一種酪胺的合成方法

2023-04-24 23:44:46 2

一種酪胺的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥中間體領域，特別是設及一種酪胺的合成方法。
【背景技術】
[0002] 酪胺，又名對徑基苯乙胺、4-徑基苯乙胺，英文名稱為Tyramine，分子式為 C細11N0，分子量為137.18。性狀為白色或類白色晶體粉末，多用於有機合成。酪胺最初是從 麥角鹼和腐爛動物組織中分離出來的一種化合物。由於該化合物具有升高血壓和興奮子宮 等藥理作用。所W人們將它W人工方法加 W合成，應用於生化試劑、有機化工及醫藥中間 體，可用做治療偏頭痛和診斷嗜銘細胞瘤的藥物，目前主要用於製備降血脂藥物苯扎貝特。
[0003] 目前，酪胺的合成方法主要由四種：1)W苯乙臘為原料經硝化、還原、重氮化、還原 製得酪胺，該方法步驟繁瑣，總收率低;2) W茵香醒為原料與丙二酸反應生成對甲氧基肉桂 酸，再經還原、氯化、氨化、重排、脫甲基化得到酪胺鹽酸鹽，該方法雖然收率均較高，但是反 應步驟較多，反應過程中使用較多的氯化亞諷、氨水、濃鹽酸等腐蝕性較強的原料，因此對 環境的汙染較大；3) W酪氨酸為原料的熱解脫簇方法，產物難W提純，而且反應溫度高達 245Γ，對設備要求較高;4) W對徑基苯甲醒為原料先與硝基甲燒縮合得到對徑基-β-硝基 苯乙締，再採用5%鈕碳還原得到酪胺，該方法還原使用的鈕碳用量太大，其中5%鈕碳的用 量與對徑基-β-硝基苯乙締的投料量的比例為1:1，由於鈕碳價格較高，而且性質活潑，容易 自燃，用量太大會使得成本較高，安全性差。
[0004] 公開號為〔化019554358、公開日為2013.06.26、申請人為上海樸頤化學科技有限 公司的中國專利公開了 "一種製備酪胺的新方法"，採用具有結構式I的酪氨酸與具有結構 式II的脫簇催化劑在有機溶劑中經過催化脫簇反應獲得具有結構式III的酪胺，其中，R1、 R2各自獨立地為烷基或芳基;較佳地，烷基是含1~6個碳原子的直鏈或支鏈控，芳基是6-碳 單環、10-碳雙環、14-碳Ξ環的芳環基，有機溶劑是脫簇催化劑、醇類或芳控類，催化脫簇反 應的溫度是140°C~17(TC，脫簇催化劑是飽和酬，在催化脫簇反應中採用分水裝置，並使用 氮氣保護，在催化脫簇反應後，加入水進行水解，再對酪胺進行常規後處理，獲得酪胺的純 品。該方法屬於上述第Ξ種合成方法，雖然降低了反應溫度，但是仍然沒有解決產物提純困 難的問題。

【發明內容】

[0005] 本發明要解決的技術問題是提供一種酪胺的合成方法，操作簡單，收率較高，成本 較低，易於推廣。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0007] -種酪胺的合成方法，其步驟如下：
[000引（1)將苯酪、鹽酸胺臘、無水氯化侶W及氯代乙酸乙醋加入反應瓶中，室溫下攬拌 反應6小時，停止反應後回收氯代乙酸乙醋，將蒸饋水加入反應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，幹 燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0009] (2)將步驟（1)製得的對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入乙醇、蒸饋水中攬拌至完全溶 解，加入鐵粉後滴加冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3小時，然後加入無 水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去鐵泥，用乙醇淋洗後在 濾液中加水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅用丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽 酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265-270°C使其分解，得到酪胺。
[0010] 優選地，本發明所述步驟(1)中，苯酪、鹽酸胺臘、無水氯化侶、氯代乙酸乙醋、蒸饋 水的重量比為(35-40): (35-40): (105-120): (230-280): (280-320)。
[0011] 優選地，本發明所述步驟(1)中，回收氯代乙酸乙醋的方法為減壓蒸饋。
[0012] 優選地，本發明所述步驟(2)中，反應時，對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽、乙醇、蒸饋水、鐵 粉、冰醋酸、無水碳酸鐘的重量比為（16-20): (27-35): (50-80): (6-10): (48-58): (4-4.5)。
[0013] 優選地，本發明所述步驟(2)中，冰醋酸的滴加時間為1小時。
[0014] 優選地，本發明所述步驟(2)中，淋洗用的乙醇的用量為35ml。
[0015] 優選地，本發明所述步驟（2)中，在濾液中加水讓產物結晶析出時的水的用量為 60ml 〇
[0016] 優選地，本發明所述步驟(2)中，淋洗用的丙酬的用量為30ml。
[0017] 與與有技術與比，本發明具有W下有益效果：
[001 引

[0019] (1)本發明的原理如上所示，W苯酪為原料，第一步與鹽酸胺臘反應製得式I所對 應的對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽，第二步用鐵粉-冰醋酸將中間產物還原製得式II所對應的酪 胺鹽酸鹽，再加熱分解最終製得酪胺，只需要兩步反應，步驟較少，操作簡單，而且收率較 局；
[0020] (2)本發明採用比較廉價的鐵粉-冰醋酸還原體系，有效降低了成本，而且反應條 件溫和，此外還通過碳酸鍾和娃藻泥將反應中生成的鐵泥進行了有效清除，解決了鐵泥的 後處理問題，使得本方法更易於推廣。
【具體實施方式】：
[0021] 下面將結合具體實施例來詳細說明本發明，在此本發明的示意性實施例W及說明 用來解釋本發明，但並不作為對本發明的限定。
[0022] 實施例1
[0023] 酪胺的合成方法，其步驟如下：
[0024] (1)將35g苯酪、35g鹽酸胺臘、105g無水氯化侶W及230g氯代乙酸乙醋加入反應瓶 中，室溫下攬拌反應6小時，停止反應後減壓蒸饋回收氯代乙酸乙醋，將280g蒸饋水加入反 應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，乾燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0025] (2)將步驟（1)製得的16g對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入27g乙醇、50g蒸饋水中攬拌 至完全溶解，加入6g鐵粉後滴加4?冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3小 時，然後加入4g無水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去鐵泥， 用35ml乙醇淋洗後在濾液中加60ml水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅用 30ml丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265-270 °(：使其分解，得到酪胺。
[00%] 實施例2
[0027]酪胺的合成方法，其步驟如下：
[00%] (1)將36g苯酪、36g鹽酸胺臘、10始無水氯化侶W及240g氯代乙酸乙醋加入反應瓶 中，室溫下攬拌反應6小時，停止反應後減壓蒸饋回收氯代乙酸乙醋，將290g蒸饋水加入反 應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，乾燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0029] (2)將步驟（1)製得的17g對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入2?乙醇、60g蒸饋水中攬拌 至完全溶解，加入7g鐵粉後滴加50g冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3小 時，然後加入4. Ig無水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去鐵 泥，用35ml乙醇淋洗後在濾液中加60ml水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅 用30ml丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265- 270°C使其分解，得到酪胺。
[0030] 實施例3
[0031 ]酪胺的合成方法，其步驟如下：
[0032] (1)將37g苯酪、37g鹽酸胺臘、lllg無水氯化侶W及250g氯代乙酸乙醋加入反應瓶 中，室溫下攬拌反應6小時，停止反應後減壓蒸饋回收氯代乙酸乙醋，將300g蒸饋水加入反 應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，乾燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0033] (2)將步驟（1)製得的1?對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入30g乙醇、65g蒸饋水中攬拌 至完全溶解，加入8g鐵粉後滴加5?冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3小 時，然後加入4.2g無水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去鐵 泥，用35ml乙醇淋洗後在濾液中加60ml水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅用 30ml丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265-270 °(：使其分解，得到酪胺。
[0034] 實施例4
[0035] 酪胺的合成方法，其步驟如下：
[0036] (1)將3始苯酪、38g鹽酸胺臘、IHg無水氯化侶W及260g氯代乙酸乙醋加入反應瓶 中，室溫下攬拌反應6小時，停止反應後減壓蒸饋回收氯代乙酸乙醋，將310g蒸饋水加入反 應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，乾燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0037] (2)將步驟（1)製得的19g對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入3?乙醇、70g蒸饋水中攬拌 至完全溶解，加入8.5g鐵粉後滴加5?冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3 小時，然後加入4.3g無水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去 鐵泥，用35ml乙醇淋洗後在濾液中加60ml水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾 餅用30ml丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265- 270°C使其分解，得到酪胺。
[003引實施例5
[0039] 酪胺的合成方法，其步驟如下：
[0040] (1)將39g苯酪、39g鹽酸胺臘、117g無水氯化侶W及270g氯代乙酸乙醋加入反應瓶 中，室溫下攬拌反應6小時，停止反應後減壓蒸饋回收氯代乙酸乙醋，將315g蒸饋水加入反 應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，乾燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0041] (2)將步驟（1)製得的19.5g對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入3?乙醇、75g蒸饋水中攬 拌至完全溶解，加入9g鐵粉後滴加56g冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3 小時，然後加入4.4g無水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去 鐵泥，用35ml乙醇淋洗後在濾液中加60ml水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅 用30ml丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265- 270°C使其分解，得到酪胺。
[0042] 實施例6
[0043] 酪胺的合成方法，其步驟如下：
[0044] (1)將40g苯酪、40g鹽酸胺臘、120g無水氯化侶W及280g氯代乙酸乙醋加入反應瓶 中，室溫下攬拌反應6小時，停止反應後減壓蒸饋回收氯代乙酸乙醋，將320g蒸饋水加入反 應瓶中，攬拌30分鐘後過濾，乾燥後製得對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽；
[0045] (2)將步驟（1)製得的20g對徑基苯乙酬胺鹽酸鹽加入35g乙醇、80g蒸饋水中攬拌 至完全溶解，加入lOg鐵粉後滴加 5始冰醋酸，滴加時間為1小時，滴加完畢後加熱至回流3小 時，然後加入4.5g無水碳酸鍾繼續攬拌15分鐘，停止反應後將反應液用娃藻±過濾除去鐵 泥，用35ml乙醇淋洗後在濾液中加 60ml水讓產物結晶析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅 用30ml丙酬淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置於真空加熱箱內，加熱至265- 270°C使其分解，得到酪胺。
[0046] 實施例1-6W及對比例的收率如下表所示，其中，對比例為公開號為CN101955435B 的中國專利：
[0047]

[004引由此可見，本發明的收率優於對比例。
[0049]上述實施例僅例示性說明本發明的原理及其功效，而非用於限制本發明。任何熟 悉此技術的人±皆可在不違背本發明的精神及範疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因 此，舉凡所屬技術領域中具有通常知識者在未脫離本發明所掲示的精神與技術思想下所完 成的一切等效修飾或改變，仍應由本發明的權利要求所涵蓋。
【主權項】
1. 一種酪胺的合成方法，其特徵在於步驟如下： (1) 將苯酚、鹽酸胺腈、無水氯化鋁以及氯代乙酸乙酯加入反應瓶中，室溫下攪拌反應6 小時，停止反應後回收氯代乙酸乙酯，將蒸餾水加入反應瓶中，攪拌30分鐘後過濾，乾燥後 製得對羥基苯乙酮胺鹽酸鹽； (2) 將步驟（1)製得的對羥基苯乙酮胺鹽酸鹽加入乙醇、蒸餾水中攪拌至完全溶解，加 入鐵粉後滴加冰醋酸，滴加完畢後加熱至回流3小時，然後加入無水碳酸鉀繼續攪拌15分 鍾，停止反應後將反應液用硅藻土過濾除去鐵泥，用乙醇淋洗後在濾液中加水讓產物結晶 析出，自然冷卻至室溫後過濾，濾餅用丙酮淋洗，乾燥後製得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置 於真空加熱箱內，加熱至265-270°C使其分解，得到酪胺。2. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟（1)中，苯酚、鹽 酸胺腈、無水氯化鋁、氯代乙酸乙酯、蒸餾水的重量比為（35-40): (35-40): (105-120): (230-280):(280-320)〇3. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟（1)中，回收氯代 乙酸乙酯的方法為減壓蒸餾。4. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟(2)中，反應時， 對羥基苯乙酮胺鹽酸鹽、乙醇、蒸餾水、鐵粉、冰醋酸、無水碳酸鉀的重量比為（16-20):(27_ 35):(50-80):(6-10):(48-58):(4-4.5)。5. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟(2)中，冰醋酸的 滴加時間為1小時。6. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟(2)中，淋洗用的 乙醇的用量為35ml。7. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟(2)中，在濾液中 加水讓產物結晶析出時的水的用量為60ml。8. 根據權利要求1所述的一種酪胺的合成方法，其特徵在於:所述步驟(2)中，淋洗用的 丙酮的用量為30ml。
【專利摘要】本發明提供一種酪胺的合成方法，其步驟如下：(1)將發煙硫酸加入四口瓶中，開動攪拌，12℃下將喹啉放入恆壓滴液漏鬥中，然後將喹啉緩慢滴加於四口瓶中，完畢後加熱至90?110℃，保溫磺化3小時；(2)將溶液移至輻照管中，通入氮氣30分鐘後封閉，置於鈷源中輻照2小時，完畢後將溶液取出，加入冰水中稀釋，冷凍1天，析出結晶，過濾、乾燥後得到8?磺酸基喹啉；(3)在四口瓶中加入鹼，加熱至260?320℃使其熔融，邊攪拌邊加入8?磺酸基喹啉，保溫反應3小時，完畢後降溫至90℃，加入蒸餾水使其全部溶解，降溫至室溫，中和至溶液的PH為7，將析出的結晶過濾後蒸餾，得到白色結晶固體酪胺。本發明操作簡單，成本較低，收率較高。
【IPC分類】C07C215/52, C07C213/08
【公開號】CN105712892
【申請號】CN201610109660
【發明人】胡海威, 丁靚, 閆永平, 鄭輝, 嚴輝
【申請人】蘇州艾緹克藥物化學有限公司