一種複方那格列奈纈沙坦藥物組合物的製作方法

2023-04-25 02:31:51

專利名稱：：一種複方那格列奈纈沙坦藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種複方那格列奈纈沙坦藥物組合物，一種雙層片劑及其製備方法。
背景技術：
：那格列奈，Nateglinide，化學名為N_(反式-4_異丙基環己基_1_甲醯基)_D_苯丙氨酸，本品為D-苯丙氨酸衍生物，屬於非磺醯脲類降血糖藥，其作用機理主要為通過與胰島B細胞上磺醯脲受體相結合，阻滯胰島細胞ATP敏感鉀通道開放，導致細胞膜去極化，引起鈣通道開放，促進胰島素分泌。本品為一種新型的餐時血糖調節劑，能有效控制餐後血糖水平，具有起效快、作用時間短，引起心血管副作用和低血糖發生率低等特點。本品口服吸收迅速，健康志願者一次口服本品20、40或60mg，Cmax為1.524.68yg/ml，Tmax為0.921.31h，Tl/2為1.161.27h。本品血漿蛋白結合率為98%，生物利用度為38%，食物影響本品的吸收，可降低本品的生物利用度。本品主要由肝臟代謝，其代謝物主要由尿液和糞便排出。本品在體內廣泛分布，能通過胎盤，孕婦慎用。飲食、運動療法和服用a_葡萄糖苷酶抑制劑時不能控制的輕、中度非胰島素依賴型(II型)糖尿病的治療。纈沙坦，Valsartan，化學名為N-(l-戊醯基)-N-[4-[2_(lH-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-纈氨酸，抗高血壓藥血管緊張素II受體拮抗劑。口服吸收快，2h達峰值，血漿濃度以雙指數方式下降，分布相和消除相的平均半衰期分別小於lh和67h，重複或qd給藥動力學沒有改變，藥物在體內無蓄積。平均藥物體內總量以曲線下面積AUC表示，其增加大小與測定範圍內的劑量成正比。單劑量靜注後，人的穩態分布容積約為17L，血漿清除率為2.2L/h。靜注時30%，口服時10%的藥物以原形從尿排出，其餘從膽汁排出。配合李氏降壓貼一起使用後，代文的吸收減少46%。低血藥濃度阻礙了對外源性血管緊張素II的反應。因此，進食並未顯著影響這一藥效學效應，代文的藥代動力學不受年齡的影響。抗高血壓、輕中度原發性高血壓，尤其適用腎臟損害所致繼發性高血壓。那格列奈是難溶性藥物，在口服那格列奈原藥填充的膠囊劑或片劑等時，由於崩解性不好而無法進行滿意的溶出，結果無法發揮那格列奈有的速效，短時間內降低血糖值的效果，為了發揮那格列奈特有的藥效，需要使藥物從只集中的釋放實現素食，因而提出本發明。以治療血壓高特別是患者的伴有糖尿病無法僅以單一藥劑實現時，那格列奈和纈沙坦的作用機制視為，良好的配合，對於包含活性成分那格列奈和纈沙坦的固體劑量組成產品有漸增的需求，然後，那格列奈和纈沙坦二者皆為難處理的化合物。因此，口服固體劑量組合劑型要組合藥理性功效特徵、足夠的藥穩定性及可靠製造的方法必須克服許多技術問題，本發明的目的為提供此種固體劑量組合劑型。
發明內容本發明提供了一種複方那格列奈纈沙坦藥物組合物，其特徵在於，其包含自溶解性片劑基質立即釋放的那格列奈的第一層及自崩解或溶蝕片劑基質釋放的纈沙坦的第二層。本發明提供的藥物組合物，其中這種溶解性片劑基質具有迅速釋放的特徵。如權利要求1所述的藥物組合物，其中那格列奈的第一片基層組合物選自那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，硬脂酸鎂。本發明提供的藥物組合物，其中纈沙坦的第二片基層組合物選自纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鎂。本發明提供的藥物組合物，其中第一層包含30mg的那格列奈，第二層包含80mg的纈沙坦。本發明提供的藥物組合物，其重量百分比的處方組成為tableseeoriginaldocumentpage4本發明提供的的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟1)製備第一層稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，採用等顯遞加方法混合均勻，用95%乙醇溶液制軟材，12_20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第一層。2)製備第二層顆粒，稱取纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻後，用50%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第二層。3)壓片將兩層調整好重量後，經多功能壓片機壓製成雙層片。以下通過試驗數據說明本發明的有益效果。用本發明實施例1的產品和現有技術實施例2的產品進行比較穩定性試驗，結果如下表1恆溫加速穩定性試驗結果時間溶出度夂％)弁關物質(％)含量(％)批號外觀，色^tableseeoriginaldocumentpage5上表顯示，本發明實施例1的樣品比實施例2的樣品更加穩定，採用雙層片製備工藝，溶出度均達到了較為滿意的結果，有關物質穩定，沒有明顯增加；採用常規製備工藝製備的實施例2，纈沙坦的溶出明顯降低，那格列奈有關物質明顯增加，產品質量不穩定。本發明的優點在於，克服了現有技術中問題，使產品能夠保持長期穩定。本發明的方案設計和試驗數據如下在處方設計初期，考慮那格列奈和纈沙坦的釋藥機理不同，所以，處方設計採用雙層片，目的是為了讓那格列奈能迅速釋放，已達到快速將低血糖的目的，採用雙層片劑製備複方那格列奈纈沙坦，也避免了兩個藥物相互作用，幹擾各自釋放的問題。故設計處方1-3與採用常規方法製備處方7進行各指標檢測，結果如下處方1tableseeoriginaldocumentpage6製備工藝1)製備第一層稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，採用等量遞加方法混合均勻，用95%乙醇溶液制軟材，12_20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第一層。2)製備第二層顆粒，稱取纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻後，用50%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第二層。3)壓片將兩層調整好重量後，經多功能壓片機壓製成雙層片。處方2tableseeoriginaldocumentpage7製備工藝1)製備第一層稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，採用等量遞加方法混合均勻，用70%乙醇溶液制軟材，12_20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第一層。2)製備第二層顆粒，稱取纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻後，用50%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第二層。3)壓片將兩層調整好重量後，經多功能壓片機壓製成雙層片。處方3tableseeoriginaldocumentpage8製備工藝1)製備第一層稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，採用等量遞加方法混合均勻，用50%乙醇溶液制軟材，12_20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第一層。2)製備第二層顆粒，稱取纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻後，用50%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第二層。3)壓片將兩層調整好重量後，經多功能壓片機壓製成雙層片。處方4tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9製備工藝稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻，用75%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。將處方1-4分別置於光照，高溼，高溫條件下放置10天，檢測相關指標。tableseeoriginaldocumentpage10以上試驗結果表明，處方1、處方2、處方3在高溫光照高溼條件下，各檢測結果均符合規定，處方4那格列奈和纈沙坦溶出度在高溫光照高溼條件下有明顯降低。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。實施例1處方組成tableseeoriginaldocumentpage11製備工藝1)製備第一層稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，採用等量遞加方法混合均勻，用95%乙醇溶液制軟材，12_20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第一層。2)製備第二層顆粒，稱取纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻後，用50%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第二層。3)壓片將兩層調整好重量後，經多功能壓片機壓製成雙層片。實施例2(現有技術)tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12製備工藝稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻，用75%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。權利要求一種複方那格列奈纈沙坦藥物組合物，其特徵在於，其包含自溶解性片劑基質立即釋放的那格列奈的第一層及自崩解或溶蝕片劑基質釋放的纈沙坦的第二層。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中這種溶解性片劑基質具有迅速釋放的特徵。3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中那格列奈的第一片基層組合物選自那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，硬脂酸鎂。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中纈沙坦的第二片基層組合物選自纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鎂。5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中第一層包含30mg的那格列奈6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中第二層包含80mg的纈沙坦7.如權利要求1所述的藥物組合物，其重量百分比的處方組成為tableseeoriginaldocumentpage28.如權力要求1的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟1)製備第一層稱取那格列奈，微晶纖維素301，甘露醇，薄荷腦，阿司帕坦，交聯羧甲基纖維素納，採用等量遞加方法混合均勻，用95%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第一層。2)製備第二層顆粒，稱取纈沙坦，乳糖，羧甲基澱粉納，十二烷基硫酸鈉，採用等量遞加方法混合均勻後，用50%乙醇溶液制軟材，12-20目篩網制粒，30-7(TC乾燥，12-20目篩網整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，待壓制第二層。3)壓片將兩層調整好重量後，經多功能壓片機壓製成雙層片。全文摘要本發明涉及一種複方那格列奈纈沙坦藥物組合物，一種雙層片劑，其包含自溶解性片劑寄至立即釋放的那格列奈的第一層及自崩解或溶蝕片劑基質釋放的纈沙坦的第二層。文檔編號A61K31/41GK101756962SQ20091007107公開日2010年6月30日申請日期2009年11月2日優先權日2009年11月2日發明者嚴潔,黃欣申請人:嚴潔