全反式維甲酸是維生素A的代謝中間產物，具有多種藥理作用，其中文名稱為3，
7- 二甲基-9-(2， 6， 6-三甲基環己烯)-2， 4， 6， 8全反式壬四烯酸，結構式如式I :formula see original document page 3 目前公開的全反式維甲酸的製備主要有如下幾種方法 US3746730公開了以維A醋酸酯為原料，經水解，再經氧化銀氧化直接得到全反式 維甲酸，此方法收率低，成本高，三廢嚴重，不適合工業化生產。 歐洲專利EP0563825對上述US3746730的工藝進行了改進，以維A醋酸酯為原料，
在鹼的作用下水解得到維A，經氧化得到維A醛，再經次氯酸鹽氧化得到全反式維甲酸，如
下式
formula see original document page 3 雖然整個過程工藝相對穩定了，但整個過程總收率只有40-45%，成本高，含量低。
現有技術還有其它方法可合成維甲酸，雖然克服了以上方法的不足，但得到的產 物均是全反式維甲酸和異構體ll-順-維甲酸酯的混合物，且異構體含量較高。如專利 DE1068710通過WITTIG反應合成維甲酸酯，水解得到全反式和ll-順式維甲酸的混合物，然 後過製備柱分離出異構體。這樣，所餘的全反式維甲酸收率低，成本高，且操作困難。
因此，非常需要有一種操作方便，收率較高，成本較低的方法，將混在全反式維甲 酸中的異構體ll-順-維甲酸轉型，得到全反式維甲酸，以適應工業化生產。

發明內容
本發明的目的是提供一種製備全反式維甲酸方法，其中最重要的目的是提供一種 將11-順_維甲酸轉型為全反式維甲酸的方法，比現有技術的方法操作方便，且成本較低、 收率較高。 本發明提供的維甲酸異構體轉型方法是用硝酸鈀的複合催化劑將ll-順-維甲酸 轉型為全反式維甲酸。 具體操作方法是在反應物的溶液中加入硝酸鈀複合物催化劑，在20-6(TC反應 1 10小時，蒸出部分溶劑，冷卻析晶，過濾得到全反式維甲酸；所述反應物是11-順-維 甲酸，或全反式維甲酸和11-順-維甲酸酯的混合物。 所述硝酸鈀複合催化劑是將硝酸鈀、三苯基膦、三乙胺和乙腈按一定比例配製而 成的混合物，硝酸鈀複合催化劑中各組分的摩爾比為 硝酸鈀三苯基膦三乙胺=i : 4 30 : 2 20， 優選配比是硝酸鈀三苯基膦三乙胺=l:6:4。
異構體ii-順-維甲酸與硝酸鈀複合催化劑中的硝酸鈀的用量摩爾比為
i : 0.01 1%，優選1 : o.05 o.5%。 反應時，將所述硝酸鈀複合催化劑加入有機溶劑中，再加入反應體系中。如本發明
的實施例中，將硝酸鈀複合催化劑加入乙腈中進行。 反應溫度優選45-55 。C 。 本發明還提供了一種合成全反式維甲酸方法，步驟為 (a)以化合物(II )禾P 13-甲醯基巴豆酸酯(III)為原料，在鹼的作用下發生 WITTIG反應得到全反式維甲酸酯(IV )和異構體11-順_維甲酸酯(V )的混合物；
式II化合物與式III化合物的結構式如下
式II化合物中，X為滷素，如Cl、Br、I、F; 式III化合物中，R為Cl C4烷基，優選R為正丁基，即13 _甲醯基巴豆酸正丁酯。 (b)步驟(a)得到的混合物經水解、酸化得到目標產物全反式維甲酸(I )和異構 體ll-順-維甲酸(VI)的混合物；異構體ll-順-維甲酸VI經轉型得到目標產物全反式 維甲酸。 下式是本發明一個實例的反應式
二CHCOOR
III
4
步驟(a)中，|3 -甲醯基巴豆酸酯中所述酯選自甲酯、乙酯、丙酯或丁酯； 所述鹼是氫氧化物、醇鈉或碳酸鹽。所述氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化
鋰；醇鈉如甲醇鈉、乙醇鈉；碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉；優選的鹼是氫氧化鉀； 反應溶劑是醇，如乙醇、異丙醇、甲醇等，醇的用量是反應物體積的1 5倍； 反應溫度是_20°C 0°C，反應時間1 4小時。反應完畢後將反應物傾入水中，
提取，洗滌，減壓蒸出溶劑，得到IV和V的混合物。 步驟(b)中，所述水解可按本領域通常方法進行，如在鹼的作用下加熱進行；反應 溶劑是醇/水混合溶劑，其中醇選自甲醇、乙醇、異丙醇，優選異丙醇；所述鹼是氫氧化鈉；
水解後用酸中和，然後用乙酸乙酯提取洗滌，乾燥得到I和VI的乙酸乙酯溶液 (簡稱混酸溶液)，用於下步轉型。 所述異構體轉型按前述方法用硝酸鈀的複合催化劑進行。 本發明的方法解決了 C15-WITTIG鹽和P -甲醯基巴豆酸酯發生WITTIG反應後， 所得同分異構體產物很難分離的問題。在本發明的一個實施例中，異構體11-順-維甲酸 的轉化率達90%以上。 本方法僅兩步即可合成全反式維甲酸，反應完全，收率高，成本低，含量高(異構 體少)，適於工業化生產，下面是具體實施例
具體實施例方式實施例l全反式維甲酸(I )和11-順-維甲酸(VI)的混合物的製備 通氮氣的條件下，500.4g的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-l-環己烯-l-基)-2， 4_戊二烯]_三苯基膦氯鹽(WITTIG鹽)和187g的13 -甲醯基巴豆酸丁酯溶於1947ml的異 丙醇中，冷卻到-10°C ，滴加1250ml的2N的氫氧化鉀異丙醇溶液，滴加時溫度保持在_10 (TC之間，加畢，反應1小時，將反應溶液加到水中，用2X1000ml的石油醚提取，合併有機 層，然後用2X 300ml水洗滌，減壓蒸出溶劑，得到325g(收率99. 0% )的棕色油狀液體，經 HPLC檢測包含61%的全反式維甲酸丁酯和36. 1%的11-順-維甲酸丁酯。
通氮氣的條件下，將上述製得的全反式維甲酸丁酯和11-順_維甲酸丁酯的混合 物325g溶於980ml的異丙醇中，加入222g的25%的氫氧化鈉溶液，加熱到80°C ，反應3小 時，TLC檢測反應終點(石油醚乙酸乙酯=8 : l)，然後傾入1980ml水中，用1000ml石 油醚提取，水層用3N鹽酸中和到pH3. 5 4. 5，用2X800ml乙酸乙酯提取，飽和鹽水洗，無 水硫酸鎂乾燥，過濾，得到混酸溶液，經HPLC檢測，溶液中含全反式維甲酸151g、 11-順-維 甲酸89g。 實施例211-順-維甲酸轉型為全反式維甲酸(一) 通氮氣的條件下，把按實施例1製得的混酸溶液加熱到50°C ，然後加入330mg硝 酸鈀、2160mg三苯基膦、1600mg三乙胺和250ml乙腈的混合物，反應1小時，經HPLC檢測結 果為95. 3%全反式維甲酸和1. 1%的11-順-維甲酸，減壓蒸出600 700g溶劑，降溫到 0°C ，保溫2小時，過濾得226. 2g全反式維甲酸，HPLC檢測含量99. 6% 。
實施例311-順-維甲酸轉型為全反式維甲酸(二 ) 通氮氣的條件下，把按實施例1製得的混酸溶液加熱到50°C ，然後加入116mg硝酸 鈀、796mg三苯基膦、528mg三乙胺和132ml乙腈的混合物，反應2小時，經HPLC檢測結果為 93. 3%全反式維甲酸和3. 1%的11-順-維甲酸，減壓蒸出600 700g溶劑，降溫到0°C， 保溫2小時，過濾得214. 2g全反式維甲酸，HPLC檢測含量99. 6% 。
實施例411-順-維甲酸轉型為全反式維甲酸(三) 通氮氣的條件下，把按實施例1製得的混酸溶液加熱到50°C ，然後加入52. 8mg硝 酸鈀、480mg三苯基膦、1156mg三乙胺和1420ml乙腈的混合物，反應4. 5小時，經HPLC檢測 結果為84. 3%全反式維甲酸和11. 8%的11-順-維甲酸，減壓蒸出600 700g溶劑，降溫 到0°C ，保溫2小時，過濾得192. 5g全反式維甲酸，HPLC檢測含量99. 5% 。
實施例511-順-維甲酸轉型為全反式維甲酸(四) 通氮氣的條件下，把按實施例1製得的混酸溶液加熱到30°C ，然後加入26. 4mg硝 酸鈀、480mg三苯基膦、1156mg三乙胺和1420ml乙腈的混合物，反應8小時，經HPLC檢測結 果為76. 6%全反式維甲酸和19. 5%的11-順-維甲酸，減壓蒸出600 700g溶劑，降溫到 (TC，保溫2小時，過濾得179. lg全反式維甲酸，HPLC檢測含量98. 5%。
權利要求
一種將11-順-維甲酸轉型為全反式維甲酸的方法，其特徵是用硝酸鈀複合催化劑；所述硝酸鈀複合催化劑是硝酸鈀、三苯基膦、三乙胺的混合物，各組分的摩爾比為硝酸鈀∶三苯基膦∶三乙胺＝1∶4～30∶2～20。
2. 權利要求i所述的方法，所述硝酸鈀複合催化劑中各組分的摩爾比為 硝酸鈀三苯基膦三乙胺=l:6:4。
3. 權利要求i所述的方法，ii-順-維甲酸與硝酸鈀複合催化劑中的硝酸鈀用量的摩 爾比為i : 0. 05 o. 5%。
4. 權利要求1所述的方法，將所述硝酸鈀複合催化劑先加入有機溶劑中，再加入反應體系中。
5. 權利要求4所述的方法，所述有機溶劑是乙腈。
6. 權利要求1或2所述的方法，具體操作是在反應物的溶液中加入所述硝酸鈀複合物 催化劑，在20°C 6(TC反應1 10小時，蒸出部分溶劑，冷卻析晶，過濾得到全反式維甲 酸；所述反應物是11-順_維甲酸或全反式維甲酸和11-順_維甲酸酯的混合物。
7. 權利要求6所述的方法，反應溫度優選45°C 55°C 。
8. —種全反式維甲酸的合成方法，步驟為(a)以式n化合物和式m化合物為原料，在鹼的作用下反應得到全反式維甲酸酯和異構體11-順_維甲酸酯的混合物；formula see original document page 2式n中，x為滷素；式III中，R為C1 C4烷基；(b)步驟(a)得到的混合物經水解、酸化得到目標產物全反式維甲酸和異構體 11-順_維甲酸的混合物；異構體11-順-維甲酸轉型得到目標產物全反式維甲酸。
9. 權利要求8所述的全反式維甲酸製備方法，式III化合物中，R為正丁基；步驟(a)中 所述鹼是氫氧化物、醇鈉或碳酸鹽。
10. 權利要求8或9所述的全反式維甲酸製備方法，步驟(b)中，所述ll-順-維甲酸 轉型使用權利要求1所述的硝酸鈀複合催化劑。formula see original document page 2
全文摘要
本發明提供了一種將11-順-維甲酸轉型為全反式維甲酸的方法，其特徵是用硝酸鈀複合催化劑。本發明還提供了一種全反式維甲酸合成方法，以化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)為原料，在鹼的作用下發生WITTIG反應得到全反式維甲酸酯和11-順-維甲酸酯的混合物；經水解、酸化得到全反式維甲酸和異構體11-順-維甲酸的混合物；異構體經轉型得到目標產物全反式維甲酸。本方法僅兩步即可完成，反應完全，收率高，成品異構體含量少，成本低，適於工業化生產。
文檔編號B01J31/28GK101774954SQ20091007664
公開日2010年7月14日 申請日期2009年1月12日 優先權日2009年1月12日
發明者鄧青均 申請人:重慶勝凱科技有限公司