C標記pet藥物合成儀的製作方法
2023-04-24 12:58:41 1
C標記pet藥物合成儀的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種PET(正電子發射斷層)藥物自動化合成儀。本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀包括：11CH3Br或11CH3I合成模塊、11C甲基化合成模塊、PET藥物分離系統，以及控制系統；其中，11CH3Br或11CH3I合成模塊可直接連接到PET藥物產品分離系統，或者先連接到11C甲基化合成模塊再連接到PET藥物產品分離系統；所述控制系統連接和控制所述11CH3Br合成模塊、所述11C甲基化合成模塊、所述PET藥物分離系統。本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，具有結構精巧、體積小型化、安裝簡易、界面友好、操作簡單、安全、穩定、可靠、維修方便、功能強大和靈活多變的特點，能滿足目前市場和科研所需11C標記PET藥物的生產。
【專利說明】小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物製備裝置，尤其涉及一種11C標記PET (正電子發射斷層)藥物自動化合成儀。
【背景技術】
[0002]2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖(FDG)是最常用的正電子發射斷層(PET)放射性藥物(亦稱顯像劑)，已廣泛用於腫瘤、心血管疾病及神經精神疾病的PET臨床診斷和療效評估。但FDG在臨床檢查時也會出現假陽性和假陰性結果，因而需要仿製或研製多種PET藥物，如11C標記PET藥物的臨床應用，可彌補FDG的某些不足，以提高PET診斷的靈敏度、準確性和特異性。但是，FDG通常用專一性自動化合成儀進行生產，專一性自動化合成儀不能直接用於11C標記PET藥物的生產。因而，需要研發11C多功能自動化合成儀，用於生產各種11C標記的PET藥物。
[0003]多功能PET藥物自動化合成儀主要由加熱反應合成系統和高效液相色譜(HPLC)分離系統組成。目前，商用多功能PET藥物自動化合成儀主要依靠進口，近年來國產多功能自動化合成儀研製成功並轉化為臨床應用。但是，這些商用國產和進口的多功能自動化合成儀均具有較大局限性。進口多功能自動化合成儀有美國通用電器公司醫療系統(GE公司)研發的Tracerlab FXc Pro 11C多功能自動化合成儀、西門子公司研發的11C多功能自動化合成儀、以及國外其它公司研發的11C多功能自動化合成儀等，這些進口的11C多功能自動化合成儀不僅價格相當昂貴，而且體積較大，維修非常不便；或者自動化程度過高，使用缺乏靈活性，不能滿足某些11C標記PET藥物生產的需要。國內北京PET公司生產的國產化11C多功能自動化合成儀，具有價格相對便宜的優點。但是，合成儀體積較大，維修不方便；操作使用功能不靈活，且只有一個反應管，沒有HPLC分離系統，只能生產少數幾種11C標記PET藥物。此外，國產化和進口多功能自動化合成儀都沒有產品HPLC分離純化後加熱除溶劑系統，因也不適於某些11C標記PET藥物的生產。
【發明內容】
[0004]針對現有11C多功能自動化合成儀的缺點，本發明的目的是提供一種小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，具有結構精巧、體積小型化、安裝簡易、界面友好、操作簡單、安全、穩定、可靠、維修方便、功能強大和靈活多變的特點，能滿足目前市場和科研所需nC標記PET藥物生產的需要。
[0005]本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，包括=11CH3Br或11CH3I合成模塊、11C甲基化合成模塊、PET藥物分離系統，以及控制系統；其中，11CH3Br或11CH3I合成模塊可直接連接到PET藥物分離系統，或者先連接到11C甲基化合成模塊再連接到PET藥物分離系統；所述控制系統連接和控制所述11CH3Br或11CH3I合成模塊、所述11C甲基化合成模塊、所述PET藥物分離系統。
[0006]根據本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀的進一步特徵，所述11CH3Br合成模塊包括:加熱反應系統，包括:圓底反應管，管口裝有帶四孔的密封蓋，第一孔為11CO2進入孔，第二孔為HBr或HI進入孔，第三孔為LiAlH4進入孔，第四孔為11CH3Br或11CH3I產品輸出孔或出氣口 ；鋁板加熱器，用於加熱所述圓底反應管的底部反應區域，在反應區域附近設有溫度測量裝置以及放射性計數裝置；渦流製冷器，由空氣入口進入的空氣分別通過2個二通閥V10、Vll在所述渦流製冷器內流動，以致對所述圓底反應管的反應區域製冷；N2傳輸系統，包括減壓閥、調節閥、流量計、各種閥門和管路，用於在氮氣載帶下加樣，或在氮氣作用下加速蒸乾溶劑的速度^(^傳輸系統，包括第一三通閥V1、液氮瓶、捕集CO2 Loop環、升降系統、第三三通閥V3、第四三通閥V4、第五三通閥V5、插入反應管底部管路和第六三通閥V6廢氣出口，以致將由加速器生產的11CO2在氮氣載帶下通過第一三通閥Vl而導入CO2 Loop環,被液氮冷卻捕集。液氮瓶離開捕集CO2 Loop環後,環內CO2升華，在氮氣載帶下通過第三三通閥V3、第四三通閥V4和第五三通閥V5從所述密封蓋的第一孔導入所述圓底反應管的管口底部，與反應管內LiAlH4反應；1^八1!14注入系統,用於將LiAlH4從所述密封蓋的第三孔注入所述圓底反應管的管內區域；HBr或HI引入系統，N2通過第三三通閥V3，進入HBr或HI加樣Loop環，載帶HBr或HI經過二通閥V9，從所述密封蓋的第二孔導入所述圓底反應管的管內區域；11CH3Br或11CH3I產品輸出系統，包括第六三通閥V6，用於將由所述圓底反應管反應生成的11CH3Br或11CH3I產品輸出到PET藥物產品分離系統或者11C甲基化合成模塊；廢氣收集系統，包括兩個廢氣收集瓶；第一個廢氣收集瓶連接安全瓶，安全瓶內含有吸附劑用於收集經過第六三通閥V6導出的廢氣；第二個廢氣收集瓶用於收集未被CO2 Loop環捕集而通過第三三通閥V3和第四三通閥V4導出的11CO2廢氣。
[0007]根據本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀的進一步特徵，當所述11CH3Br合成模塊用於製備11CH3-Triflate時，所述第六三通閥V6依次連接NaOH和P2O5混合柱、第八三通閥V8、設有加熱環的11CH3-Triflate轉化器、第七三通閥Tl,以致11CH3Br產品經由第六三通閥V6輸出到NaOH和P2O5混合柱，再經過第八三通閥V8輸出到11CH3-Triflate轉化器，然後通過第七三通閥V7將11CH3-Triflate產品輸出到11C甲基化合成模塊。
[0008]根據本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀的進一步特徵，所述11C甲基化合成模塊，即改進的單個FDG合成模塊，包括:6個加樣瓶1-6，分別連接第一組6個單通閥VI』 -V6』以及第二組6個單通閥V1-V6 ;氣體傳輸系統，由依次連接的N2鋼瓶、總氣閥、減壓閥、氣體流量計組成，N2鋼瓶出口接總氣閥，總氣閥後接減壓閥連接，減壓閥上可安裝有壓力表，減壓閥後接氣體流量計，以致將N2分別通過所述第一組6個單通閥VI』 -V6』，傳輸進入6個加樣瓶1-6，在N2載帶下使各個加樣瓶內的原料從插入瓶底的管道流出，經過第二組6個單通閥V1-V6進入加熱反應器系統；加熱反應器系統，由鋁板加熱器與置於其上的密封反應管組成；所述6個加樣瓶1-6通過各自的進口管插入到所述密封反應管的管口 ；所述密封反應管經過安全瓶連接到真空泵VP1，管道上裝有第九單通閥V9 ;具有通N2和引出溶液功能的進出口管一端通入密封反應管底部、另一端與第八單通閥V8連接，第八單通閥V8與第七三通閥V7連接,CH3Br或11CH3I合成模塊製備的11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate與第十二三通閥V12的進口管連接，第十二三通閥V12的另一出口與第十三三通閥V13之間可連接捕集11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate的S印-Pak小柱，用於收集多餘的11C-廢棄物收集瓶與第十三三通閥V13連接；第十三通閥VlO的入口端分別連接第七三通閥V7和11CH3Br模塊產品出口管；第十三通閥VlO的出口端經過兩個C18柱與第i^一三通閥Vll連接，第i^一三通閥Vll的一個出口與廢液瓶連接，另一出口與產品收集瓶連接，在十一三通閥Vll與產品收集瓶之間設置無菌過濾膜。
[0009]根據本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀的進一步特徵，所述11C甲基化合成模塊可被替代為FDG合成模塊，該模塊包括:6個加樣瓶、氣體傳輸系統、帶八孔密封蓋反應管、鋁板加熱系統、真空泵系統；替代後的11C甲基化合成模塊具有雙重功能，既可用於FDG的自動化生產，也可用於常用11C-甲基化藥物的生產。
[0010]根據本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀的進一步特徵，所述PET藥物產品分離系統是HPLC分離系統或者小柱分離系統，其中，HPLC分離系統包括產品HPLC分離純化後加熱除溶劑系統，可用於所有PET藥物的分離純化。
[0011 ] 與現有技術相比，本發明所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀具有以下特點和優點:
[0012](I)本發明所述的PET藥物合成儀基於藥品生產質量管理規範(GMP)理念設計而成的，因此具備小型化、模塊化、多功能的優勢。該PET藥物合成儀不僅注重和保證儀器安全性、穩定性、可靠性、維修方便性以及產品質量，而且對整個生產過程進行全程監控並記錄參數，體現了新型自動化合成儀的總體發展方向。
[0013](2)本發明所述的PET藥物合成儀具有結構精巧、體積小型化、安裝簡易、操作簡單、維修方便、功能強大和靈活多變的特點，可用於全自動化生產各種11C標記PET藥物和微量合成。
[0014](3) PET藥物生產全過程可選完全自動化控制，也可選擇手控方式完成。安裝簡易清洗試劑盒，選擇自檢程序，完成自動化自檢和清洗後，即可進行下一步PET藥物自動化生產。安裝簡易生產試劑盒，選擇完全自動化控制程序，即可進行PET藥物自動化生產。
[0015](4)小型11CH3Br或11CH3I合成模塊和11C甲基化合成模塊是構成自動化合成儀的基本單元，用戶根據需要可選擇安裝11CH3Br或11CH3I合成模塊，用於11CH3I或11CH3Br或11CH3-Triflate的生產，再安裝11C甲基化合成模塊，用於常用11C-甲基化藥物以及11C-乙酸鹽的生產。因此，小型11CH3Br或11CH3I合成模塊+11C甲基化合成模塊可滿足目前市場上常用11C標記PET藥物的生產。
[0016](5)改變FDG合成模塊的管路連接方式，即可變成11C甲基化合成模塊，用於常用11C-甲基化藥物和11C-乙酸鹽的生產。這樣，11C甲基化合成模塊具有雙重功能，既可用於FDG的自動化生產，也可用於常用11C-甲基化藥物的生產。
[0017](6) HPLC分離模塊，具有產品HPLC分離純化後加熱除溶劑系統，這是目前國產化和進口多功能自動化合成儀都沒有的功能。
[0018](7) 11CH3Br或11CH3I合成模塊、11C甲基化合成模塊、HPLC分離模塊和控制系統構成小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀(SMMAS)，可用於目前市場和科研所需主要11C標記PET藥物生產。
[0019](8) 11CH3Br合成模塊和11C-甲基化合成模塊可分別被替代為FDGl模塊和FDG2模塊，用於18F-FDG及其它18F標記PET藥物(例如18F_FMIS0、18F-FLT和18F-FPA等)的自動化生產。通過11CH3Br合成模塊和11C-甲基化合成模塊與FDG模塊的替代組合，可滿足目前報導的PET藥物(包括11C和18F PET藥物)的生產和新型PET藥物的自動化合成，也可用於微量合成。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0020]下面結合附圖對本發明作進一步的詳細說明。
[0021]圖1是本發明的組成結構示意圖。
[0022]圖2是11CH3Br或11CH3I合成模塊的工藝流程示意圖。
[0023]圖3是11C甲基化合成模塊的工藝流程示意圖。
[0024]圖4是HPLC分離系統工藝流程示意圖。
【具體實施方式】
[0025]請參閱圖1，本發明所述的11C標記PET藥物自動化合成儀包括'CH3Br或11CH3I合成模塊、11C甲基化合成模塊、PET藥物分離系統，以及控制系統；其中，11CH3Br或11CH3I合成模塊可直接連接到PET藥物分離系統，或者先連接到11C甲基化合成模塊再連接到PET藥物產品分離系統；所述控制系統連接和控制所述11CH3Br或11CH3I合成模塊、所述11C甲基化合成模塊、所述PET藥物產品分離系統。
[0026]下面對各組成部分逐一作詳細說明:
[0027](I) 11CH3Br 或 11CH3I 合成模塊(參見圖 2)
[0028]1、加熱反應系統，包括:圓底反應管，管口裝有帶四孔的密封蓋，第一孔為^(^進入孔，第二孔為HBr或HI進入孔，第三孔為LiAlH4進入孔，第四孔為11CH3Br或11CH3I產品輸出孔或出氣口 ；鋁板加熱器，用於加熱所述圓底反應管的底部反應區域，在反應區域附近設有溫度測量裝置以及放射性計數裝置；渦流製冷器，由空氣入口進入的空氣分別通過2個二通閥V10、Vll在所述渦流製冷器內流動，以致對所述圓底反應管的反應區域製冷；N2傳輸系統，包括減壓閥、調節閥、流量計、各種閥門和管路，用於在氮氣載帶下加樣，或在氮氣作用下加速蒸乾溶劑的速度。
[0029]2、nC0j.輸系統，包括第一三通閥V1、液氮瓶、捕集CO2 Loop環、升降系統、第三三通閥V3、第四三通閥V4、第五三通閥V5、插入反應管底部管路和第六三通閥V6廢氣出口，以致將由加速器生產的11CO2在氮氣載帶下通過第一三通閥(Vl)而導入CO2 Loop環，被液氮冷卻捕集。液氮瓶離開捕集CO2 Loop環後，環內CO2升華，在氮氣載帶下通過第三三通閥V3、第四三通閥V4和第五三通閥V5從所述密封蓋的第一孔導入所述圓底反應管的管口底部，與反應管內LiAlH4反應；
[0030]3、1^麼1!14注入系統，用於將LiAlH4從所述密封蓋的第三孔注入所述圓底反應管的管內區域；
[0031]4、HBr或HI引入系統，N2通過第三三通閥V3，進入HBr或HI加樣Loop環，載帶HBr或HI經過二通閥V9，從所述密封蓋的第二孔導入所述圓底反應管的管內區域；
[0032]5,CH3Br或11CH3I產品輸出系統，包括第六三通閥V6，用於將由所述圓底反應管反應生成的11CH3Br或11CH3I產品輸出到PET藥物產品分離系統或者11C甲基化合成模塊；
[0033]6、收集系統，包括兩個廢氣收集瓶；第一個廢氣收集瓶連接安全瓶，安全瓶內含有吸附劑用於收集經過第六三通閥V6導出的廢氣；第二個廢氣收集瓶用於收集未被CO2 Loop環捕集而通過第三三通閥V3和第四三通閥V4導出的11CO2廢氣。
[0034]7,11CH3-Triflate製備系統=11CH3Br或11CH3I產品經由第六三通閥V6輸出到NaOH和P2O5混合柱，經除HBr或HI和水後，再經過第八三通閥V8輸出到11CH3-Triflate轉化器，轉化為11CH3-Triflate ;然後通過第七三通閥V7將11CH3-Triflate產品輸出到11C甲基化合成模塊。
[0035](2) 11C甲基化合成模塊(參見圖3)
[0036]所述11C甲基化合成模塊，即改進的單個FDG合成模塊,包括:6個加樣瓶1_6，分別連接第一組6個單通閥V1-V6以及第二組6個單通閥VI』 -V6』 ；氣體傳輸系統，由依次連接的N2鋼瓶、總氣閥、減壓閥、氣體流量計組成，N2鋼瓶出口接總氣閥，總氣閥後接減壓閥連接，減壓閥上可安裝有壓力表，減壓閥後接氣體流量計，以致將N2分別通過所述第二組6個單通閥VI』 -V6』，傳輸進入6個加樣瓶1-6，在N2載帶下使各個加樣瓶內的原料從插入瓶底的管道流出，經過第一組6個單通閥V1-V6進入加熱反應器系統；加熱反應器系統，由鋁板加熱器與置於其上的密封反應管組成；所述6個加樣瓶1-6通過各自的進口管插入到所述密封反應管的管口 ；所述密封反應管經過安全瓶連接到真空泵VP1，管道上裝有單通閥V9 ;具有通N2和引出溶液功能的進出口管一端通入密封反應管底部、另一端與單通閥V8連接，單通閥V8與三通閥V7連接；11CH3Br或11CH3I合成模塊製備的11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate與三通閥V12的進口管連接，三通閥V12的另一出口與三通閥V13之間可連接捕集nCH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate的S印-Pak小柱，用於收集多餘的11C-廢棄物收集瓶與三通閥V13連接；三通閥VlO的入口端分別連接三通閥V7和11CH3Br模塊產品出口管；三通閥VlO的出口端經過兩個C18柱與三通閥Vll連接，三通閥Vll的一個出口與廢液瓶連接，另一出口與產品收集瓶連接，在三通閥Vll與產品收集瓶之間設置無菌過濾膜。
[0037](3) PET藥物分離模塊
[0038]本發明採用的PET藥物產品分離系統可以是HPLC分離系統，或者是小柱分離系統，小柱分離系統採用現有商業化的分離小柱。HPLC分離系統具有產品HPLC分離純化後加熱除溶劑系統，這是GE TRACERLab FXc Pro 11C自動化合成儀的HPLC分離系統和國外其它11C多功能合成儀的HPLC分離系統所沒有的功能。
[0039]HPLC分離系統分離純化過程(參見圖4) =11C甲基化合成模塊生產的11C標記PET藥物，經Sep Pak Al2O3小柱後，進入初產品轉運瓶11 ;在N2載帶下，初產品經氣體探測器G、TK通閥、Loop環，Loop環中廢液收集在廢液瓶12中，初廣品進入Loop環；待氣體探測器G探測到初產品全部進入Loop環後，六通閥自動轉換進出口，初產品按一定流速進入HPLCC18分離柱中，此時，電腦中HPLC分離系統界面同時出現同步的紫外色譜UV和放射性R色譜圖；貯液瓶13和14中的流動相在泵作用下按比例混合後，經六通閥進入HPLC C18分離柱，淋洗產品，待開始出現產品峰時，手動或自動打開三通閥V15，產品溶液進入收集瓶16中，待產品峰結束時，手動或自動關閉三通閥V15，停止產品收集，廢液進入廢液瓶15中；打開三通閥V16，在N2載帶下，收集瓶16中稀釋後的產品溶液經三通閥V17、S印Pak C18小柱和三通閥V18，產品被S印Pak C18小柱捕集，廢液進入廢液瓶17中；來自11C甲基化合成模塊的無水乙醇，經三通閥V20、三通閥V17、S印Pak C18小柱和三通閥V18，產品被洗脫進入收集瓶18中；在真空泵、加熱和N2作用下，除去乙醇，來自11C甲基化合成模塊的生理鹽水或水經三通閥V20和三通閥V21後進入收集瓶18中，配製所需要濃度的產品溶液，產品溶液進一步經二通閥V19和無菌濾膜，收集在產品瓶19中，得終產品注射液，或產品乙醇溶液也可經生理鹽水或水調至所需濃度，經無菌濾膜後得終產品注射液。
[0040](4)控制系統
[0041]控制系統可參用現有的電子控制單元和電腦，電子控制單元用於實現主機對自動化合成系統的控制，將數位訊號和電信號互相轉換，電腦通過軟體一鍵完成PET藥物的全自動化合成，並能夠實時顯示合成儀各部件的狀態。
[0042]電腦控制系統包括電子控制單元和電腦。電子控制單元用於實現主機對自動化合成系統的控制，將數位訊號和電信號互相轉換。所配備的電子控制單元不僅能夠實現信號的轉換，而且能夠通過多通道實時顯示合成儀各個部件的工作狀態。可以配備了高端筆記本電腦作為控制主機，操作界面為windows系統,擁有很高的兼容性,便於用戶操作。
[0043]智能化控制軟體是實現多種PET藥物自動化生產的核心技術。軟體的設計要求是能一鍵完成PET藥物的全自動化合成，並能夠實時顯示合成儀各部件的狀態，如溫度、放射性記數、紫外吸收峰等，並且能夠實時生成參數曲線，作為生產過程有效性的依據，這也是GMP的一個重要理念。生產結束後能夠立即生成不可更改的生產報告，保證擁有生產結果的真實記錄。PET藥物合成的整個過程是完全自動化控制的，也可以選擇手控方式完成。控制軟體包括各種11C標記PET藥物的合成軟體，便於不同用戶根據實際需求選擇使用，也可編輯不同簡單控制程序進行新藥合成。合成控制程序包括=11CH3Br合成程序、11C-Triflate合成程序、11C-MCYS合成程序、11C-CH合成程序、11C-CFT合成程序、11C-PIB合成程序、11C-Acetate合成程序等。
[0044]實施例1:單模塊式11C-CH3Br或11CH3I自動化合成儀
[0045]自檢。在SMMAS軟體包中選擇11C-CH3Br或11CH3I自動化自檢程序(圖3nC_CH3Br或11CH3I部分)。啟動自檢程序，清洗乾燥模塊系統。
[0046]生產前的準備。(I)打開11C-CH3Br或11CH3I合成程序控制界面(圖2nC_CH3Br或11CH3I部分)。(2)打開氮氣或壓縮空氣的閥門開關，調節氮氣壓力大於0.15MPa。(3)調節11C-CH3Br或11CH3I模塊上氮氣壓力表至:0.05?0.1OMPa0 (4)啟動加速器生產nC02。(5)取一套潔淨乾燥密封的反應管，充入氮氣。(6)在11CO2進入反應管前裝上P2O5乾燥柱、11CH3Br或11CH3I出口處和11C-Triflate-CH3入口處之間裝五氧化二磷柱及NaOH柱，通N2檢查合成系統傳輸管路是否通暢和反應管密封性，再檢查傳輸氣流(30-40mL/min左右為宜)。(7)用注射器吸取0.3mL HBr溶液(濃度為48% )或0.3mL HI溶液(濃度為57% )，加入至Loop環中，安裝到模塊相應位置。(8)在廢氣接收端連接到接收袋中收集11CO2廢氣。將產品11CH3Br或11CH3I出口連接到11C甲基化合成模塊上，或連接到Ag-Trif late/C轉化柱，或通入收集液中(將產品收集瓶或反應裝置置入活度計中，以便觀察產品生成速度情況)。9)在液氮瓶中加入適量液氮，置入模塊中，按下液氮瓶的「上升」控制鍵，使捕獲11CO2用的Loop環浸沒於液氮瓶底。(10)用ImL注射器吸取0.20mLl M氫化鋰鋁/四氫呋喃溶液,力口入至反應管中。點擊合成界面「切換到手動」，打開「渦流製冷」後，點擊自動狀態。
[0047]自動化生產。加速器生產的11CO2,由氦氣/氬氣載帶經P2O5乾燥柱進入Loop管，經液氮捕獲，未被捕獲的氣體收集在廢氣袋中。待11CO2傳輸結束，從SMMAS軟體的菜單中選擇11CH3Br或11CH3I或Triflate-11CH3自動化合成程序，按下「開始運行」按鈕，在計算機控制下完成 11CH3Br 或 11CH3I 或 Triflate-11CH3 自動化合成(圖 2nC_CH3Br 或 11CH3I 部分)。(I)液氮罐自動下降，Loop管離開液氮，氮氣緩緩載帶11CO2，進入反應管，11CO2釋放2min，合成反應開始。11CO2與反應管中氫化鋰鋁反應生成LiAl (O11CH3)4和LiAlO2，待11CO2與氫化鋰鋁反應完畢，加熱減壓蒸乾四氫呋喃，未反應的11CO2由鹼性柱吸附。(2)待四氫呋喃蒸乾完畢，在N2作用下，加入48%氫溴酸或57% HI溶液。密封加熱反應管至120-200°C，LiAl (O11CH3) 4與水反應生成11CH3OH,並進一步與HBr或HI反應轉化為11CH3Br或11CH3L打開11CH3Br或11CH3I出口，生成的11CH3Br或11CH3I被蒸出並進入下一步反應。11CH3Br或11CH3I總合成時間約lOmin，未校正放化產率大於50%，放化純度大於95 %。(3)合成的11CH3Br或11CH3I經過五氧化二磷柱和NaOH柱乾燥後進入Ag-Triflate/C轉化柱，在200°C時可進一步轉化為活性更強的 Triflate-11CH3(11CH3OSO2CF3)。11CH3Br 或 11CH3I 可定量轉化為 Triflate_nCH3。11CH3I可按類似11CH3Br方法進行生產，並進一步轉化為Triflate_nCH3。11CH3I總合成時間約lOmin，未校正放化產率大於45%，放化純度大於95%。
[0048]實施例2 =11C-MCYS自動化合成
[0049]生產前的準備。在SMMAS軟體包中選擇11C-CH3Br或11CH3I和(S-11C-甲基)_L_半胱氨酸注射液(11C-MCYS)自動化合成界面(圖2nC-CH3Br部分和圖3nC甲基化部分)。11C-CH3Br部分=11C-CH3Br生產前的準備與上述單模塊式11C-CH3Br自動化合成儀相同；連接11CH3Br傳輸通路並檢查所有連接是否正確。11C甲基化部分:在一個無菌真空瓶中加入前體2?3mg，用ImL注射器抽取等體積無水乙醇和IM NaOH溶液製成的混合溶液0.2mL,加入到真空瓶中溶解前體，將其裝入Sep-Pak C18小柱裡，並將連接好的小柱置於活度計中；在I號瓶中，加入0.05M NaH2O4溶液(pH 3?4) 5?8mL，安裝入模塊中，並插入氣體和液體管道；在產品11C-MCYS出口端連接上I個經5mL乙醇活化和5mL水處理過的S印-Pak C18柱、I個無菌濾膜和I個收集瓶。
[0050]自動化生產。在SMMAS軟體包中啟動11C-CH3Br和11C-MCYS自動化合成程序(圖2nC-CH3Br部分和圖3nC甲基化部分)。(I)完成11C-CH3Br生產。(2)合成的11CH3Br由氮氣載帶，經過裝有前體的Sep-Pak C18小柱，在柱發生烷基化反應，未被小柱吸附的廢氣由液氮或其它方法收集。(3)待11CH3Br傳輸完畢，可直接讀取小柱捕獲的放射性活度。(3)在氮氣作用下，將I號瓶內的0.05M NaH2O4溶液壓出，經捕集前體的S印-Pak C18小柱，從小柱中洗脫的11C-MCYS溶液經過第二個Sep-Pak C18小柱和無菌濾膜，收集在產品收集瓶中，得11C-MCYS注射液。11C-MCYS總合成時間約12min，未校正的放化產率大於35%，放化純度大於95%。
[0051](S-11C-甲基)-L-蛋氨酸注射液(11C-MET)可按11C-MCYS相同方法進行自動化合成。11C-MET總合成時間約12min，未校正的放化產率大於35%，放化純度大於95%。
[0052]實施例3 =11C-CH自動化合成
[0053]生產前的準備。在SMMAS軟體包中選擇11C-CH3Br和(N-11C-甲基)膽鹼(11C-CH)注射液自動化合成界面(圖2nC-CH3Br部分和圖3nC甲基化部分)。11C-CH3Br部分=11C-CH3Br部分與11C-MCYS相同。11C甲基化部分:在S印-Pak Plus C18小柱中預裝前體N，N-二甲基乙醇胺50 μ L，該柱連接一個S印-Pak Plus CM小柱，置於活度計中；1號瓶中加入1mL乙醇；2號瓶中加入1mL水；3號瓶中加入5mL生理鹽水。
[0054]自動化生產。在SMMAS軟體包中啟動11C-CH3Br和11C-CH自動化合成程序(圖2nC-CH3Br部分和圖3nC甲基化部分)。(I)完成11C-CH3Br生產。⑵在N2載氣流載帶下，生產的11C-CH3Br被傳輸到裝有前體的Sep-Pak Plus C18小柱中，與柱中前體發生甲基化反應，多餘的11C-CH3Br被廢物瓶中的乙醇吸收。(3)待11C-CH3Br釋放完全後，讀取活度計放射性活度。(4)在N2氣流作用下，I號瓶中乙醇1mL被壓出，淋洗兩個小柱，淋洗液被排放到廢液瓶中。(4)在N2氣流作用下，2號瓶中水被壓出，再次淋洗兩個小柱，淋洗液被排放到廢液瓶中。(5)在N2氣流作用下，3號瓶中生理鹽水被壓出，將吸附於S印-Pak Plus CM小柱上的11C-CH洗脫下來，淋洗液過0.22 μ m無菌濾膜，收集在產品瓶中，得11C-CH注射液。
(6)淋洗完畢，讀取活度計放射性活度，測得11C-CH注射液放射性活度。11C-CH總合成時間約15min，未校正的放化產率大於35%，放化純度大於95%。
[0055]實施例4:11C-CFT自動化合成
[0056]生產前的準備。在SMMAS軟體包中選擇11C-Q^r和11C —甲基一N — 2 β —甲基酯一3 β — (4 — F —苯基)託烷(11C-CFT)注射液)自動化合成界面(圖2nC-CH3Br部分和圖3nC甲基化部分)。11C-CH3Br部分=11C-CH3Br部分與11C-MCYS相同。11C甲基化部分:在反應瓶中加入Nor-β -CFT(0.250mg)丙酮(0.250mL)溶液(反應瓶置於冰鹽浴中，啟動合成程序時去掉冰鹽浴)；連接S印-Pak Plus C18小柱；I號瓶加水15mL ;2號瓶加水1mL ;3號瓶加乙醇2mL ；4號瓶加生理鹽水18mL。
[0057]自動化生產。在SMMAS軟體包中啟動11C-CH3Br和11C-CFT自動化合成程序(圖2nC-CH3Br部分和圖3nC甲基化部分)。(I)完成Triflate-11CH3生產。(2)生產的Triflate-11CH3在反應瓶中與Nor- β -CFT發生烷基化反應；(3)在N2氣流作用下，I號瓶中水加入反應瓶中稀釋反應混合物，過Sep-Pak Plus C18小柱，產品被C18小柱吸附，淋洗液進入廢水瓶；再次在N2氣流作用下，2號瓶中水加入反應瓶中稀釋反應混合物，過Sep-PakPlus C18小柱，產品被C18小柱吸附，淋洗液進入廢水瓶；(4)在N2氣流作用下，3號瓶中2mL無水乙醇淋洗C18小柱，產品經無菌濾膜進入產品瓶；(5)在N2氣流作用下，4號瓶中ISmL生理鹽水通過C18小柱，並經過產品傳輸管道和無菌濾膜進入產品收集瓶中，得11C-CFT注射液。11C-CFT總合成時間約16min，未校正的放化產率為20?30%，放化純度大於 95 %。
[0058]實施例5:11C-PIB自動化合成
[0059]生產前的準備。在SMMAS軟體包中選擇11C-CH3Br和2-(4』甲基氨基苯基)-6-羥基苯並噻唑(11C-PIB)自動化合成界面(圖2nC-CH3Br部分、圖3nC甲基化部分和圖4HPLC分離部分)。11C-CH3Br部分=11C-CH3Br部分與單模塊式11C-CH3Br自動化合成儀相同。11C甲基化部分:在反應瓶中加入前體2-(4-氨基苯基)-6-輕基苯並噻唑(Img)丙酮(0.500mL)溶液(反應瓶置於冰鹽浴中，啟動合成程序時去掉冰鹽浴)；1號瓶加HPLC淋洗液ImL ；2號瓶加水1mL ；3號瓶加乙醇ImL ；4號瓶加生理鹽水10mL。HPLC部分:連接Sep-Pak Plus C18小柱；中間收集瓶中加入40mL水。
[0060]自動化生產。在SMMAS軟體包中啟動11C-CH3Br和11C-PIB自動化合成程序(圖2nC-CH3Br部分、圖3nC甲基化部分和圖4 HPLC分離部分)。(I)完成Triflate-11CH3生產。(2)生產的Triflate-11CH3與反應瓶中的前體2-(4-氨基苯基)-6-羥基苯並噻唑發生烷基化反應。(3) HPLC分離純化。在N2氣流作用下，I號瓶中HPLC淋洗液加入到反應瓶中稀釋反應混合物。啟動HPLC系統，通過HPLC C18分離柱，11C-PIB組分收集在中間瓶中。HPLC 分離條件:C18 分離柱，UV 254nm，流動相 CH3CN/H20 (50/50 v/v)，流速 lmL/min。(4)產品配製。在N2氣流作用下，稀釋的11C-PIB組分通過S印-Pak Plus C18小柱，產品被C18小柱吸附，淋洗液進入廢水瓶。在N2氣流作用下，11C甲基化部分中2號瓶水淋洗Sep-PakPlus C18小柱，淋洗液進入廢水瓶，N2吹乾小柱。在N2氣流作用下，11C甲基化部分中3號瓶無水乙醇淋洗C18小柱，產品經無菌濾膜進入產品瓶。在N2氣流作用下，11C甲基化部分4號瓶中1mL生理鹽水通過C18小柱，並經過產品傳輸管道和無菌濾膜進入產品收集瓶中，得11C-PIB注射液。11C-PIB總合成時間約40min，未校正的放化產率為10?15%，放化純度大於95%。
[0061]雖然本發明以較佳實施例揭露如上，但並非用以限定本發明實施的範圍。任何本領域的普通人員，在不脫離發明的範圍內，作些改進，即凡是依照本發明所做的同等改進，應為本發明的範圍所涵蓋。
【權利要求】
1.一種小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，包括=11CH3Br或11CH3I合成模塊、11C甲基化合成模塊、PET藥物分離系統，以及控制系統；其中，11CH3Br或11CH3I合成模塊可直接連接到PET藥物分離系統，或者先連接到11C甲基化合成模塊再連接到PET藥物分尚系統； 所述控制系統連接和控制所述11CH3Br或11CH3I合成模塊、所述11C甲基化合成模塊、所述PET藥物分離系統。
2.根據權利要求1所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，其特徵在於，所述11CH3Br合成模塊包括: 加熱反應系統，包括: 圓底反應管，管口裝有帶四孔的密封蓋，第一孔為11CO2進入孔，第二孔為HBr或HI進入孔，第三孔為LiAlH4進入孔，第四孔為11CH3Br或11CH3I產品輸出孔或出氣口 ； 鋁板加熱器，用於加熱所述圓底反應管的底部反應區域，在反應區域附近設有溫度測量裝置以及放射性計數裝置； 渦流製冷器，由空氣入口進入的空氣分別通過2個二通閥(V10、V11)在所述渦流製冷器內流動，以致對所述圓底反應管的反應區域製冷； N2傳輸系統，包括減壓閥、調節閥、流量計、各種閥門和管路，用於在氮氣載帶下加樣，或在氮氣作用下加速蒸乾溶劑的速度； 11CO2傳輸系統，包括第一三通閥(Vl)、液氮瓶、捕集CO2L00P環、升降系統、第三三通閥(V3)、第四三通閥(V4)、第五三通閥(V5)、插入反應管底部管路和第六三通閥(V6)廢氣出口，以致將由加速器生產的11CO2在氮氣載帶下通過第一三通閥(Vl)而導入CO2Loop環，被液氮冷卻捕集。液氮瓶離開捕集CO2Loop環後，環內CO2升華，在氮氣載帶下通過第三三通閥(V3)、第四三通閥(V4)和第五三通閥(V5)從所述密封蓋的第一孔導入所述圓底反應管的管口底部，與反應管內LiAlH4反應； LiAlH4注入系統，用於將LiAlH4從所述密封蓋的第三孔注入所述圓底反應管的管內區域； HBr或HI引入系統，N2通過第三三通閥(V3)，進入HBr或HI加樣Loop環，載帶HBr或HI經過二通閥(V9)，從所述密封蓋的第二孔導入所述圓底反應管的管內區域； 11CH3Br或11CH3I產品輸出系統，包括第六三通閥(V6)，用於將由所述圓底反應管反應生成的11CH3Br或11CH3I產品輸出到PET藥物產品分離系統或者11C甲基化合成模塊； 廢氣收集系統，包括兩個廢氣收集瓶；第一個廢氣收集瓶連接安全瓶，安全瓶內含有吸附劑用於收集經過第六三通閥(V6)導出的廢氣；第二個廢氣收集瓶用於收集未被CO2Loop環捕集而通過第三三通閥(V3)和第四三通閥(V4)導出的11CO2廢氣。
3.根據權利要求2所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，其特徵在於，當所述11CH3Br合成模塊用於製備11CH3-Triflate時，所述第六三通閥(V6)依次連接NaOH和P2O5混合柱、第八三通閥(V8)、設有加熱環的11CH3-Triflate轉化器、第七三通閥(V7)，以致11CH3Br產品經由第六三通閥(V6)輸出到NaOH和P2O5混合柱，再經過第八三通閥(V8)輸出到11CH3-Triflate轉化器，然後通過第七三通閥(V7)將11CH3-Trif Iate產品輸出到11C甲基化合成模塊。
4.根據權利要求1所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，其特徵在於，所述11C甲基化合成模塊，即改進的單個FDG合成模塊，包括:6個加樣瓶(1-6)，分別連接第一組6個單通閥(VI』 -V6』 )以及第二組6個單通閥(V1-V6);氣體傳輸系統，由依次連接的N2鋼瓶、總氣閥、減壓閥、氣體流量計組成，N2鋼瓶出口接總氣閥，總氣閥後接減壓閥連接，減壓閥上可安裝有壓力表，減壓閥後接氣體流量計，以致將N2分別通過所述第一組6個單通閥(Vl' -V6』)，傳輸進入6個加樣瓶(1-6)，在N2載帶下使各個加樣瓶內的原料從插入瓶底的管道流出，經過第二組6個單通閥(V1-V6)進入加熱反應器系統；加熱反應器系統，由鋁板加熱器與置於其上的密封反應管組成；所述6個加樣瓶(1-6)通過各自的進口管插入到所述密封反應管的管口 ；所述密封反應管經過安全瓶連接到真空泵(VPl)，管道上裝有第九單通閥(V9);具有通N2和引出溶液功能的進出口管一端通入密封反應管底部、另一端與第八單通閥(V8)連接，第八單通閥(V8)與第七三通閥(V7)連接；11CH3Br或11CH3I合成模塊製備的11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate與第十二三通閥(V12)的進口管連接，第十二三通閥(V12)的另一出口與第十三三通閥(V13)之間可連接捕集11CH3Br或11CH3I或11CH3-Triflate的S印-Pak小柱，用於收集多餘的11C-廢棄物收集瓶與第十三三通閥(V13)連接；第十三通閥(VlO)的入口端分別連接第七三通閥(V7)和11CH3Br模塊產品出口管；第十三通閥(VlO)的出口端經過兩個C18柱與第i^一三通閥(Vll)連接，第i^一三通閥(Vll)的一個出口與廢液瓶連接，另一出口與產品收集瓶連接，在i^一三通閥(Vll)與產品收集瓶之間設置無菌過濾膜。
5.根據權利要求1所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，其特徵在於:所述11C甲基化合成模塊可被替代為FDG合成模塊，該模塊包括:6個加樣瓶、氣體傳輸系統、帶八孔密封蓋反應管、鋁板加熱系統、真空泵系統；替代後的11C甲基化合成模塊具有雙重功能，既可用於FDG的自動化生產，也可用於常用11C-甲基化藥物的生產。
6.根據權利要求1所述的小型模塊式多功能自動化11C標記PET藥物合成儀，其特徵在於，所述PET藥物產品分離系統是HPLC分離系統或者小柱分離系統，其中，HPLC分離系統包括產品HPLC分離純化後加熱除溶劑系統，可用於所有PET藥物的分離純化。
【文檔編號】C07H5/02GK104230613SQ201410521022
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月30日 優先權日:2014年9月30日
【發明者】唐剛華, 張勇 申請人:北京善為正子醫藥技術有限公司