氨基取代的苯磺醯脲和-硫脲、其製法和藥用的製作方法

2023-04-25 02:26:11 2

專利名稱：氨基取代的苯磺醯脲和-硫脲、其製法和藥用的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的苯磺醯脲和-硫脲Ⅰ 式中R(1)為氫、(C1-C6)-烷基、(CH2)r-CPF2P+1、(C3-C6)-環烷基、(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-環烷基或(C2-C6)-烯基;
r為0、1、2、3、4或5p為1、2、3、4、5或6;
R(2)為NR(3)R(4);
R(3)和R(4)共同為(CH2)2-7-鏈，當鏈長為4-7時，一個CH2-基可被氧、硫或NR(5)替代，其中在NR(3)R(4)的N-原子與氧、硫或NR(5)之間至少有1個CH2-基;或R(3)、R(4)、R(5)各自獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(CH2)r-CPF2P+1，(C3-C6)-環烷基，(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-環烷基或(C2-C6)-烯基;
r為0、1、2、3、4或5p為1、2、3、4、5或6;
E為氧或硫;
Y為式-[CR(6)2]n-的烷基鏈R(6)為氫或(C1-C2)-烷基;
n為1、2、3或4;
X為氫、F、Cl、Br、I或(C1-C6)-烷基Z為F、Cl、Br、I、NO2、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基。
烷基的含義除非另行指定，係指直鏈或支鏈飽和烷基。環烷基還可帶有烷基取代基。
滷素是元素氟、氯、溴和碘。烷基側鏈Y的碳原子可以是不對稱取代。某個或另一個對映體以及消旋混合物或以不同比例的對映體的混合物都屬本發明範圍。此外，化合物的烷基側鏈Y上還可有2個或多個手性中心。在這種情況下，單一的對映體、以不同比例混合的對映異構體或非對映異構體、以及內消旋化合物和由內消旋化合物、對映異構體或非對映異構體構成的混合物都屬於本發明內容。
在德國專利2413514和1518874中已公開了類似的磺醯脲。德國專利OS-2413514隻敘述了在中央苯環上有對位取代的具有降血糖作用的物質。沒有提及氨基取代的化合物。
這兩個專利敘述了磺醯脲的降血糖作用。作為這類降血糖的磺醯脲的原型物格列本脲，被用於作為治療糖尿病的藥物，並在科研中用作研究所謂的ATP-敏感的鉀通道的備受推崇的工具藥。格列本脲除有降血糖作用，還有其它作用，迄今尚未能用於治療，但全都是作為ATP敏感的鉀通道的備受推崇的工具藥。格列本脲除有降血糖作用，還有其它作用，迄今尚未能用於治療，但全都是作為ATP敏感的鉀通道阻斷劑而後用的。尤其是抗心臟纖維顫動作用即屬於此。然而在治療心室震顫或其最初階段，同時發生血糖降低作用是不希望有的或是危險的，因為患者的狀況會進一步惡化。
因此本

發明內容
是合成具有如格列本脲樣良好的心臟作用，但在對心臟作用的劑量或濃度下，與格列本脲相比，對血糖沒有影響或影響較小。
為檢驗這種作用，所用的實驗動物例如有小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬、猴或豬。
化合物Ⅰ用作人和獸藥的活性化合物。此外還可作為中間體用於製備其它藥物。
式Ⅰ化合物優選為這些，其中R(1)為氫、(C1-C4)-烷基、CPF2P+1、(C3-C5)-環烷基、CH2-(C3-C5)-環烷基或(C3-C4)-烯基，p為1、2或3;
R(2)為NR(3)R(4);
R(3)和R(4)共同為(CH2)2-7-鏈，當鏈長為4-7時，一個CH2-基可被氧、硫或NR(5)替代，其中在NR(3)R(4)中的N-原子與氧、硫或NR(5)之間至少有1個CH2-基;或R(3)、R(4)、R(5)各自獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(CH2)r-CPF2P+1，(C3-C6)-環烷基、(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-環烷基或(C2-C6)-烯基;
r為0、1、2、3、4或5p為1、2、3、4、5或6;
E為氧或硫;
Y為式-[R(6)2]n-表示的烷基鏈;
R(6)為氫或(C1-C2)-烷基;
n為1、2、3或4;
X為氫、F、Cl或(C1-C4)-烷基;
Z為Cl、F、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基。
化合Ⅰ尤其優選為這些，其中R(1)為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-環烷基或(C3-C4)-烯基;
R(2)為NR(3)R(4)，R(3)和R(4)共同為-(CH2)4-6-鏈，其中一個CH2-基可被氧、硫或NR(5)替代，其中NR(3)R(4)的N-原子與氧、硫或NR(5)之間需至少有1個CH2-基，或R(3)與R(4)各自獨立為CH3、C2H5、正丙基、異丙基、環丙基;
R(5)為氫、CH3或C2H5;
E為氧或硫;
Y為式-[CR(6)2]n代表的烷基鏈;
R(6)為氫或甲基;
n為2或3;
X為氫、Cl、F或(C1-C3)-烷基;
Z為F、Cl或(C1-C3)-烷氧基。
本發明化合物Ⅰ是有價值的藥物。用於治療各種原因引起的心律失常，阻止因心律失常引起的突發性心跳停止而致死，因而可用作抗心律失常藥。心臟心律失常的實例有室上性心律失常;如某些房性心搏過速、心房震顫或陣發性室上心律失常，或室性心律失常，如室性期外收縮，尤其是危脅生命的室性心搏過速或特別危險的房顫。這些化合物尤其適於這樣的情況由於冠狀血管狹窄造成心律失常，例如心絞痛或急性心肌梗塞或心肌梗塞的慢性發作引起的心律失常。這些化合物尤其適於後期梗塞患者，阻止突發性心臟停跳致死。其它的這類心律失常和(或)突發性心律失常引起的心臟停跳致死起作用的症侯例如有心機能不全或由於慢性高血壓引起的心臟肥大。
此外，化合物Ⅰ對降低心臟收縮性有正性影響。它涉及到由於疾病造成的心臟收縮力減弱，例如心功能不全，但也涉及一些緊急情況，如休克作用引起的心臟失靈。也可在心臟移植的手術以後使心臟迅速而準確地恢復其效率。還適於心臟手術時所必須採用的由於心麻痺液引起的心臟機能暫時的停止，這些化合物既可保護移值前和移植中供心臟者的器官，例如在用生理浴液處理和存放被移植器官的保護作用，也可用於向接受者的移植過程中。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的製備方法，其特徵是(a)使式Ⅱ的芳香磺胺或式Ⅲ的鹽與式Ⅳ的R(1)-取代的異氰酸酯反應，生成取代的苯磺醯脲Ⅰa
式Ⅲ鹽中合適的陽離子M是鹼金屬或鹼土金屬離子。可採用R(1)-取代的氨甲酸酯、R(1)-取代的氨甲醯滷或R(1)-取代的脲作為R(1)-取代的異氰酸酯Ⅳ的等價物。
(b)未取代的苯磺醯脲Ⅰa[R(1)＝H]的製備 可將式Ⅱ的芳香性苯磺醯胺或式Ⅲ的鹽與異氰酸三烷基甲矽烷酯四異氰酸矽反應，將初始生成的矽取代的苯磺醯脲水解後得到。還可以將苯磺醯胺Ⅱ或Ⅲ的鹽與滷代氰反應，並於0°～100℃用無機酸將初始生成的N-氰代磺醯胺水解後製得。
(c)苯磺醯脲Ⅰa的製備 由芳族苯磺醯胺Ⅱ或其鹽Ⅲ與式Ⅴ的R(1)取代的三氯乙醯胺反應， 該反應按Synthesis1987，734～735所述的在鹼存在下和惰性溶劑中於25～150℃下進行。
作為鹼例如可用鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、氫化物、氨化物或醇合物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨化鈉、氨化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀。惰性溶劑宜用醚如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、腈類如乙腈，酯類如乙酸乙酯，醯胺如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，亞碸如DMSO，碸類如環丁碸，烷烴類如苯、甲苯、二甲苯，引外還可用以上溶劑的混合物。
(d)苯磺醯硫脲Ⅰb可由苯磺醯胺Ⅱ或其鹽Ⅲ與R(1)-取代的硫代異腈酸酯Ⅳ反應而製得。

(e)式Ⅰa的取代的苯甲醯脲可以經式Ⅰb的苯甲醯硫脲的轉化反應而製備。式Ⅰb的取代的苯甲醯硫脲中硫原子被氧原子取代可以用例如氧化劑如過氧化氫、過氧化鈉或硝酸來實現。硫脲也可用光氣或五氯化磷處理而脫硫。氯代甲酸脒或碳二亞胺作為中間體而得到，它可例如經水解或水加成而轉變成相應的取代的苯甲醯脲Ⅰ。異硫脲的脫硫作用與硫脲的情況一樣，因而也可以作為該反應的起始原料。
(f)苯磺醯脲Ⅰa可由式R(1)-NR2胺與式Ⅶ的苯磺醯異氰酸酯反應而製備。
也可由R(1)-NH2胺與苯磺醯氨甲酸酯、-氮甲醯滷或苯磺醯脲Ⅰa[R(1)＝H]反應，生成式Ⅰa化合物。
(g)苯磺醯硫脲Ⅰb由式R(1)-NH2的胺與式Ⅷ的苯磺醯硫代異氰酸酯反應而得。
化合物Ⅰb同樣也可由R(1)-NH2胺與苯磺醯氨基甲酸硫代酯或-氨甲酸硫代醯滷反應而得。
化合物Ⅰ及其藥用鹽是有價值的治療藥，不僅作為抗心律失常藥，而且可對人或哺乳類(例如猴、犬、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠和貓)的心血管系統障礙、心功能不全、心臟移植或腦血管疾患有預防作用。
式Ⅰ化合物的藥用鹽按照「雷明頓藥物學」第17版，1985，14～18頁可理解為式Ⅹ化合物，它可由無毒性的有機或無機鹼與取代的苯磺醯脲Ⅰ製得。
優選的鹽，即在式Ⅹ中的M(1)為鈉-、鉀-、銣-、鈣-、鎂離子，以及鹼性胺基酸的酸加合產物，例如與賴氨酸或精氨酸生成的鹽。
所提及的苯磺醯脲Ⅰ的合成方法所用的原料可按已知方法製備，如在文獻中所述的那樣(例如在標準著作如Houben-Weyl有機化學方法，GeorgThiemeVerlag，斯圖加特;有機反應JohnWiley Sons，Inc，紐約;以及前述的專利)，即按已知的上述反應的適宜條件下進行。也可以按已知的但此處未詳述的方法進行。原料也可根據需要就地產生，為此，可不必自反應混合物中分離，而是立即進入下一步反應。
反應式1 R(7)CB3，BCl或O-(C1-C6)-烷基或O-CH2C6H5;
為此可將氟取代的苯烷胺按反應式1進行醯化。氨基醯化的合適化合物為下式的羧酸的烷酯、醯滷(如醯氯或醯溴)或酸酐， 式中R(7)的定義同反應式Ⅰ所述，U為離去基團如滷化物、(C1-C4)-烷氧基、三滷乙酸酯，(C1-C4)-羧酸酯。
按照反應式Ⅰ被醯化的胺Ⅻ可按已知的方法，依照反應式2轉變成磺醯胺Ⅻ。
反應式2 磺醯胺ⅩⅢ可按已知方法製備，即於該反應已知的適宜條件進行反應。也可按已知方法但與上面提及的不同的方法進行製備。合成反應可任選地按一、二或多步進行。特別優選的方法是，在有或沒有惰性溶劑存在下，溫度為-10～120℃、優選為0～100℃，採用親電子試劑將醯化的胺Ⅻ轉變成芳香磺酸及其衍生物例如磺醯滷。例如用硫酸或發煙硫酸進行磺化、滷磺酸進行滷磺化、在無水滷化金屬存在下與硫醯滷反應，或在無水滷化金屬存在下與亞硫醯滷反應，然後按已知方法進行氧化，生成芳香磺醯氯。若起始反應產物是磺酸，則或可直接地或用叔胺如吡啶或三烷胺或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或就地能生成這些鹼性化合物的試劑，用已知方法經醯滷處理，如三滷化磷、五滷化磷、氯化氧磷、滷化亞碸、草醯滷，將磺酸轉變成磺醯滷。用文獻已知方法將磺酸衍生物轉變成磺醯胺，優選於惰性溶劑中於0°～100℃將磺醯氯與氨水反應得到。
磺醯胺ⅩⅢ按反應式3於25～160℃、在有或沒有惰性溶劑存在下與式HNR(3)R(4)胺反應，生成胺基取代的磺醯胺ⅩⅣ。
反應式3 胺ⅩⅣ醯基保護基團可用酸或鹼脫除。經用酸水或於惰性溶劑中酸裂解，生成相應的酸加合鹽。對此反應合適的酸例如有硫酸、氫滷酸，如鹽酸、氫溴酸，磷酸如正磷酸，多聚磷酸，氨基磺酸，另外，有機酸，尤其是脂肪族、脂環族、芳脂族、芳香族或雜環的一價或多價羧酸、磺酸或硫酸，例如乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-或3-苯丙酸、苯乙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，十二烷基硫酸。
式ⅩⅣ的醯化胺的鹼性裂解可在水溶液或惰性溶液中進行。適宜用的鹼例如有鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或醇合物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀，以及還原劑如NaBH4和其它硼烷或氫硼化物。
由這樣得到的磺醯胺取代的胺或它的酸加合物，如前所述及可製備式Ⅱ的芳香族苯磺醯胺。根據基團R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、E、X、Y和Z的性質，在個別情況下，用一種或另一種方法來製備化合物Ⅰ是不適宜的，至少要對活性基團加以保護。這樣的情況對專業人員是容易辨別出來的，需用其它的合成途徑進行。
化合物Ⅰ可有1個或多個手性中心。因而在製備時可作為消旋體，或者如果原料用原的光學活性的，也會得到光活產物。若化合物有2或多個手性中心，則在合成中可生成消旋物的混合物，可用例如惰性溶劑的重結晶性方法將各個異構體分離成純淨形式。得到的消旋體如若需要，可按已知方法用機械法或化學法分離成它們的對映體。為此，可將消旋物與一光活的拆分劑反應生成差向異構體。對於鹼性化合物的拆分劑，適宜的例如是光活酸，如R-或R，R-和S-或S，S-構型的酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸。用醇類還可用手性醯化試劑，例如R-或S-α-異氰酸甲基苄酯經醯胺化後再分離。各種差向異構體可用已知方法分離，例如用分步結晶法。式Ⅰ的對映體可按已知方法由差向異構體分離開。對映異構體還可成功地在光活載體上經層析法加以分離。
本發明化合物Ⅰ及其藥用鹽可用於製成藥物劑型。為此可至少與一種固體的、液體的載體或助劑單獨地或與其它心血管藥物合用，如與鈣拮抗劑、NO-給體或ACE抑制劑製成適宜的劑型。這些配方可用作人藥或獸藥。作為載體可考慮為有機或無機物，這些物質可用於腸胃道(例如口服)、胃腸道外給藥，如靜脈注射或局部用藥，並與不能反應的新物質合用，例如載體可為水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、三乙酸甘油醇、明膠、碳水化合物，如乳糖或澱粉，硬酯酸鎂、滑石粉、羊毛脂、凡士林。口服用藥尤其是片劑、糖錠劑、膠囊劑、糖漿劑、漿劑或滴劑，用於直腸給藥有溶液，優選為油性或水性溶液，還有栓劑、乳劑或植入劑，局部用藥有軟膏、霜劑、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(例如醇類如乙醇或異丙醇、1，2-丙二醇、或它們之間的混合物或與水的混合物)或粉劑。這些新化合物也可為凍幹劑例如可以製成注射劑。局部用藥尤其也可考慮為脂質體製劑，含有穩定劑和/或溼潤劑、乳化劑、鹽和(或)助劑如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和(或)溼潤劑，用於調節滲透壓的鹽，緩衝劑，染料，矯味劑和(或)香料。如若需要也可含有一種或多種其它有效成分，例如一種或多種維生素。
用化合物Ⅰ治療心律失常所必需的劑量取決於是治療急性發作還是預防性治療。一般用於預防的劑量是每日按每公斤體重至少大約0.1mg，優選為大約1mg，尤其是大約10mg到至多100mg，優選為至多50mg，特別優選的是每日每公斤1～10mg。在這種情況下，作為口服或非胃腸道用藥的單個劑型可安排成高達4個劑型單位。若治療心律失常的急性情況，例如在緊急狀態，非腸胃道用藥是有利的。在緊要狀態下優選的劑量是10～100mg，例如用靜脈灌注法給藥。
本發明除在實施例中敘述的化合物外，還包括下表中總結的化合物Ⅰ(1)2-甲氧基-5-氟-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-2-(4-嗎啉代基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(2)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(4-嗎啉代基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(3)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(4-嗎啉代基)-苯基]-(3-丙基)｝苯甲醯胺(4)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(4-硫代嗎啉代基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(5)2-甲氧基-5-氟-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-2-(4-硫代嗎啉代基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(6)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(4-硫代嗎啉代基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(7)2-甲氧基-5-氟-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(4-N-甲基哌嗪基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(8)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-2-(4-N-甲基哌嗪基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(9)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(N，N-二甲胺基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(10)2-甲氧基-5-氟-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-2-(N，N-二甲胺基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(11)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(N，N-二乙胺基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺(12)2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[-1-磺醯胺基-N-(甲胺基羰基)-2-(1-吡咯烷基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺。
R(2)為
實施例12-甲氧基-5-氯-N-｛5-[1-磺醯胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-2-(4-嗎啉代基)-苯基]-乙基｝苯甲醯胺 在氬氣下將0.45g(1.0mmol)2-甲氧基-5-氯-N-[5-(1-磺醯氨基-2-(4-嗎啉代基)-苯基)-乙基]-苯甲醯胺溶解於5ml乾燥的DMF中，於0℃下與42mg氫化鈉(於石臘油分散，濃度60%)混合。除去冰浴，室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將0.1g硫代異氰酸甲酯加到該磺醯胺鈉溶液中，室溫攪拌5小時，70℃攪拌1小時。冷卻後將反應混合物傾入到50ml0.5N鹽酸中。負壓濾集析出的沉澱，乾燥，收率96%，mp195-196℃。
原料的製備1.39g(10.0mmol)4-氟-β-苯乙胺溶解於40ml吡啶中，加入少量二甲胺基吡啶，後加入2.15g(10.5mmol)2-甲氧基-5-氯苯甲醯氯的溶液。將反應混合物傾入到冷的稀鹽酸溶液中，負壓濾集析出的產物並乾燥。得到4-氟-β-苯乙基-(2-甲氧基-5-氯苯甲醯胺)，由無色結晶，mp.85℃。將得到的苯甲醯胺加入到冷卻的氯磺酸中，反應完全後將混合物傾入冰內，負壓濾集(該磺醯氯的熔點118℃)，將沉澱溶於丙酮，與過量的濃氨水混合，放熱停止後，濃縮成原體積的1/3，生成2-甲氧基-5-氯-N-[5-(1-磺醯胺基-2-氟苯基)-乙基]-苯甲醯胺，為無色結晶，mp.203℃。2-甲氧基-5-氯-N-[5-(1-磺醯胺基-2-氟苯基)-乙基]-苯甲醯胺與過量嗎啉混合加熱回流3小時，析出2-甲氧基-5-氯-N-[5-(1-磺醯胺基-2-(4-嗎啉代基)-苯基)-乙基]-苯甲醯胺，經柱層析(矽膠60，庚烷/乙酸乙酯，比例為2∶1到4∶1)，產物mp.236℃。
實施例2
2-甲氧基-5-氯-N-｛5-[1-磺醯胺基-N-(甲胺基硫代羰基)-2-(1-哌啶基)-苯基]-乙基｝-苯甲醯胺 0.45g(1.0mmol)2-甲氧基-4-氯-N-[5-(1-磺醯胺基-2-(1-哌啶基)-苯基)-乙基]-苯甲醯胺於氬氣中溶解於5ml乾燥的DMF中，於0℃下與42mg氫化鈉(懸浮於石臘油中，濃度60%)混合。除去冰浴，室溫下攪拌反應混合物30分鐘。為溶解此磺醯胺鈉，加入0.1g硫代異氰酸甲酯，室溫下攪拌5小時，再70℃攪拌1小時。冷卻後，傾入到50ml0.5N鹽酸中，負壓濾集析出的沉澱，乾燥，得產物95%，mp.90℃。
原料的製備2-甲氧基-5-氯-N-[5-(1-磺醯胺基-2-氟苯基)-乙基]-苯甲醯胺於過量的哌啶中加熱回流4小時。真空蒸除溶劑，用柱層析(矽膠60，庚烷/乙酸乙酯，比例為2∶1，後4∶1)分離出2-甲氧基-5-氯-N-[5-(1-磺醯胺基-2-(1-哌啶基)-苯基)-乙基]-苯甲醯胺。為無色結晶，mp.225℃。
藥理數據用如下的模型確定化合物Ⅰ的治療作用(1)豚鼠乳咀肌的動作電位持續時間(a)誘導心肌細胞缺血造成ATP缺乏狀態，導致動作電位持續時間的縮短。這適合於作為引起所謂的心律失常的原因，會導致突發性心臟停跳致死。因而ATP-敏感的鉀通道開放被認為是ATP下降的原因。
(b)方法為了測定動作電位，應用標準的微電極技術。為此，取雌雄豚鼠，擊頭致死，取出心臟，分離出乳咀肌，懸於器官浴液中，器官浴用林格液(0.9%NaCl，0.048%KCl，0.024%CaCl2，0.02%NaH-CO3，0.1%葡萄糖)充分洗滌，於36℃用95%氧和5%二氧化碳混合氣體充氣。該肌肉經電極用直角脈衝1V、頻率2Hz刺激，時間持續1ms。動作電位經細胞內插入的玻璃微電極(其中充滿3mMol KCl溶液)而導出並加以記錄。受試物質以2.2×10-5mol/1的濃度加到林格液中。動作電位用Hugo sachs放大器而增強，並於示波器上顯示出。動作電位的持續時間用95%復極化度(APD95)來測定，動作電位的縮短是由加入1μM的鉀通道開放劑利馬卡林(Hoe 234)溶液(W.Linz，E.Klans，U.Albus，R.H.A.Becker，D.Mania，H.C.Englert，B.A.Scholkens，Arzneim.-Forsch./藥物研究，42(Ⅱ)，1992，1180-1185頁)引起的，或是由於加入2-去氧葡萄糖(DEO)而引起的。加入2-去氧葡萄糖，阻斷了葡萄糖代謝，引起實驗生理性ATP-缺乏狀態。這些物質引起的動作電位縮短的作用可因同時加入受試物質而阻止或降低。受試物質作為支持溶液被加到浴液的丙二醇中。加入30分鐘後測定所給出的數值。在沒有受試物質而有DEO或利馬卡林存在下的APD95作為對照。
(c)結果測量結果如下
幾次試驗的測定值的相應的空白值列於括弧內。空白值是在試驗開始時林格液中沒有DEO、利馬卡林和受試物質時的APD95-值。
(2)離體的β-細胞的膜電位(a)誘導磺醯脲的降血糖作用機理是用粗略方法證實的。靶器官是胰腺的β-細胞，後者多次分泌有降血糖作用的激素胰島素。胰島素的游離是由細胞電位調控的。格列本脲使細胞膜卻極化，增加了鈣離子流入，有助於胰島素的游離。胰腺癌細胞RINm5F細胞的細胞膜的這種去極化作用的程度△U用來確定本發明化合物的活性。在該模型上化合物的作用強度預示著這類化合物降低血糖的作用程度。
(b)方法RINm5F於37℃在RPMI1640培養基中(流動)培養，在RPMI1640中加入11mmol葡萄糖，10%(體積/體積)胎牛血清，2mmol葡糖胺和50μg/ml慶大黴素。在研究時，細胞於無Ca2+介質(含0.25%胰蛋白酶)中保溫，分離出，冰中保存。
測定方法分離出的RINm5F細胞置於多井皿上，放在反向顯微鏡下，後者安裝以差示幹擾對比光學系統。在光學控制下(400倍放大)，將火焰拋光的開口直徑為大約1μm的微量計量管藉助微調節器置於細胞上。經在膜片管上加入較低的減壓，首先在玻璃和細胞膜之間成為較高的電封閉，以後經提高了膜片的負壓，拉開了測量計管。用這樣完全的細胞模型，用膜片鉗強度計(L/MEPC7)記錄細胞電位，並通過放入壓力斜面，測定整個細胞電流。
溶液膜片計量管中用KCl溶液充滿(mmol)140KCl，10NaCl，1.1MgCl2，0.5EGTA，1Mg-ATP，10HEPES，pH＝7.2。受試化合物於二甲基亞碸(DMSO)的儲液(濃度為100mmol)用NaCl-溶液作相應的稀釋。DMSO單獨對細胞電位無作用。為了在控制條件下穩定細胞電位，在所有試驗中的浴液中加入ATP敏感的鉀通道開放劑二氮嗪(100μmol)。所有的實驗均於34±1℃下進行。
(c)結果(本發明化合物在試驗中的濃度為10-6mol/1)。

a)n次試驗相應的空白值列於括弧內。空白值是在加入二氮嗪下的細胞電位。
權利要求
1.取代的苯磺醯脲和-硫脲Ⅰ 式中R(1)為氫、(C1-C6)-烷基、(CH2)r-CPF2P+1、(C3-C6)-環烷基、(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-環烷基或(C2-C6)-烯基；r為0、1、2、3、4或5p為1、2、3、4、5或6；R(2)為NR(3)R(4)；R(3)和R(4)共同為(CH2)2-7-鏈，當鏈長為4-7時，一個CH2-基可被氧、硫或NR(5)替代，其中在NR(3)R(4)的N-原子與氧、硫或NR(5)之間至少有1個CH2-基；或R(3)、R(4)、R(5)各自獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(CH2)r-CPF2P+1，(C3-C6)-環烷基，(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-環烷基或(C2-C6)-烯基；r為0、1、2、3、4或5p為1、2、3、4、5或6；E為氧或硫；Y為式-[CR(6)2]n-的烷基鏈R(6)為氫或(C1-C2)-烷基；n為1、2、3或4；X為氫、F、Cl、Br、I或(C1-C6)-烷基Z為F、Cl、Br、I、NO2、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基。
2.權利要求1所述的式Ⅰ化合物，其特徵是，R(1)為氫、(C1-C4)-烷基、CPF2P+1、(C3-C5)-環烷基、CH2-(C3-C5)-環烷基或(C3-C4)-烯基，p為1、2或3;R(2)為NR(3)R(4);R(3)和R(4)共同為(CH2)2-7-鏈，當鏈長為4-7時，一個CH2-基可被氧、硫或NR(5)替代，其中在NR(3)R(4)中的N-原子與氧、硫或NR(5)之間至少有1個CH2-基;或R(3)、R(4)、R(5)各自獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(CH2)r-CPF2P+1，(C3-C6)-環烷基、(C1-C2)-烷基-(C3-C5)-環烷基或(C2-C6)-烯基;r為0、1、2、3、4或5p為1、2、3、4、5或6;E為氧或硫;Y為式-[R(6)2]n-表示的烷基鏈;R(6)為氫或(C1-C2)-烷基;n為1、2、3或4;X為氫、F、Cl或(C1-C4)-烷基;Z為Cl、F、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基。
3.權利要求1所述的式Ⅰ化合物，其特徵是，R(1)為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-環烷基或(C3-C4)-烯基;R(2)為NR(3)R(4)，R(3)和R(4)共同為-(CH2)4-6-鏈，其中一個CH2-基可被氧、硫或NR(5)替代，其中NR(3)R(4)的N-原子與氧、硫或NR(5)之間需至少有1個CH2-基，或R(3)與R(4)各自獨立為CH3、C2H5、正丙基、異丙基、環丙基;R(5)為氫、CH3或C2H5;E為氧或硫;Y為式-[CR(6)2]n代表的烷基鏈;R(6)為氫或甲基;n為2或3;X為氫、Cl、F或(C1-C3)-烷基;Z為F、Cl或(C1-C3)-烷氧基。
4.權利要求1所述的化合物Ⅰ的製備方法，其特徵是，(a)使式Ⅱ的芳香磺胺或式Ⅲ的鹽與式Ⅳ的R(1)-取代的異氰酸酯反應，生成取代的苯磺醯脲Ⅰa (b)未取代的苯磺醯脲Ⅰa[R(1)＝H]的製備 可將式Ⅱ的芳香性苯磺醯胺或式Ⅲ的鹽與異氰酸三烷基甲矽烷酯四異氰醯矽反應，將初始生成的矽取代的苯磺醯脲水解後得到。(c)苯磺醯脲Ⅰa的製備是在鹼的存在下， 由芳族苯磺醯胺Ⅱ或其鹽Ⅲ與式Ⅴ的R(1)取代的三氯乙醯胺反應製備的， 或(d)苯磺醯硫脲Ⅰb可由苯磺醯胺Ⅱ或其鹽Ⅲ與R(1)-取代的硫代異腈酸酯Ⅳ反應而製得。 (e)苯磺醯脲Ⅰa由式R(1)-NH2的胺與式Ⅶ的苯磺醯異氰酸酯反應製得的， (f)苯磺醯硫脲Ⅰb可由式R(1)-NH2的胺與式Ⅷ的苯磺醯硫代異氰酸酯反應製得。
5.權利要求1所述的式Ⅰ化合物的用途，用於製備治療心律失常藥物。
6.權利要求1所述的式Ⅰ化合物的用途，用於製備心絞痛的預防和心絞痛和心肌梗塞的心臟保護藥物。
7.藥品，其特徵是，含有效量權利要求1所述的式Ⅰ化合物。
8.治療心律失常和心絞痛和心保護的方法，其特徵是，服用有效劑量的權利要求1所述的式Ⅰ化合物，該化合物與常規的輔料混合併製成適宜的藥物劑型。
9.權利要求1所述的式Ⅰ化合物的用途，用於治療或預防心臟缺血狀態。
全文摘要
本發明敘述了式I的氨基取代的苯磺醯脲和苯磺醯硫脲的特點、製備方法以及式I化合物用於治療心律失常和阻止因心律失常而造成的突發性心跳停止致死、並作為抗心律失常藥的藥用。這些化合物特別適於因心律失常而造成冠狀血管狹窄的藥用，如心絞痛或急性心絞痛。
文檔編號C07C303/36GK1111238SQ9411938
公開日1995年11月8日 申請日期1994年12月5日 優先權日1993年12月7日
發明者H·恩格勒特, D·馬尼亞, J·哈通, H·戈蓋勒恩, J·凱瑟 申請人:赫徹斯特股份公司