鹽酸溴己新凍乾粉針劑及其製備方法
2023-04-24 10:58:26 2
鹽酸溴己新凍乾粉針劑及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種新型的鹽酸溴己新凍乾粉針劑，所述凍乾粉針劑由1-4重量份的鹽酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200組成。本發明還提供了所述新型凍乾粉針劑的配製工藝。通過改進凍幹工藝、縮短凍幹時間有利於提高產品質量和節能降耗。
【專利說明】鹽酸溴己新凍乾粉針劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥領域，具體地說，涉及鹽酸溴己新凍乾粉針劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸溴己新的化學名稱為N-甲基-N-環己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽，分子式為C14H2tlBr2N2.Η(:1，分子量為412.60。鹽酸溴己新可直接作用於支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使痰中的粘的糖纖維分化裂解；還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小分子糖蛋白，從而使痰液的粘稠度降低，易於咳出。此外，還可刺激胃黏膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，使痰液稀釋。支氣管炎、哮喘、肺氣腫等粘痰不易咳出。
[0003]目前市面上可見鹽酸溴己新的片劑、凍乾粉針劑、氣霧劑等劑型。
[0004]現有鹽酸溴己新凍乾粉針劑的生產流程為:藥液配製一灌裝半加塞一冷凍乾燥、壓塞一乳蓋一目檢一包裝。現有生廣工藝概述如下:
[0005](I)處方組成:鹽酸溴己新、甘露醇、右旋糖酐和注射用水。酸度調節劑為苯甲酸、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一種或兩者以上的混合物。
[0006](2)按處方稱取處方量的鹽酸溴己新原料，用適量熱注射用水溶解，得溶液①；稱取處方量的甘露醇、右旋糖酐，加注射用水溶解，得溶液②。
[0007](3)合併溶液①、溶液②，加活性炭，煮沸，過濾脫炭，再用注射用水補足體積至總量，攪勻，調節pH值,除菌過濾,灌裝。
[0008](4)冷凍乾燥，凍幹總時間約23_26h，進行液壓壓塞，軋蓋。
[0009]現有工藝存在的主要問題有:1、鹽酸溴己新在pH中性水溶液中微溶，用熱注射用水溶解，影響到鹽酸溴己新的穩定性；2、在藥液配製過程中，活性炭在原料、輔料全部溶解後的藥液中加入，在過濾脫炭的同時，鹽酸溴己新也有部分被活性炭吸附，從而使含量降低；3、在冷凍乾燥過程中凍幹時間超過23h，凍幹時間越長，鹽酸溴己新於非乾燥狀態時間越長,產品質量越不穩定，同時能耗也越大,生產成本越高。
【發明內容】
[0010]本發明針對現有鹽酸溴己新凍乾粉針劑及其製備工藝中存在的不足，提供一種新型的鹽酸溴己新凍乾粉針劑。
[0011]本發明還提供所述新型鹽酸溴己新凍乾粉針劑的製備方法。
[0012]為了實現本發明目的，本發明的一種鹽酸溴己新凍乾粉針劑，所述凍乾粉針劑由1-4重量份的鹽酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200組成。優選地，所述凍乾粉針劑由鹽酸溴己新和其10倍重量的聚乙二醇200組成。
[0013]本發明還提供所述新型鹽酸溴己新凍乾粉針劑的製備方法，包括以下步驟:
[0014]I)量取20°C以下的注射用水，調pH值至3.5-3.7，加入處方量的鹽酸溴己新，溶解得溶液①；[0015]2)稱取處方量的聚乙二醇200加入注射用水中攪拌溶解，加入1.5-3.0%。(優選
2.0%。)活性炭，煮沸後，過濾脫炭，冷卻至20°C以下，得溶液②；
[0016]3)合併溶液①、溶液②，經0.22 μ m濾膜過濾除菌，得溶液③，冷凍乾燥後，即得鹽酸溴己新凍乾粉針劑。
[0017]冷凍乾燥的步驟如下:
[0018]i)預凍:先將冷凝器溫度降至_45°C以下，待溶液③放入冷凍乾燥機後，在Ih內降至-38°C以下，保持低溫狀態3h ；
[0019]ii)第一次乾燥:開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，Ih內升溫至1_5°C，保溫
3-4h ；
[0020]iii)第二次乾燥:進行第一次乾燥後，保持真空度10_20Pa，lh內升溫至10-15°C，保溫2h ;然後，Ih內升溫至36-38°C，保溫3_4h。
[0021]前述製備方法中，步驟I)中使用5%的HCl溶液調節注射用水的pH值。
[0022]具體地，本發明的鹽酸溴己新凍乾粉針劑及其配製工藝如下:
[0023]I處方為:鹽酸溴己新20-80g，聚乙二醇200200-800g，注射用水加至lOOOOmL。
[0024]II生產工藝操作過程:
[0025]量取20°C以下的注射用水5000mL，調pH值至3.5-3.7(pH調節劑為:5%Na0H溶液或5%HC1溶液)，加入處方量的鹽酸溴己新，溶解得溶液①；稱取處方量的聚乙二醇加入約4000mL的注射用水中攪拌溶解，加2%。活性炭，煮沸，保溫15分鐘後，過濾脫炭，冷卻至20°C以下，得溶液②；合併溶液①、溶液②，用20°C以下的注射用水補足體積至總量，經0.22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，中間產品檢驗合格後，按每瓶ImL分裝於2mL管制瓶中，將管制瓶置冷凍乾燥機製品室板層，待冷凍乾燥。
[0026]冷凍乾燥工藝:
[0027]提高預凍速度，快速將中間產品凍結至共晶點以下，縮短凍幹時間，使鹽酸溴己新儘快脫離非乾燥狀態，可以使鹽酸溴己新的穩定性得到保證。本發明通過改進凍幹工藝，將凍幹時間由23-26h縮短至15-17h。冷凍乾燥過程:
[0028]1、預凍:首先將冷凝器溫度預降至_45°C以下，產品進箱後在Ih內將板層溫度快速降至-38°C以下，保持低溫狀態3h。
[0029]2、一次乾燥:開啟真空泵,保持真空度20Pa以下，Ih升溫至1_5°C,保溫3_4h,進行一次乾燥。
[0030]3、二次乾燥:製品一次乾燥後，Ih將板層升溫至10_15°C(真空度控制在10_20Pa)保溫2h，再升溫Ih至36-38°C，保溫3-4h (凍幹總時間15_17h)。
[0031]4、凍幹過程中，檢查板層溫度、製品溫度、冷凝器溫度等，凍乾結束後，進行液壓加塞。
`[0032]對採用上述工藝製備的三個批次(090715、090717和090719)的鹽酸溴己新凍乾粉針劑進行穩定性考察:
[0033]I穩定性加速試驗
[0034]由表1可知，6個月加速試驗後，產品性狀、酸度、含量均勻度、可見異物、含量五個考察項目的指標均無明顯變化，符合鹽酸溴己新凍乾粉針劑的國家藥品標準中的規定。結果顯示，採用本發明生產工藝製備的鹽酸溴己新凍乾粉針劑產品穩定性較好。[0035]表1穩定性加速試驗結果
[0036]
【權利要求】
1.鹽酸溴己新凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍乾粉針劑由1-4重量份的鹽酸溴己新和10-40重量份的聚乙二醇200組成。
2.根據權利要求1所述的凍乾粉針劑，其特徵在於，所述凍乾粉針劑由鹽酸溴己新和其10倍重量的聚乙二醇200組成。
3.權利要求1或2所述凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟: 1)量取20°C以下的注射用水，調pH值至3.5-3.7，加入處方量的鹽酸溴己新，溶解得溶液①； 2)稱取處方量的聚乙二醇200加入注射用水中攪拌溶解，加入1.5-3.0%。活性炭，煮沸後，過濾脫炭，冷卻至20°C以下，得溶液②； 3)合併溶液①、溶液②，經0.22 μ m濾膜過濾除菌，得溶液③，冷凍乾燥後，即得鹽酸溴己新凍乾粉針劑。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述冷凍乾燥包括以下步驟: i)預凍:先將冷凝器溫度降至-45°C以下，待溶液③放入冷凍乾燥機後，在Ih內降至-38°C以下，保持低溫狀態3h ；ii)第一次乾燥:開啟真空泵，保持真空度20Pa以下，Ih內升溫至1_5°C，保溫3_4h； iii)第二次乾燥:進行第一次乾燥後，保持真空度10-20Pa，Ih內升溫至10-15°C，保溫2h ;然後，Ih內升溫至36-38 °C，保溫3-4h。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟I)中使用5%的HCl溶液調節pH值。`
6.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)中加入2.0%。活性炭。
【文檔編號】A61P11/10GK103505423SQ201310413466
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年9月10日 優先權日:2013年9月10日
【發明者】尹雙青, 劉永宏 申請人:蚌埠豐原塗山製藥有限公司