卡巴他賽中間體及卡巴他賽中間體的製備方法
2023-04-25 06:12:16 1
專利名稱：卡巴他賽中間體及卡巴他賽中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化合物的合成領域，具體涉及卡巴他賽中間體及卡巴他賽中間體的製備方法。
背景技術：
卡巴他賽(cabazitaxel)(見下式)是在紫杉醇(paclitael)的基礎上進行結構改造而得到的，於2010年6月美國批准上市的抗前列腺癌藥物，是繼Degarelix之後，第2
個在美上市的前列腺癌治療藥。
權利要求
1.一種如式V所示的卡巴他賽中間體的製備方法，其特徵在於包括如下步驟:溶劑中，在鹼的作用下，將式IV化合物與甲基化試劑進行10位碳上的甲基化反應，反應溫度為-78°c 25°C，即可；
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:所述的甲基化反應包括如下步驟:在-78°C 25°C下，將式IV化合物與甲基化試劑的溶液與鹼混合，進行10位碳上的甲基化反應，即可。
3.如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於:所述的甲基化反應包括如下步驟:在-5°C 5°C下，將式IV化合物與甲基化試劑的溶液與鹼混合，進行10位碳上的甲基化反應，即可。
4.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於:所述的溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亞碸、四氫呋喃和N，N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；所述的鹼為烷基鋰試劑、鹼金屬的氫化物、胺基金屬試劑和醇的鹼金屬試劑中的一種或多種；所述的鹼的與式IV化合物的摩爾比為I 10 ;所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化試劑與式IV化合物的摩爾比為10 200 ;所述的反應溫度為-20°C 25°C。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於:所述的烷基鋰試劑為正丁基鋰；所述的鹼金屬的氫化物為氫化鈉和/或氫化鉀；所述的胺基金屬試劑為二異丙基胺基鋰、六甲基二矽胺基鋰和六甲基二矽胺基鉀中的一種或多種；所述的醇的鹼金屬試劑為叔丁醇鈉和/或叔丁醇鉀；所述的鹼的與式IV化合物的摩爾比為3 6 ;所述的甲基化試劑與式IV化合物的摩爾比為50 180。
6.如權利要求1 5任一項所述的製備方法，其特徵在於:所述的式IV化合物由下述方法製得:溶劑中，將式III化合物與脫羥基保護基試劑進行10位碳上的脫羥基保護基反應，反應溫度為-20°c 50°C，即可；
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於:所述的RpR2和R3獨立地為苯基或C1 C4的直鏈或支鏈烷基；所述的R4為叔丁基或苄基。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於:所述的RpRdPR3獨立地為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
9.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於: 當所述的R為一時，所述的脫羥基保護基反應包括如下步驟:將式III化合物的溶 R3液，與脫羥基保護基試劑混合，進行10位碳上的脫羥基保護基反應，即可； 當所述的R為-COO-R4且R4為苄基或帶有C1 C6的直鏈或支鏈烷基的苄基時，所述的脫羥基保護基反應包括如下步驟:將式III化合物的溶液與鈀碳混合，通入氫氣，進行10位碳上的脫羥基保護基反應，即可； 當所述的R為-COO-R4且R4為C1 C6的直鏈或支鏈烷基時，所述的脫羥基保護基反應包括如下步驟:將式III化合物的溶液，與脫羥基保護基試劑混合，進行10位碳上的脫羥基保護基反應，即可。
10.如權利要求9所述的製備方法，其特徵在於: 當所述的R為一$-R2時，所述的脫羥基保護基試劑為含氟化氫的有機鹼溶液、三氟醋 R3 酸或四烷基氟化銨，所述的四烷基氟化銨中的烷基為C1 C4的直鏈或支鏈烷基；所述的含氟化氫的有機鹼溶液的質量分數為30% 70%;所述的脫羥基保護基試劑與式III化合物的摩爾比為0.1 10 ;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一種或多種；所述的10位碳上的脫羥基保護基反應的反應溫度為-10°C 25°C ； 當所述的R為-COO-R4且R4為苄基或帶有C1 C6的直鏈或支鏈烷基的苄基時，所述的鈀碳中鈀的質量百分含量為1% 20% ;所述的鈀碳與式III化合物的質量比為5% 30% ;所述的溶劑為四氫呋喃、醋酸、甲苯和C1 C4的醇中的一種或多種；所述的10位碳上的脫羥基保護基反應的反應溫度為-10°C 25°C ； 當所述的R為-COO-R4且R4為C1 C6的直鏈或支鏈烷基時，所述的脫羥基保護基試劑為0.lmol/L lmol/L的鹽酸、三氟醋酸、甲酸、樟腦磺酸和對甲苯磺酸中的一種或多種；所述的脫羥基保護基試劑與式III化合物的摩爾比為0.1 10 ;所述的溶劑為四氫呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一種或多種；所述的10位碳上的脫羥基保護基反應的反應溫度為-10°C 25°C。
11.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於: 當所述的R為一$-R2時，所述的含氟化氫的有機鹼溶液為氟化氫吡啶溶液、氟化氫 R3三乙胺溶液或氟化氫二異丙基乙基胺溶液；所述的含氟化氫的有機鹼溶液的質量分數為50% 70% ;所述的脫羥基保護基試劑與式III化合物的摩爾比為0.5 1.5 ; 當所述的R為-COO-R4且R4為苄基或帶有C1 C6的直鏈或支鏈烷基的苄基時，所述的鈀碳中鈀的質量百分含量為1% 10% ;所述的C1 C4的醇為甲醇；當所述的R為-COO-R4且R4為C1 C6的直鏈或支鏈烷基時，所述的脫羥基保護基試劑與式III化合物的摩爾比為1.0 5.0。
12.如權利要求1 5任一項所述的製備方法，其特徵在於:所述的式III化合物由下述方法製得:無水溶劑中，在鹼的作用下，將式II化合物與甲基化試劑進行7位碳上的甲基化反應，反應溫度為_78°C 20°C ；
13.如權利要求12所述的製備方法，其特徵在於:所述的甲基化反應包括如下步驟:在-78V 20°C下，將式II化合物的溶液與鹼混合，反應I 24小時後，再滴加甲基化試齊U，進行7位碳上的甲基化反應，即可；所述的RpR2和R3獨立地為苯基或C1 C4的直鏈或支鏈烷基；所述的R4為叔丁基或苄基；所述的無水溶劑為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和異丙醚中的一種或多種；所述的鹼為烷基鋰試劑、胺基金屬試劑、鹼金屬的氫化物和醇的鹼金屬試劑中的一種或多種；所述的鹼與式II化合物的摩爾比為I 5 ;所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所`述的甲基化試劑與式II化合物的摩爾比為I 10 ;所述的7位碳上的甲基化反應的反應溫度為-40°C 20°C。
14.如權利要求13所述的製備方法，其特徵在於:所述的甲基化反應包括如下步驟:在-78°C _40°C下，將式II化合物的溶液與鹼混合，反應I 24小時後，再滴加甲基化試齊U，進行7位碳上的甲基化反應，即可；所述的Rp R2和R3獨立地為甲基、乙基、異丙基或叔丁基；所述的烷基鋰試劑為正丁基鋰；所述的胺基金屬試劑為二異丙基胺基鋰、六甲基二娃胺基鋰和六甲基二娃胺基鉀中的一種或多種；所述的鹼金屬的氫化物為氫化鉀和/或氫化鈉；所述的醇的鹼金屬試劑為叔丁醇鈉和/或叔丁醇鉀；所述的鹼與式II化合物的摩爾比為I 3 ;所述的甲基化試劑與式II化合物的摩爾比為5 10。
15.如權利要求12所述的製備方法，其特徵在於:所述的式II化合物由下述方法製得:溶劑中，將式I化合物與羥基保護劑進行10位碳上的羥基保護反應，即可，反應溫度為(TC 50。。；
16.如權利要求15所述的製備方法，其特徵在於:所述的％、R2和R3獨立地為苯基或C1 C4的直鏈或支鏈烷基；所述的R4為叔丁基或苄基；所述的溶劑為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和異丙醚中的一種或多種； 當R為一$-R2時，所述的羥基保護反應包括如下步驟:溶劑中，在鹼的作用下，將式I化 R3合物與羥基保護劑進行10位碳上的羥基保護反應，即可，反應溫度為0°C 50°C ;所述的鹼為正丁基鋰、六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鉀或六甲基二矽胺基鈉；所述的鹼的摩爾量為式I化合物的0.01當量 I當量；所述的羥基保護劑為N，O-雙烷基矽基三氟乙醯胺，其中所述的烷基為C1 C6的直鏈或支鏈烷基；所述的羥基保護劑的摩爾量為式I化合物的2當量 20當量；所述的10位碳上的羥基保護反應的反應溫度為0°C 25°C ； 當R為-COO-R4時，所述的羥基保護反應包括如下步驟:溶劑中，在路易斯酸的作用下，將式I化合物與羥基保護劑進行10位碳上的羥基保護反應，即可，反應溫度為0°C 50°C;所述的路易斯酸為氯化亞鈰、氯化鋅或氯化亞銅；所述的路易斯酸的摩爾量為式I化合物的0.1當量 2當量；所述的羥基保護劑的摩爾量為式I化合物的2當量 20當量；所述的10位碳上的羥基保護反應的反應溫度為0°C 25°C。
17.如權利要求16所述的製備方法，其特徵在於:所述的RpR2和R3獨立地為甲基、乙基、異丙基或叔丁基； 當R為一$-R2時，所述的羥基保護反應包括如下步驟:將式I化合物的溶液與羥基保護 R3劑混合，在o°c 10°C下滴加鹼，進行10位碳上的羥基保護反應，即可；所述的鹼的摩爾量為式I化合物的0.01當量 0.1當量；所述的羥基保護劑為N，O-雙三乙基矽基三氟乙醯胺、N, O-雙三甲基矽基三氟乙醯胺、N, O-雙三異丙基矽基三氟乙醯胺或N，O-雙叔丁基二甲基矽基三氟乙醯胺；所述的羥基保護劑的摩爾量為式I化合物的5當量 10當量；所述的10位碳上的羥基保護反應的反應溫度為0°C 20°C ； 當R為-COO-R4時，所述的羥基保護反應包括如下步驟:將式I化合物的溶液與路易斯酸混合，在0°C 10°C下滴加羥基保護劑，進行10位碳上的羥基保護反應，即可；所述的路易斯酸的摩爾量為式I化合物的0.1當量 0.5當量；所述的羥基保護劑的摩爾量為式I化合物的9當量 20當量；所述的10位碳上的羥基保護反應的反應溫度為10°C 20°C。
18.—種卡巴他賽中間體，其特徵在於:其結構如式III或式IV所示；
19.如權利要求18所述的卡巴他賽中間體，其特徵在於:所述的RpR2和R3獨立地為苯基或C1 C4的直鏈或支鏈烷基；所述的R4為叔丁基或苄基。
20.如權利要求19所述的卡巴他賽中間體，其特徵在於:所述的RpR2和R3獨立地為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
全文摘要
本發明公開了一種如式V所示的卡巴他賽中間體的製備方法，其包括如下步驟溶劑中，在鹼的作用下，將式IV化合物與甲基化試劑進行10位碳上的甲基化反應，反應溫度為-78℃～25℃，即可。本發明還公開了一種如式III或式IV所示的卡巴他賽中間體。本發明的製備方法收率高、產品純度高、成本較低、安全性好、後處理過程簡單並且適用於工業化生產。
文檔編號C07D305/14GK103159704SQ20111041274
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月12日 優先權日2011年12月12日
發明者沈鑫, 楊繼東, 何曉, 詹華杏, 李永, 武哨紅, 張宏生 申請人:百靈製藥(上海)有限公司