一種複方阿侖膦酸鈉維生素d3腸溶片及其製備方法
2023-04-25 00:50:01
專利名稱：：一種複方阿侖膦酸鈉維生素d3腸溶片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及阿侖膦酸鈉與維生素D3的組合製劑，更具體地，是一種複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片及其製備方法。
背景技術：
：阿侖膦酸鈉是一種第三代新型雙膦酸鹽類藥物，對破骨細胞有較強的抑制作用，還有一定增加骨量的作用，並且不會引發高鈣血症和激素樣作用，也不存在第一代雙膦酸鹽類藥物長期服用可造成骨礦化抑制從而導致骨軟化的副作用，是目前國際臨床界評價較高的骨質疏鬆症防治藥物，已被廣泛用於治療原發性或繼發性骨質疏鬆症、高鈣血症、變形性骨炎、腫瘤骨轉移致骨痛等多種疾病。維生素D3，屬於脂溶性維生素，可促進腸道鈣吸收，參與鈣磷代謝調節，促進骨骼鈣化，但恢復骨密度作用弱，因此作為治療骨質疏鬆症的輔助治療藥物。維生素D3對光、熱、氧極不穩定，在空氣中易氧化和光解。FosamaxPlusD是美國默克公司開發的阿侖膦酸鈉與維生素D3的複方片劑，其中含有70mg阿侖膦酸和2800IU維生素D3，每周J5良用一次即可，是第一個被FDA批准用於預防骨質疏鬆症的非激素類藥物，主要用於絕經後患有骨質疏鬆症的婦女，能夠降低髖部和脊柱骨折的發生率。但是，由於阿侖膦酸鈉結構中與一個碳原子相連的兩個氫原子被兩個膦酸基團所取代，可釋放出較多的IT，因而具有較強的腐蝕性。患者在服用時，部分阿侖膦酸鈉溶解，在食道黏膜表面產生較高濃度的H"，從而導致上消化道的上皮和黏膜受損，患者常會感到吞咽時疼痛、食道灼熱、胃灼熱等，嚴重的更可產生消化道潰瘍等；同時，阿侖膦酸鈉的生物利用度低，僅為0.7%~1%，為達到有效的治療濃度，服用時必須加大劑量，而這也恰恰加大了消化道的不良反應，極大地降低了患者的M性，藥效不能充分發揮出來。
發明內容本發明的目的在於提供一種可避免上消化道刺激、服用方便並且工藝簡單、穩定性好的複方阿侖膦酸鈉維生素D3製劑及其製備方法。本發明是通過如下技術手段實現的針對阿侖膦酸鈉在十二指腸和空腸吸收較好、在pH6左右吸收最好，而維生素D3主要在空腸與迴腸吸收的特點，本發明以有效量的主藥阿侖膦酸鈉和維生素D3配以腸溶包衣材料及其它可藥用的輔料，提供一種在胃內不溶、而在腸內迅速釋放的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片；針對維生素D3極不穩定的特點，本發明採用維生素D3的^環糊精包合物，並且不參與制軟材、制粒過程，而是在壓片前加入，極大程度的避免維生素D3降解；針對阿侖膦酸鈉堆密度大、與包括維生素D3的^環糊精包合物在內的其它成分難以混勻的特點，本發明將阿侖膦酸鈉與稀釋劑、粘合劑、部分崩解劑混合均勻制軟材、制粒，再粉碎過篩，得到堆密度較低、流動性較好的物料，再與維生素D3的p-環糊精包合物及其它成分混勻壓片。本發明的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，按重量百分比由以下組分組成主藥3%~85%;稀釋劑30/0~85%;崩解劑0.5%~30%;粘合劑0~20%潤滑劑和抗粘劑0.05~30%;腸溶包衣材料0.5%~30%;增塑劑0.05~20%。優選地，本發明的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，按重量百分比由以下組分組成主藥5%~80%;稀釋劑5%~80%;崩解劑1%~20%;粘合劑0~10%;潤滑劑和抗粘劑0.1~15%;腸溶包衣材料1%~20%;增塑劑0.1—10%。本發明的腸溶片中主藥為阿侖膦酸鈉和維生素D3的p"環糊精包合物。本發明的腸溶片中稀釋劑選自但不限於微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、碳酸鈣、硫酸鉀、磷酸氫鈣中的一種或幾種，其中優選微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖、磷酸氬釣中的一種或幾種的組合。本發明的腸溶片中崩解劑選自但不限於羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維嗣、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素中的一種或幾種，其中優選羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種的組合。本發明的腸溶片中粘合劑選自但不限於澱粉漿、聚維酮及各種纖維素衍生物中的一種或幾種，其中優選聚維鯛。本發明的腸溶片中潤滑劑和抗粘劑選自但不限於硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、十八烷基富馬酸鈉、聚乙二醇、滑石粉、微粉矽膠、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種，其中優選硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的組合。本發明的腸溶片中腸溶包衣材料選自但不限於聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)中的一種或幾種，其中優選聚丙烯酸樹脂。本發明的腸溶片中增塑劑選自但不限於檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯中的一種或幾種，其中優選檸檬酸三乙酯、聚山梨酯中的一種或幾種的組合。本發明複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片的製備方法包括如下三個步驟(1)製備含阿侖膦酸鈉千顆粒將阿侖膦酸鈉和稀釋劑、部分崩解劑混合均勻後加入適量粘合劑，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，乾燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆粒；(2)壓製片芯將制名-得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒粉碎、過篩，加入維生素D3的P-環糊精包合物和潤滑劑、剩餘崩解劑，壓片，即得片芯；(3)包腸溶衣將腸溶材料製成腸溶包衣液，可加入增塑劑和/或抗粘劑，以調整腸溶包衣液的成膜性能和/或粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片。按照本發明配方和製備方法製成的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，工藝簡單，採用普通片劑生產設備即可；採用了P-環糊精包合，大大增加了維生素D3的穩定性；在胃內不溶、而在腸內i2^釋放，避免了刺激上消化道的不良反應，患者M性好。具體實施例方式以下描述本發明的幾個優選實施方式，但並非用以限定本發明。實施例1:按照如下配方備料(1000片)片芯重量重量百分比主藥阿侖膦酸鈉6.525g5.99%(含阿侖膦酸5g)維生素D3的P-環2g1.83%糊精包合物(含維生素D3200000IU)稀釋劑微晶纖維素50g45.87%澱粉28g25.69%崩解劑交聯聚維酮5g4.59%粘合劑聚維酮5g4.59%潤滑劑硬脂酸鎂0.5g0.46%腸溶包衣液重量重量百分比腸溶包衣材料聚丙烯酸樹脂6g5.50%增塑劑杵檬酸三乙酯0.6g0.55%抗粘劑滑石粉3g2.75%按上述配方稱取阿侖膦酸鈉和微晶纖維素、澱粉、1/3量交聯聚維酮，混合均勻後加入適量聚維酮溶液，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，乾燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆粒；將製備得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒粉碎t過篩，加入維生素D3的^環糊精包合物和硬月旨酸鎂、剩餘交聯聚維酮，壓片，即得片芯；將腸溶材料製成腸溶包衣液，加入檸檬酸三乙酯和滑石粉調整腸溶包衣液的成膜性能和粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片。實施例2:按照如下配方名—阡(1000片)片芯:主藥稀釋劑粘合劑潤滑劑腸溶包衣液腸溶包衣材料:增塑劑抗粘劑維生素D3的P-環糊精包合物微晶纖維素乳糖交聯羧甲基纖維素鈉聚維網硬脂酸聚丙烯酸樹脂檸檬酸三乙酯滑石粉重量13.05g(含阿侖膦酸10g)4g(含維生素D3400000IU)50g23.5g5g5glg重量6g0.6g3g重量百分比11.45%3.51%43.86%20.61%4.39%4.39%0.88%重量百分比5.26%0.53%2.63%按上述配方稱取阿侖膦酸鈉和微晶纖維素、乳糖、1/4量交f^羧甲基纖維素鈉，混合均勻後加入適量聚維嗣溶液，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，乾燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆粒；將制^^得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒粉碎、過篩，加入維生素D3的^環糊精包合物和硬脂酸、剩餘交聯羧甲基纖維素鈉，壓片，即得片芯；將腸溶材料製成腸溶包衣液，加入檸檬酸三乙酯和滑石粉調整腸溶包衣液的成膜性能和粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片。實施例3:按照如下配方名d阡(1000片)片芯主藥崩解劑潤滑劑腸溶包衣液腸溶包衣材料:增塑劑抗粘劑阿侖膦酸鈉維生素D3的P-環糊精包合物微晶纖維素預膠化澱粉羥丙基纖維素硬脂酸鎂微粉矽膠聚丙烯酸樹脂軒樣酸三乙酯重量26.10g(含阿侖膦酸20g)8g(含維生素D3800000IU)100g30g10glglg重量12g1.2g6g重量百分比12.99%3.98%49.75%14.92%4鄰％0.50%0.50%重量百分比5.97%0.60%2.99%按上述配方稱取阿侖膦酸鈉和微晶纖維素、預膠化澱粉、1/3量羥丙基纖維素，混合均勻後加入適量水，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，千燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆粒；將制^^得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒粉碎、過篩，加入維生素D3的P-環糊精包合物和硬脂酸鎂、微粉矽膠、剩餘羥丙基纖維素，壓片，即得片芯；將腸溶材料製成腸溶包衣液，加入杵檬酸三乙酯和滑石粉調整腸溶包衣液的成膜性能和粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片。實施例4:按照如下配方名^料(1000片)片芯:主藥:稀釋劑崩解劑粘合劑潤滑劑腸溶包衣液腸溶包衣材料:阿侖膦酸鈉維生素D3的P-環糊精包合物微晶纖維素磷酸氮鈞羧甲基澱粉鈉聚維嗣硬脂酸鎂微粉矽膠聚丙烯酸樹脂重量52.21g(含阿侖膦酸40g)16g(含維生素D31600000IU)100g10g10g10glglg重量14g重量百分比23.73%7.27%45.45%4.55%4.55%4.55%0.45%0.45%重量百分比6.36%增塑劑:抗粘劑:檸檬酸三乙酯1.4g聚山梨酯80:0.3g單硬脂酸甘油酯0.7g0.64%0.14%0.32%按上述配方稱取阿侖膦酸鈉和微晶纖維素、磷酸氯鉤、1/4量羧甲基澱粉鈉，混合均勻後加入適量聚維嗣溶液，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，乾燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆津立；將製備得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒^^碎、過篩，加入維生素D3的P^環糊精包合物和刷旨酸鎂、微粉皿、剩餘羧曱基澱粉鈉，壓片，即得片芯；將腸溶材料製成腸溶包衣液，加入檸檬酸三乙酯、聚山梨酯80和單硬脂酸甘油酯調整腸溶包衣液的成膜性能和粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片實施例按照如下配方備料(1000片)片芯重量主藥稀釋劑:崩解劑:91.37g(含阿侖膦酸70g)維生素D3的p-環28g糊精包合物(含維生素0328畫叫微晶纖維素150g乳糖15g交聯羧甲基纖維素20g重量百分比25.38%7.78%41.67%4.17%5.56%鈉:粘合劑聚維酮20g5.56%潤滑劑硬脂酸鎂1.5g0.42%滑石粉1.5g0.42%腸溶包衣液重量重量百分比腸溶包衣材料聚丙烯酸樹脂25g6.94%增塑劑檸檬酸三乙酯2.5g0.69%聚山梨酯80:0.5g0.14%抗粘劑單硬脂酸甘油酯1.25g0.35%按上述配方稱取阿侖膦酸鈉和微晶纖維素、乳糖、1/3量交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻後加入適量聚維酮溶液，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，乾燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆粒；將製備得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒粉碎、過篩，加入維生素D3的p-環糊精包合物和硬脂酸鎂、滑石粉、剩餘羧甲基纖維素鈉，壓片，即得片芯；將腸溶材料製成腸溶包衣液，加入檸檬酸三乙酯、聚山梨酯80和單;tJI旨酸甘油酯調整腸溶包衣液的成膜性能和粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片。實踐證明，本發明複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片的腸溶效果良好，在胃中2小時不釋放藥物，在腸道中迅速釋放。由於其在上消化道中不釋放藥物，從而消除了對上消化道的刺激，避免了不M^應。為了考察本發明的腸溶效果，梯*據中國藥典2005年版二部附錄XA崩解時!^險查法，進行如下研究取本品，分別置於升降式崩解儀的玻璃管中，在0.1mol/L鹽酸溶液中檢查，13uo分鐘後停止，取出本品，觀察。繼而將吊籃取出，用少量水洗滌後，每管加入擋板1塊，再在磷酸鹽緩衝液(ph6.8)中進行檢查。實施例樣品在鹽酸溶液及磷酸鹽援衝液中的崩解時限檢查結果如表1所示表1實施例樣品在鹽酸溶、^^磷酸鹽緩衝液中的崩解時限檢查結果tableseeoriginaldocumentpage14為了進一步考察本發明的腸溶效果，根據中國藥典2005年版二部附錄XD釋放度測定法第二法，以阿侖膦酸鈉的釋禮變為指標，進行如下研究取本品，分別置於溶出儀的轉籃中，以O.lmol/L鹽酸溶液750ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，於第120分鐘取溶液適量，濾過，續濾液作為供試品溶液；立即在上述酸液中加入0.2moI/L磷酸鈉溶液250ml，並用2mol/L鹽酸或2mol/L氬氧化鈉溶液調節pH至6.8,繼續運轉45分鐘，取溶液適量，濾過，續濾液作為供試品溶液。另取本品適量，研碎，精密稱取相當於平均裝量的細粉，分別加入上述鹽酸溶液和磷酸鹽緩衝液，超聲，使阿侖膦酸鈉充分溶出，濾過，取續濾液作為對照溶液。按質量標準操作。實施例樣品在鹽酸溶液及磷酸鹽緩衝液中的溶出結果如表2所示表2實施例樣品在鹽酸溶'^J5l磷酸鹽緩衝液中的溶出結果tableseeoriginaldocumentpage14溶出時間120分鐘45分鐘實施例11.36%92.73%實施例20.79%90.80%實施例31.05%93.09%實施例40-42%92.28%實施例50.99%90.40%表1和表2中各實施例均具有顯著的腸溶特點在鹽酸溶液中，120分鐘後無裂隙、崩解或軟化現象，釋放阿侖膦酸鈉的量^f氐於10%;在磷酸鹽緩沖液中，11~15分鐘後全部崩解，45分鐘時釋放大於70%，符合中國藥典2005年版對腸溶製劑崩解時限和釋放度的要求。實驗結果表明，本發明的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，對上消化道的刺激明顯減輕，是能有效防治骨質疏+〉症的新型藥物。1權利要求1.一種複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於是由主藥阿侖膦酸鈉與維生素D3的β-環糊精包合物配以腸溶包衣材料及其它可藥用的輔料組成的腸溶片，其中按重量百分比含有以下組分主藥5％～80％；稀釋劑5％～80％；崩解劑1％～20％；粘合劑0～10％；潤滑劑和抗粘劑0.1～15％；腸溶包衣材料1％～20％；增塑劑0.1～10％。該製劑的製備方法包括如下三個步驟(1)製備含阿侖膦酸鈉幹顆粒將阿侖膦酸鈉和稀釋劑、部分崩解劑混合均勻後加入適量粘合劑，用強力混合機等適宜設備製成溼顆粒，乾燥，即得含阿侖膦酸鈉幹顆粒；(2)壓製片芯將製備得到的阿侖膦酸鈉幹顆粒粉碎、過篩，加入維生素D3的β-環糊精包合物和潤滑劑、剩餘崩解劑，壓片，即得片芯；(3)包腸溶衣將腸溶材料製成腸溶包衣液，可加入增塑劑和/或抗粘劑，以調整腸溶包衣液的成膜性能和/或粘度；將製備得到的片芯置於高效包衣機或其它包衣設備內，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片。2.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述主藥包括阿侖膦酸鈉和維生素D3的p-環糊精包合物。3.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述稀釋劑可以為微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖、磷酸氬釣中的一種或幾種。4.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述崩解劑可以為羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的一種或幾種。5.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述粘合劑為聚維酮。6.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述潤滑劑和抗粘劑可以為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉矽膠、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種。7.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述腸溶包衣材料為聚丙烯酸樹脂。8.根據權利要求1所述的複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片，其特徵在於所述增塑劑可以為種檬酸三乙酯、聚山梨酯中的一種或幾種。全文摘要本發明公開了一種複方阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片及其製備方法，該製劑是由阿侖膦酸鈉與維生素D3的β-環糊精包合物和腸溶包衣材料及其它可藥用的輔料組成的腸溶片，其工藝簡單、穩定性好，在胃內不溶、而在腸內迅速釋放，避免了刺激上消化道的不良反應，患者依從性好。文檔編號A61K31/663GK101632680SQ200910034868公開日2010年1月27日申請日期2009年9月10日優先權日2009年9月10日發明者劉福雙,李燕春,梁曉暉,沈立新,鄒濟高申請人:無錫鼎福藥業有限公司