鹽及其晶體改性的製作方法

2023-04-25 07:02:06 2

專利名稱：鹽及其晶體改性的製作方法
專利說明鹽及其晶體改性 本發明涉及1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲及其晶形。還提供了其製備方法、包含本發明化合物的藥物組合物及其在治療溫血動物尤其是人中的用途。
1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲可用下式表示，
並可從WO2004/026843中得知，該化合物可以用其中所描述的方法合成，將該專利申請的全部公開內容引入文中作為參考。本發明涉及已知的式I化合物的新的和改良的鹽。式I化合物包括外消旋形式或對映體形式。根據本發明，特別優選式I的S對映體，其由式Ia表示
1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲的游離鹼在水性介質中溶解性低，這致使很難將1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲配製成藥物組合物，特別是例如高劑量或靜脈內(IV)製劑。根據本發明，現在已令人驚訝地發現，本發明的化合物克服了配製游離鹼的困難。令人意外地發現，式I化合物與苯磺酸形成的鹽具有特殊的有益的藥代動力學性質，進一步發現其具有有利製劑性質的獨特組合，這使它們特別適合製備適於全身用藥的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲的藥物組合物。
而且，令人吃驚地發現，根據本發明在某種條件下可以從1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲的苯磺酸鹽獲得晶形。該晶形表現出提高了的穩定性和純度，因此例如在工廠裡更易處理。1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲的晶形優選是基本上純的。根據本發明，術語「基本上純的」意為按重量計相關物質的總數少於1％、優選少於0.75％、更優選少於0.5％，而且殘留的溶劑和水少於1％、優選少於0.75％、更優選少於0.5％、還更優選少於0.25％。
根據本發明，更加令人吃驚地發現1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽晶體可以作為水合物獲得。因此，在一個優選的實施方案中，1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽的晶形是水合的，特別優選是一水合物。在另一個優選的實施方案中，1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽的晶形不是水合的，即無水物。該無水物可以例如由一水合物在合適的條件下脫水製備而成。水合物，例如化合物I的苯磺酸鹽的一水合物，在水介質中表現出特別好的溶解性質，因此為式I化合物的藥物組合物的改良的製劑(例如高劑量製劑或IV製劑)開創了新的可能性。
當用加熱速率為10℃/分鐘的示差掃描量熱法分析時，本發明的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物的多晶形物通常在大約115℃脫水(開始，寬峰)。然而，應當理解，熔點取決於例如對它們進行測定的條件或者例如樣品的純度，因此熔點可以改變。這相當於用熱重量分析法以10℃/分鐘加熱速率分析時在大約130℃重量損失約3.2％。1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜革-3-基)-脲苯磺酸鹽無水物的多晶形物可以以熔解起始溫度為大約170至175℃、優選大約173℃為特徵。熔點通過使用TA DSCQ1000以DSC差示熱分析圖來測定。DSC(示差掃描量熱法)，採用這種技術，多晶形物的熔化溫度可以通過加熱樣品直至熱(thermal)進行測定，即通過超靈敏的傳感器檢測吸熱反應。在本文中所標明的熔點是使用TADSC Q1000儀器在下麵條件下測定的在帶蓋子的鋁坩鍋內，在氮氣氣氛下，每個被測的樣品大約1至3mg，加熱速率為10℃/分鐘(起始溫度30℃)。


圖1所示為1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜革-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物晶體的X-射線衍射圖。在該X-射線衍射圖譜中，衍射角2θ標繪在水平軸(x-軸)上，峰強度標繪在豎直軸(y-軸)上。利用Brucker D8 Discover衍射儀，採用Cu Kα輻射源(Kα1輻射，波長

)，測定X-射線粉末衍射圖。因此，提供了1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物的晶形，其中所述晶形的特徵在於有至少一個下列衍射峰，其衍射角2θ(±0.5°)為7.5、9.5、11.9、12.1、15.4、16.3、17.1、19.0、19.4、20.6、21.3、22.1、22.5、23.1、23.6、24.2、24.7、25.8、26.8、27.8、29.2、29.7、30.5、32.0、32.3、36.4、37.3。如本領域技術人員所理解，衍射的相對強度可以根據例如樣品製備或所用儀器而改變，也因此上述的一些峰不一定能被檢測到。因此，在一個實施方案中，本發明提供了1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物的晶形，其中所述晶形具有包括在衍射角2θ為7.5°處的特徵峰的X-射線粉末衍射圖。在另一個實施方案中，本發明提供了1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物的晶形，所述晶形具有包括在衍射角2θ為21.3°和/或23.1°處的其它特徵峰的X-射線粉末衍射圖。
圖6所示為1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽的無水晶體的X-射線衍射圖。因此，提供了無水的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽的晶形，其中所述晶形的特徵在於含有至少一個下列衍射峰，其衍射角2θ(±0.5°)為5.8、10.3、11.8、12.0、13.5、14.5、16.1、16.7、17.4、18.2、19.0、19.7、20.2、20.6、21.1、21.6、22.1、22.7、23.7、24.8、25.1、25.7、26.8、28.3、30.7、33.2、35.0、35.5、39.0、39.2。如本領域技術人員所理解，衍射的相對強度可以根據例如樣品製備或所用儀器而改變，也因此上述的一些峰不一定能被檢測到。因此，在一個實施方案中，本發明提供了無水的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽的晶形，其中所述晶形具有包括衍射角2θ為25.1°的特徵峰的X-射線粉末衍射圖。在另一個實施方案中，本發明提供了1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物的晶形，所述晶形具有還包括衍射角2θ為14.5°、22.7°、22.1°、20.2°和/或23.7°中的一個或數個或所有的特徵峰的X-射線粉末衍射圖。
表1列舉了1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物的晶體的大多數顯著的衍射峰

表2列舉了無水的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽晶體的大多數顯著的衍射峰

根據本發明，觀察到的衍射角2θ可以與上述衍射角偏差±0.1°、±0.2°、±0.3°或±0.5°，或最高可達±10％或±20％。
圖2所示為1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物晶體的FT-IR光譜。採用NicoletMagna-IR560記錄FT-IR譜圖。採用ATR(attentenous總反射係數)採樣裝置對測試樣品進行測試。晶形的特徵在於具有下列的主要IR峰1696cm-1、1540cm-1、1189cm-1、1126cm-1、1034cm-1和1016cm-1。更廣來講特徵在於下列IR峰3289cm-1、3080cm-1、2892cm-1、1696cm-1、1606cm-1、1540cm-1、1493cm-1、1478cm-1、1458cm-1、1444cm-1、1379cm-1、1351cm-1、1328cm-1、1309cm-1、1261cm-1、1222cm-1、1189cm-1、1126cm-1、1107cm-1、1071cm-1、1034cm-1、1016cm-1、996cm-1、962cm-1、943cm-1、932cm-1、879cm-1、834cm-1、787cm-1、764cm-1、733cm-1、697cm-1、670cm-1、645cm-1、621cm-1、604cm-1、564cm-1和537cm-1。
圖3所示為1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物晶體的TGA曲線。
圖4所示為1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物晶體的DSC曲線。
圖5顯示1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物晶體的NMR圖譜。
本發明還包括本發明的苯磺酸鹽的製備方法，該方法包括將游離鹼形式的式I化合物與適當的苯磺酸形式反應，並從反應混合物中回收所得的鹽。本發明的方法可以用常規方式完成，例如在合適的惰性溶劑如丙酮、乙腈、乙酸乙酯或叔丁基甲醚中反應。
根據本發明提供了1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽的結晶方法。晶體形成的精確條件可以由經驗來確定，並且許多方法適於實施，包括如實施例1-3所述的結晶條件。
結晶誘導條件通常涉及合適的結晶誘導溶劑例如乙酸乙酯或叔丁基甲醚的使用。適宜的話，在環境溫度下將化合物溶解在該溶劑中。通過在溶劑中溶解任意一種或多種形式的化合物和其溶劑合物如水合物，可以製備溶液。將游離鹼轉化成鹽，然後結晶可以形成，結晶在約0℃至40℃、優選在環境溫度進行。溶解和結晶可用各種常規方法進行。例如，游離鹼在環境溫度下可以溶於易於溶解它的溶劑或溶劑混合物中，而苯磺酸鹽在相同的溫度下卻只能微溶於該溶劑或溶劑混合物。在升高的溫度下溶解游離鹼，然後在形成鹽後冷卻，這也有助於苯磺酸鹽從溶液中結晶。混合溶劑也是可以使用的，前提為採用所選的溶劑混合物，從混合物中通常在至少約0℃的降低的溫度下結晶是可能的，所述溶劑混合物包含化合物在其中易於溶解的良溶劑(優選在20℃時按重量計至少溶解10％)和化合物在其中微溶的不良溶劑(優選在20℃時按重量計不超過大約0.1％)。
或者，可以利用晶體在不同溶劑中的溶解性差異。例如游離鹼可以溶解於在其中它可高度溶解的良溶劑例如乙酸乙酯或丙酮(其中在大約20℃時它以至少1％(重量)溶解)中，隨後將轉化的鹽溶液與它在其中更微溶的不良溶劑(例如在大約20℃時它以不超過約0.1％(重量)溶解的溶劑)混合。因此，可以將游離鹼在良溶劑中的溶液加入到在不良溶劑中的苯磺酸中，同時通常保持溫度不超過約20℃；或者可以將不良溶劑加入到轉化的苯磺酸鹽的良溶劑溶液中，仍同時通常保持溫度不超過約20℃。游離鹼的良溶劑的示例可以包括丙酮或乙酸乙酯。苯磺酸鹽的不良溶劑的示例可以包括乙酸乙酯或叔丁基甲醚或水。優選，結晶在約0℃至約40℃進行。
在本發明方法的可選的實施方案中，通常在至少大約20℃的溫度下，將固體游離鹼混懸在所述溫度下其不能完全溶解(優選只是微溶)的溶劑中。混懸液導致其中的固體顆粒是分散的，並保持不完全溶於溶劑中。優選地，經攪動(例如振搖或攪拌)所述固體仍保持混懸狀態。將混懸液通常保持在大約20℃或更高溫度，以完成游離鹼向苯磺酸鹽的轉化。混懸在適當溶劑中的游離鹼可以是無定形的或晶狀的，也可以是溶劑合物，例如水合物。
如果可用的話，可以向溶液中方便地加入晶體物質的「種子」來誘導結晶。
根據本發明的一個優選的實施方案，1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽例如其一水合物的晶形具有高結晶度。當晶形包含至多約0.5％(w/w)例如至多約0.1％(w/w)的其他形式時，本文中將該晶形定義為具有「高結晶度」或為「結晶純」，。因此例如，「結晶純形式的A」包含大約0.5％(w/w)或更少(例如大約0.1％(w/w)或更少)的其他結晶形式和/或不定形形式。
一方面，本發明提供包含有效量的本發明化合物的藥物組合物。在一個優選的實施方案中，這樣的組合物是1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲的高劑量製劑，該高劑量製劑包含例如至少50mg、優選至少100mg、更優選至少250mg的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽和適當的藥學載體或稀釋劑。在另一個優選的實施方案中，這樣的組合物是靜脈內製劑，該製劑包含例如5mg至500mg1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲苯磺酸鹽和適當的藥學載體或稀釋劑。
一個實施方案提供了預防或治療溫血動物尤其是人由病毒引起的感染的方法，該方法包括給藥有效量的本發明化合物。在一個優選的實施方案中，所述感染為公開在WO2004/026843中的病毒感染，所述病毒尤其為呼吸道合胞病毒(RSV)，或例如流感病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)、麻疹病毒、副流感病毒或腮腺炎病毒。在一個優選的實施方案中，所述病毒感染哺乳動物，更優選人。
本發明還包括 -包含本發明的鹽或晶體鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物； -包含本發明的鹽或晶體鹽以及在WO2004/026843中所述的抗炎化合物的藥物組合物； -包含游離形式或除了苯磺酸加成鹽形式以外的藥學上可接受的鹽形式的式I化合物(其是任意時候從本發明的鹽或晶體鹽製備得到的)的藥物組合物； -用作藥物的本發明的鹽或晶體鹽； -用於製備藥物的本發明的鹽或晶體鹽； -任意時候用上述方法製備的本發明的鹽或晶體鹽； -游離鹼形式或除了苯磺酸加成鹽形式以外的鹽形式的式I的鹽或晶體鹽，其是任意時候從本發明的鹽或晶體鹽製備得到的； -本發明化合物在製備例如口服或靜脈內治療疾病的藥物中的用途，所述疾病是對用游離鹼形式或鹽形式的式I的鹽或晶體鹽治療敏感的疾病，例如病毒疾病； -製備藥物組合物的方法，該方法包含將本發明的鹽或晶體鹽與至少一種藥學上可接收的載體或稀釋劑混合；和 -預防性或治癒性治療病毒疾病如RSV感染的方法，該方法包括對需要這種治療的個體給予治療有效量的本發明的鹽或晶體鹽。
根據下列實施例製備本發明的晶形，這些實施例是用於說明本發明，而不是限制本發明的範圍。
實施例1 RSV604苯磺酸鹽一水合物的製備 1).將大約50mg RSV604游離鹼溶於2ml丙酮(或乙腈)中。
2).將大約40mg苯磺酸(水合物，純度97％)加入到該澄清溶液中。幾分鐘後開始沉澱。持續攪拌2小時。
3).緩慢加入2至4ml MtBE，作為抗溶劑。
4).將漿體攪拌2小時，然後過濾固體。
5).在真空乾燥箱中環境溫度下將固體乾燥過夜。
實施例2 RSV604苯磺酸鹽一水合物的製備 1)往2-L Argonaut反應器中加入45g(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲(A9)和1420.6g乙酸乙酯。
2)在20±3℃下將反應混合物攪拌10min。
3)在20±3℃下，歷經5min加入188g去離子(DI)水，得到澄清溶液。將該溶液攪拌20min，分離水層。用188g DI水將有機層洗滌兩次，分離水層。
4)加入250mL(301g)飽和NaCl溶液，並分離水層。
5)在20±3℃下，向另一個燒瓶中加入41.65g苯磺酸水合物(含12％水)和299.5g乙酸乙酯。在該溫度下攪拌直到形成澄清溶液(20min)。
6)緩慢向苯磺酸溶液中加入A9的乙酸乙酯溶液(上述的)(1h10min)。當加入70％體積的A9溶液後形成固體。全部加入後，在20±3℃下攪拌2h。
7)通過布氏(Büchner)漏鬥(直徑6cm)中的聚丙烯濾布濾出固體，然後用總量為170g的乙酸乙酯將燒瓶和濾餅(厚3cm)洗滌兩次。
8)在50±2℃(20mbar)下乾燥溼濾餅16h，直到EtOAc≤0.5％和水≤5％，得到51g A11，為灰白色固體，收率78％，純度99％。
實施例3 RSV604無水苯磺酸鹽的製備 1)向250mL燒瓶中加入3.0g苯磺酸水合物(含12％水)和160mL丙酮。室溫下攪拌30min，使所有的固體溶解。
2)然後加入4g(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜

-3-基)-脲(A9)。在20±3℃下攪拌30min，使所有的固體溶解。
3)在20±3℃下，歷經20min加入190mL甲基叔丁醚，將混懸液攪拌16h。
4)通過布氏漏鬥(直徑6cm)中的聚丙烯濾布濾出固體，然後用總量為60mL的甲基叔丁醚將燒瓶和濾餅兩次洗滌。
5)在50±2℃(20mbar)下將溼濾餅乾燥16h，得到5.4g鹽，為黃色固體，收率96％，純度99％。
實施例4 苯磺酸鹽一水合物的元素分析

權利要求
1.1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲與苯磺酸形成的鹽。
2.1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲與苯磺酸形成的晶體形式的鹽。
3.1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲苯磺酸鹽一水合物晶體。
4.1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲苯磺酸鹽無水晶體。
5.根據權利要求2或3的鹽晶體，其中所述晶形具有至少一個在衍射角2θ為7.5°±0.5°或21.3°±0.5°或23.1°±0.5°處的X-射線譜峰位。
6.根據權利要求2或4的鹽晶體，其中所述晶形具有至少一個在衍射角2θ為25.1°±0.5°或14.5°±0.5°或22.7°±0.5°或22.1°±0.5°或20.2°±0.5°或23.7°±0.5°處的X-射線譜峰位。
7.根據權利要求2或6中任何一項所述的鹽晶體，其表現出如圖1或圖6所示的X-射線粉末衍射圖譜。
8.1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲或根據權利要求1至7所述的鹽或鹽晶體，其以基本上純的形式存在。
9.1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲或根據權利要求2至8所述的鹽晶體，其具有高結晶度。
10.製備根據權利要求1所述的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲的苯磺酸鹽的方法，該方法包括使1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲與苯磺酸反應，並從反應混合物中回收得到的鹽。
11.製備根據權利要求2至6所述的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲的苯磺酸鹽晶體的方法，該方法包括在結晶誘導條件下將溶液中的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲的游離鹼適當地轉化成其苯磺酸鹽晶體。
12.製備根據權利要求2至6所述的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲的苯磺酸鹽晶體的方法，該方法包括以下步驟將1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲和苯磺酸溶解在適當溶劑中，任選用1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲苯磺酸鹽接種該溶液，和在不良溶劑例如乙酸乙酯或叔丁基甲醚中結晶所述苯磺酸鹽。
13.製備根據權利要求2至6所述的1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲的苯磺酸鹽晶體的方法，該方法包括在溶液中結晶或重結晶1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜
-3-基)-脲苯磺酸鹽的步驟，所述溶液包含丙酮、乙腈、乙酸乙酯或叔丁基甲醚。
14.藥物組合物，該藥物組合物包含根據權利要求1至9所述的苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的晶形。
15.高劑量藥物組合物，其包含至少50mg根據權利要求1至6所述的苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的晶形和藥學上接受的載體或稀釋劑。
16.用於靜脈內施用的藥物組合物，其包含根據權利要求1至9所述的苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的晶形和藥學上接受的載體或稀釋劑。
17.治療由病原體引起的感染的方法，該方法包括對有其需要的患者給予治療有效量的根據權利要求1至9所述的苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的晶形。
18.根據權利要求1至9所述的苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的晶形，其用作藥物。
19.根據權利要求1至9所述的苯磺酸鹽或苯磺酸鹽的晶形在製備治療由病原體引起的感染的藥物中的用途。
20.根據權利要求19所述的用途，其中病原體為病毒，例如RSV。
全文摘要
本發明涉及1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯並[e][1，4]二氮雜-3-基)-脲的鹽及其晶形、它們的製備和用途、以及包含這些鹽和晶形的藥物製劑。
文檔編號C07D243/24GK101448796SQ200780018125
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月21日 優先權日2006年5月23日
發明者馮麗麗, 姜興龍, P·卡普因斯基 申請人:諾瓦提斯公司