多巴酚丁胺鹽藥物組合物的製備方法
2023-04-25 06:28:01 4
專利名稱：多巴酚丁胺鹽藥物組合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備含多巴酚丁胺鹽的藥物組合物的方法。
多巴酚丁胺，N-〔3-(4-羥基苯基)-1-甲基-丙基〕-2-(3，4-二羥基苯基)乙胺，是以鹽酸鹽的形式銷售的。在第3，987，200號美國專利中公開了將其用作一種離子移變劑(ionotrope)來治療心臟功能不足(cardiacinsuffic-iency)。該項美國專利公開了多巴酚丁胺的無機酸鹽，包括其鹽酸鹽。遺憾的是，這些多巴酚丁胺鹽實際上不溶於水。
根據本發明，現已發現多巴酚丁胺與式Ⅰ(OH)1-8-(C2-11烷基)-(COOH)1-2Ⅰ所代表的酸生成的各種鹽是可溶於水的，而且會有這類鹽的藥劑具有改進了的穩定性特徵。
這類酸的例子有乳酸、葡糖酸、乳糖醛酸、葡庚糖酸、甘油酸、羥基乙酸、酒石酸、蘋果酸、3，5-二羥基-3-甲基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異丁酸、二羥基戊酸、二羥基異戊酸、三羥基丁酸、蘇糖酸、雙(羥基甲基)丙二酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、雙(羥基甲基)乙酸以及其它類似的酸。多巴酚丁胺與上述各種酸之旋光異構物所生成的鹽包括於本發明的範圍內。
多巴酚丁胺是下列結構的一種外消旋物
由於α-碳(注有星號者)不對稱，產生兩種立體異構物即(+)的和(-)的，二者以1∶1的比例組成混合物，形成外消旋物。本發明包括(+)-N-〔3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基〕-2-(3，4-二羥基苯基)乙胺與式Ⅰ所表示的酸生成的可溶性鹽、相應的(-)立體異構物與式Ⅰ所表示的酸生成的可溶性鹽以及外消旋物與式Ⅰ所表示的酸生成的可溶性鹽。不言而喻，這裡所用的多巴酚丁胺這個術語不但指外消旋物而且也指其立體異構物。
本發明的可溶性多巴酚丁胺鹽可以用直接中和胺鹼的方法或者用有一種多巴酚丁胺的酸加成鹽所參加的置換反應(複分解反應)法來製備。其中以中和法工藝為佳。
本發明一方面提出了一種製備多巴酚丁胺與下式所代表酸生成可溶性鹽的工藝方法，(OH)1-8-(C2-11烷基)-(COOH)1-2Ⅰ該方法包括(a)用式(Ⅰ)所示的酸將多巴胺(dopaamine)的游離鹼中和，或者(b)使多巴酚丁胺的一種酸加成鹽與式(Ⅰ)所示酸的某種鹽進行複分解反應。
在中和法中，將鹽酸多巴酚丁胺懸浮在無氧水中，加入一種抗氧化劑(過氧化物清除劑)，隨後加入一種鹼(無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽等，或者某種水溶性的有機鹼，例如三羥基甲基甲胺)的稀水溶液，這樣可以製取多巴酚丁胺的游離鹼。多巴酚丁胺鹼是水不溶性的鹼，它能夠以一種白色結晶物質的形式從鹼性介質中析出來。用過濾的方法將該結晶分離出來，然後使幾乾燥。再將乾燥後的結晶加入含有某種攏氧化劑的無氧水中。將(為了生成鹽)所必需的酸以水溶液的形式加入其中並使所加入的酸略微過量，這樣就生成所需要的鹽。鹽溶液可以用來灌入小玻璃瓶中，在其中進行冷凍脫水，或者先將鹽溶液進行凍幹並將經冷凍脫水過的鹽貯存起來。
上述的所有操作均在一種(切實可行限度內的)無氧氣氛中進行。
這種反應程序的代表性例子如下所述。
實施例1多巴酚丁胺鹽的製備將17克鹽酸多巴酚丁胺懸浮於500毫升業經脫氧〔交替地進行真空(10-100託)脫氧和鼓入一段時間N2〕的水中。將150毫克亞硫酸鈉作為過氧化物清除劑加入其中。在穩定的N2正壓下攪拌懸浮液。將50毫升1N的氫氧化鈉水溶液用脫氧水稀釋到120毫升，在2.5小時的時間內滴加到浮懸液中。滴加完畢後，再將中和反應的混合物繼續攪拌2小時，在這段時間內，多巴酚丁胺游離鹼的白違結晶固體被析了出來。慢慢傾去上層液體，將結晶態殘留物用600毫升的脫氧水徹底洗滌。再慢慢傾去上層液體。然後，在N2氣氛下過濾固體沉澱物。將濾餅用水洗滌兩次，每次用水100毫升，隨之在真空條件下於45℃溫度時將其乾燥3小時。這樣就可以製得14.5克的多巴酚丁胺游離鹼。
再以3倍的量重複進行上述製備步驟，但用亞硫酸氫鈉(0.5克)代替亞硫酸鈉;乾燥的結晶態多巴酚丁胺游離鹼之產量＝43.0克(96%)。
將8.3毫摩爾的多巴酚丁胺游離鹼分別和量為8.7毫摩爾的下列酸羥基酸、(+)-酒石酸、葡糖酸、乳糖醛酸以及葡庚糖酸，在N2氣氛下與0.035克含水亞硫酸氫鈉混合在一起並溶於注射水中，使最終體積為25毫升;也即多巴酚丁胺鹼為100毫克/毫升。如果需要的話，也可以溫熱成鹽混合物來加快多巴酚丁胺鹼的溶解。必要時可以用蒸發溶劑的方法來製取固態的鹽。
這樣製得的各種多巴酚丁胺鹽，其溶解度均超過100毫克/毫升。相比之下，鹽酸多巴酸丁胺飽和溶液僅含多巴酚丁胺約25毫克/毫升。
在用(-)-酒石酸重複上述方法製備時，將58.6克鹽酸多巴酚丁胺溶於脫氧水中，用稀的氫氧化鈉水溶液在有過氧化物清除劑存在下進行N2氣氛保護下的中和反應，PH＝11.09。將多巴酚丁胺鹼的沉澱物用無氧水洗滌並乾燥。將濾餅溶於2升脫氧水中，然後溶入26.1克(-)-酒石酸和0.8克亞硫酸氫鈉;PH＝3.65。將溶液進行過濾，然後在室溫下貯存，始終保持在N2氣氛下。這樣貯存的濃溶液在5℃條件下可穩定12個月或12個月以上。
較佳的多巴酚丁胺游離鹼製備方法，是用三羥基甲基甲胺代替氫氧化鈉水溶液。採用這一步驟的典型製備方法進行如下將500毫升的脫氧注射水(WFI)置於一個2升的三頸園底燒瓶中，該燒瓶上設有N2進口、滴液漏鬥、攪拌裝置以及一個接到PH計上的傳感器。在整個操作過程中，始終保持有氮氣流過。加入50毫克NaHSO3並攪拌該混合物，直到全部溶解。將80.16克鹽酸多巴酚丁胺經由一個y型管狀應接器加入其中，並另外用500毫升脫氧注射水(WFI)將加料管中剩留的鹽全部洗到燒瓶中。將所形成的漿狀物攪拌15-20分鐘。在1-2小時的時間內，以不使溶液的PH值升過PH＝8.5的速度滴加250毫升1M的三羥基甲基甲胺〔30.3克溶於250毫升脫氧注射水中〕。滴加完畢後，將中和後的混合物冷卻到0-10℃的溫度範圍之內。然後，在N2氣氛下將冷卻了的溶液進行真空過濾。將含有多巴酚丁胺游離鹼的濾餅用1200毫升脫氧注射水(分成三份，每份400毫升)進行洗滌。接著，在一個2升的燒杯中，將35.56克(+)-酒石酸和1.3克NaHSO3溶於1升脫氧注射水中，製成一種溶液。在攪拌下將濾餅加入由N2氣氛保護的上述溶液中。待所有的多巴酚丁胺游離鹼全部溶解以後，用紫外分光光度法(UV)分析溶液中多巴酚丁胺的含量並用添加脫氧注射水的方法來調節現已含有(+)-酒石酸鹽的溶液的體積，以使多巴酚丁胺的最終濃度為50毫克/毫升。
多巴酚丁胺的(+)-酒石酸鹽的旋光率〔α〕25D＝+8.8°。
然後，將5毫升的等量液在N2氣氛下轉移到一系列管形瓶中。這些管形瓶可以在N2氣氛下直接封口，或者在真空冷凍乾燥後再進行封口。
另外，多巴酚丁胺游離鹼(濾餅)也可以直接貯存起來，並在以後在另一個地方把它轉化成酒石酸鹽(或其它鹽)。
在上述的製備方法中，可以用氬氣來代替氮氣。除此之外，還可以使用其它的抗氧化劑來代替亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，例如用其它鹼金屬的亞硫酸鹽或者亞硫酸氫鹽、硫甘油、硫赤蘚醇等等。
雖然在上述的製備方法中使用了(+)-酒石酸和(-)-酒石酸，但是(±)-酒石酸和內消旋酒石酸也完全可以參加反應，並能生成溶解度大的多巴酚丁胺鹽。此外，就上述所提到任何一種酸而言，也可以使用它們的立體異構物，而不使用它們的外消旋物。所有各種溶液中的多巴酚丁胺的含量均藉助紫外分光光度法(UV)來監測。
使用多巴酚丁胺酒石酸鹽的典型靜脈(i.v.)配方，其組成如下250毫克(鹼當量)多巴酚丁胺酒石酸鹽4毫克亞硫酸氫鈉水適量至5毫升將這樣的溶液置於5毫升的玻璃安瓿中，在保持無氧氣氛的同時將安瓿封口。有橡皮塞的管狀玻璃瓶也可以使用。當需要提供i.v.注射液來治療心原性休克時，可以打開安瓿。或者，可以在真空下將這些溶液進行冷凍乾燥並在使用前以無氧注射水重新配成溶液。
按上述方法所配製的含有多巴酚丁胺鹽的各種配方均具有卓越的穩定性特徵。因此，本發明另一方面提供了一種醫藥配方，該配方的組合物中含有式Ⅰ所代表酸的多巴酚丁胺鹽(以(+)-酒石酸鹽為佳)的水溶液和一種抗氧化劑(以亞硫酸氫鈉為佳)。
權利要求
1.一種製備藥用組合物的方法，其特徵在於，將多巴酚丁胺和選自羥基乙酸、乳糖酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸和葡庚糖酸的酸所成的鹽作為活性成分與一種或更多種可藥用賦形劑混合。
2.根據權利要求1的方法，其中的多巴酚丁胺鹽為多巴酚丁胺酒石酸鹽。
3.根據權利要求1的方法，其中的多巴酚丁胺鹽為多巴酚丁胺乳糖酸鹽。
全文摘要
多巴酚丁胺的某些羥基鏈烷酸鹽或者鏈烷二酸鹽具有合乎要求的水溶性，本發明提供了用這些鹽來製備便於使用的治療心原性休克的藥物組合物的方法。
文檔編號A61K31/19GK1046675SQ89109580
公開日1990年11月7日 申請日期1985年12月19日 優先權日1985年12月19日
發明者埃迪·赫爾曼·梅西 申請人:伊萊利利公司