一種多潘立酮口服固體製劑的製作方法

2023-04-25 00:08:36 1

一種多潘立酮口服固體製劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種多潘立酮口服固體製劑，該製劑由多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑、鹼性粘合劑和潤滑劑製備成片劑、膠囊劑。本發明涉及的多潘立酮口服固體製劑減少了多潘立酮的劑量，同時增強了製劑的助消化功效，因此大幅度降低了藥物的毒副作用，利於提升患者長期用藥的依存性。
【專利說明】-種多潘立酮口服固體製劑

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥製劑【技術領域】，具體而言，涉及一種多潘立酮口服固體製劑。

【背景技術】
[0002] 多潘立酮（domperidone)為一種合成的苯丙咪唑類衍生物，結構上與丙基甲酮苯 基相似。它是一種具有抗嘔吐作用的多巴胺受體拮抗劑，不易通過血腦屏障進入大腦。多潘 立酮作用於血腦屏障外的化學受體觸發區，因此幾乎不作用於中樞神經系統；多潘立酮選 擇性阻斷多巴胺2(DA2)受體，主要作用於周圍神經系統。由於DA2受體也同樣是胃腸道的 主要受體，因此DA2受體拮抗劑可減少多巴胺介導的胃平滑肌鬆弛。在胃腸道中，多潘立酮 作為一種促動力藥，能增加消化道的動力，可用於防止胃-食管返流，促進胃排空，改善胃 與十二指腸的運動協調性，防止膽汁返流，調節和恢復胃腸道上部的運動；抑制噁心、嘔吐。 目前臨床上使用的多潘立酮製劑有片劑、膠囊等口服固體製劑。
[0003] 儘管多潘立酮價格低廉，療效確切，但其存在多種毒副作用，包括：神經系統毒性、 尿頻尿急、大便失禁、錐體外系症狀、平衡失調、腹瀉、過敏、乳房發育和溢乳，等等。對於這 種需要長期服用的促消化藥物來說，如果以大劑量長期服用，經過日積月累的毒副作用必 然對人體帶來更大的危害。然而，如果降低劑量或短期服藥，又會達不到有效的治療作用。
[0004] 橙黃決明素為從決明子降血脂有效部位中分離得到的單體蒽醌化合物。目前，現 有技術報導了橙黃決明素具有降血脂功效，同時具有降低LDL-C水平及抗花生四烯酸誘導 的血小板聚集作用。對於該化合物是否具有促消化功效尚沒有文獻報導。


【發明內容】

[0005] 鑑於現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種多潘立酮口服固體製劑，該制 劑通過引入新的活性成分，在增強助消化功效的同時減少了多潘立酮的劑量，從而降低了 多潘立酮的毒副作用。
[0006] 為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗研究探索並篩選，最終獲得了如下 技術方案：
[0007] -種多潘立酮口服固體製劑，該製劑包含多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑、 鹼性粘合劑和潤滑劑。
[0008] 優選地，如上所述的多潘立酮口服固體製劑，其中多潘立酮與橙黃決明素的質量 用量比為1:1-1〇。進一步優選地，如上所述的多潘立酮口服固體製劑，其中多潘立酮與橙 黃決明素的質量用量比為1 :2-5。
[0009] 在本發明的一個最優選的實施例中，上述的多潘立酮口服固體製劑，其中多潘立 酮與橙黃決明素的質量用量比為1 :2. 5。
[0010] 再進一步優選地，如上所述的多潘立酮口服固體製劑，其中該製劑為片劑或膠囊 齊IJ，由所述的多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑和鹼性粘合劑溼法制粒，然後與潤滑劑 混勻後壓片或填充膠囊殼而成。 toon] 本發明所述的多潘立酮口服固體製劑，其中所述的填充劑選自以下的一種或多 種：乳糖、甘露醇、澱粉、預膠化澱粉、糖粉、山梨醇、糊精、環糊精、微晶纖維素和鹿糖。所述 的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯 羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素。所述的鹼性粘合劑為氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液， 優選濃度為〇. 10-0. 20N的氫氧化鈉水溶液（試驗發現，氫氧化鈉水溶液作為多潘立酮固體 製劑的粘合劑，有利於增強制劑的穩定性）。所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸 鎂、滑石粉和微粉矽膠。
[0012] 本發明所述的多潘立酮口服固體製劑，其可以按照本領域常規的溼法制粒工藝制 備而成，比如：將多潘立酮、橙黃決明素與填充劑、崩解劑混合均勻，以鹼性粘合劑溼法制 粒，乾燥，加入潤滑劑，混合後壓片。需要說明的是，本發明每單位製劑中含有多潘立酮5mg， 因此在壓片時需要計算好原料的用量。
[0013] 與現有技術相比，本發明涉及的多潘立酮口服固體製劑減少了多潘立酮的劑量， 同時增強了製劑的助消化功效，因此大幅度降低了藥物的毒副作用，利於提升患者長期用 藥的依存性。

【具體實施方式】
[0014] 以下是本發明多潘立酮口服固體製劑的製備實施例和藥效試驗例，對本發明的技 術方案和技術效果做進一步的描述和說明。
[0015] 實施例1
[0016] 多潘立fijs) l〇g 橙黃決明素 25g 甘 ISS# 〇0g 澱粉 ，i〇g 羧甲.?澱粉鈉 15g 硬脂酸鎂 2. 2g 0. 1試氣化鈉水溶液 適W:
[0017]
[0018] 製備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的甘露醇、澱粉、羧甲基澱粉鈉過80目篩與主藥混勻，以0. 15N氫氧化鈉水溶液作為粘 合劑制軟材，16目篩制粒，65°C乾燥1小時，16目整粒；稱取處方量的硬脂酸鎂，與幹顆粒混 勻，壓片即得。
[0019] 實施例2
[0020] 多潘、]〇g 機貧決_素 25g 乳糠 25g --ι纖維素 6〇g mmm 〗5g 10?澱粉靈 適M 硬?酸鎂 2g 0.15N氫氧貌_水潑液 適Μ
[0021] 製備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮過80目篩與主藥混勻，以0. 15Ν氫氧化鈉水溶液作為 粘合劑制軟材，16目篩制粒，65°C乾燥1小時，16目整粒；稱取處方量的硬脂酸鎂，與幹顆粒 混勻，壓片即得。
[0022] 實施例3
[0023] 多潘立_ 10g β黃決明素 25g 甘K醇 50g 4〇g 垵甲坫澱粉鈉 log 滑石粉 3g 0, 15X :s%ut鈉水溶液 適s
[0024]
[0025] 製備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的甘露醇、澱粉、羧甲基澱粉鈉過80目篩與主藥混勻，以0. 15N氫氧化鈉水溶液作為粘 合劑制軟材，16目篩制粒，65°C乾燥1小時，16目整粒；稱取處方量的滑石粉，與幹顆粒混 勻，填充膠囊殼即得。
[0026] 實施例4
[0027] 多潘、/JM l〇g 禮黃決明尜 2og 乳 ft 2og 徵晶紆維尜 60g 交聯聚維W 15g 1〇%變?靈 適y: 潘石糧 3g 0.1?氣氣化_水溶液 適Μ:
[0028] 製備工藝：將多潘立酮、橙黃決明素和所有輔料先分別過100目篩，備用；稱取處 方量的乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮過80目篩與主藥混勻，以0. 15Ν氫氧化鈉水溶液作為 粘合劑制軟材，16目篩制粒，65°C乾燥1小時，16目整粒；稱取處方量的滑石粉，與幹顆粒混 勻，填充膠囊殼即得。
[0029] 實施例5
[0030] 健康成年8周齡SPF級Wistar大鼠60隻，體質量為180-220g，雌雄各半，採用架 式籠養餵養，每天自由飲水，自食足量顆粒飼料。先按體重隨機抽取12隻大鼠作為正常組， 雌雄各半，不予造模。剩餘48隻按如下方法成功複製功能性消化不良大鼠模型：將每組4 只同籠大鼠，用長海綿鉗夾大鼠尾巴遠端1/3處，以不破皮為度，令其暴怒，尋釁與其他大 鼠撕打，以激怒全籠大鼠。每次刺激30min，半小時內連續不斷地刺激，隨著打鬥的加劇，大 鼠可能被抓傷，為避免炎症幹擾，可用〇. 5 %的碘伏塗擦受傷部位，以控制感染，每隔3h刺 激1次，4次/d，連續刺激7d。
[0031] 將造模後的大鼠按體重隨機分為如下四組：模型對照組、多潘立酮組、橙黃決明素 組、多-橙聯用組，每組12隻，雌雄各半。各組按如下方式給予相應的受試物幹預：
[0032] 正常組：生理鹽水，劑量為20mL/kg/d ;
[0033] 模型對照組：生理鹽水，劑量為20mL/kg/d ;
[0034] 多潘立酮組：多潘立酮，劑量為4mg/kg/d ;
[0035] 橙黃決明素組：橙黃決明素，劑量為10mg/kg/d ;
[0036] 多-橙聯用組：多潘立酮2mg/kg/d及橙黃決明素5mg/kg/d。
[0037] 以上各組的受試物劑量分早晚共兩次灌胃給藥，從造模開始後第7日開始用藥， 持續給藥2周。造模後第13日，小鼠禁食（自由飲水）12h後末次給藥。給藥lh後，各組 灌飼碳末營養半固體糊0. 4ml/只。20min後脫頸椎處死動物，剖腹，分離腸繫膜，結紮胃賁 門、幽門，取胃和小腸。胃用濾紙拭乾後稱全質量，沿胃大彎剪開胃體，洗去胃內容物後拭 幹，稱淨質量。以胃全質量和淨質量的差值為胃內殘留物質量，計算胃內殘留物質量佔所灌 碳末營養半固體糊質量百分比，即為胃內殘留率（％ )。將小腸取出後，以幽門為起點，測 量黑色糊狀物推進的距離和小腸的總長度，計算炭末小腸推進的距離佔小腸總長度的百分 t匕，即為小腸推進率（％)。
[0038] 胃內殘留率（％) = (胃全質量-胃淨質量）/所灌碳末半固體糊質量X 100%。
[0039] 小腸推進率（％ )=(碳末半固體糊在小腸內推進長度/鼠小腸總長）X100%。
[0040] 碳末營養半固體糊的製備：取羧甲基纖維素鈉 lOg溶於250ml蒸饋水中，加入奶粉 16g，糖8g，澱粉8g，活性炭末2g，攪拌均勻，配製成300ml的黑色半固體糊狀物。
[0041] 藥物對功能性消化不良大鼠胃內固體殘留率、小腸推進率的影響結果參見表1。通 過表1的試驗結果可以看出，模型組與正常組比較，小腸推進率和胃內殘留率差異具有極 顯著性差異（P < 〇. 01)，說明造模成功；各給藥組與模型組比較，均有不同程度的改善，尤 其是多-橙聯用組的改善效果更為顯著，其與模型對照組、多潘立酮組或橙黃決明素組均 有極顯著性差異（P < 0. 01)。這預示著多潘立酮聯用橙黃決明素對功能性消化不良大鼠胃 內固體殘留率、小腸推進率的改善具有較好的協同作用。
[0042] 表1各組大鼠小腸推進率和胃內固體殘留率比較
[0043]

【權利要求】
1. 一種多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，該製劑包含多潘立酮、橙黃決明素、填充 齊IJ、崩解劑、鹼性粘合劑和潤滑劑。
2. 根據權利要求1所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，多潘立酮與橙黃決明 素的質量用量比為1 :1_1〇。
3. 根據權利要求2所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，多潘立酮與橙黃決明 素的質量用量比為1 :2_5。
4. 根據權利要求1或2或3所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，該製劑為片劑 或膠囊劑，由所述的多潘立酮、橙黃決明素、填充劑、崩解劑和鹼性粘合劑溼法制粒，然後與 潤滑劑混勻後壓片或填充膠囊殼而成。
5. 根據權利要求4所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，所述的填充劑選自以 下的一種或多種：乳糖、甘露醇、澱粉、預膠化澱粉、糖粉、山梨醇、糊精、環糊精、微晶纖維素 和蔗糖。
6. 根據權利要求4所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，所述的崩解劑選自以 下的一種或多種：羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉和 低取代羥丙基纖維素。
7. 根據權利要求4所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，所述的鹼性粘合劑為 氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液。
8. 根據權利要求4所述的多潘立酮口服固體製劑，其特徵在於，所述的潤滑劑選自以 下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉矽膠。
【文檔編號】A61P1/14GK104055775SQ201410317783
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月4日 優先權日:2014年7月4日
【發明者】王菊明 申請人:王菊明