齦下牙周袋感染的治療的製作方法

2023-04-24 09:50:06

專利名稱：齦下牙周袋感染的治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及齦下牙周袋(sub-gingival pocket)感染的治療。
背景技術：
牙齦疾病是世界範圍內不健康的一個主要原因而且通常會導致齲 齒。牙齦疾病的兩種主要形式一一牙齦炎和牙周炎——源於口腔中菌斑 的形成，特別是位於沿牙齦邊緣的牙菌斑的形成。
當牙齒-牙齦界面上的細菌引起牙齦組織(即牙齦)與牙齒分離， 形成齦下牙周袋時，齦下感染就開始了。細菌在牙周袋中聚集，引起 牙齦腫脹，這會將細菌封閉在齦下牙周袋中。進一步的發炎會加重感 染並最終破壞牙齦組織和骨。由於難於接近感染細菌和難於在感染部 位施用抗菌劑，因而治療齦下感染尤其麻煩。此外，認為從齦下牙周 袋中會流出牙齦液，這會阻止任何治療試劑進入感染部位。
齦下感染是很多口腔感染的特徵，所述口腔感染包括成人和兒童 的慢性牙周炎、早發性牙周炎、壞死潰瘍性牙周疾病和急性牙周炎。
目前使用抗菌劑氯己定治療口腔感染。當氯己定用於治療齦下牙 周袋感染時，會造成難看的染色和味覺消退，還會由於使用時令人不 悅的刺激性感覺導致患者依從性較低。這可能是極其痛苦的。
齦下牙周袋感染通常的特徵是存在被稱作"紅色複合物"的各種 細菌的組合。所述"紅色複合物"包括福賽斯坦納菌(r<2/7/2ere//a 屍or5^/力ei75751)、 牙銀p卜淋單胞菌(戶o/77力yro巡o/7as ^7y7g/Fa//;y)和 齒垢密螺旋體(7yepo/ e邁a ，而且據i人為紅色複合物的各
組分有協同作用(例如見Holt and Ebersole， Periodontol 2000. 2005; 38: 72-122 )。放線菌屬種(j"/廳7ces species )諸如伴放線 放線軒菌(//zo6ac/7/fAy acf//70邁/cefe邁co邁/7a刀51)也與口腔(銀 下)感染有關。
據認為，菌落的變化和不同屬的細菌之間的相互作用會影響口腔 疾病的發展(例如參見Socransky and Haffajee， Periodontol 2000,2005; 38: 135-87 )。
伴放線放線桿菌是一種非運動性的、革蘭氏陰性的、嗜二氧化碳 的、發酵性的球桿菌，已經發現其與兒童和成人牙周炎與全身感染的 病原學和發病機理有關。伴放線放線桿菌有血清型a-e。 Y4林是血清 型b。已經發現對伴放線放線桿菌血清型b (即Y4林)脂多糖有活性 的抗體與泛發性早發性牙周炎患者中附著喪失程度的降低有關
(Califano J.V.et al， Infection and Immunity, Sept.1996， p. 3908-3910 )。大部分對伴放線放線桿菌血清型bLPS有活性的抗體 是lgG2 (Lu et al， Infect Immun 1993 Jun; 61 (6): 2400-7 )，而且 在吸菸者的血清中IgG2水平降低(Quinn， S. et al， Infect. Immun. 64:2500-2505 )。應注意的是，在本領域中伴放線放線桿菌有時被稱 作J^rega〃6a"er ac〃/70巡7cefe邁co邁"a/7s。
除牙周感染外，伴放線放線桿菌有時也可從嚴重的全身感染中分 離出來(Van Winkelhoff A. J. and Slots J. Periodontol. 2000 1999; 20: 122-135 )。
已經證明齒垢密螺旋體與牙周疾病諸如早發性牙周炎、壞死潰瘍 性牙齦炎和急性牙周炎緊密相關(Chan EC, McLaughlin R. Oral Microbiol Immunol 200; 15: 1-9; Takeuchi Y， Umeda M， Sakamoto M， et al. J Periodontol 2001;72:1354-1363)。
最近已經尤其注意到牙周細菌病原體共感染的臨床重要性。牙齦卟 啉單胞菌、伴放線放線桿菌和齒垢密螺旋體與其它齦下細菌形成混合 感染，這會引起比單一感染更嚴重的牙周破壞(Langendijk-Genevaux PS et al. J Clin Periodontol 2001; 28: 1151-1157; Shiloah J， et al. J Periodontol 2000; 71: 562-567 )。
已知通常被稱為地莫匹醇的嗎啉類化合物可作為常規口腔保健的 一部分用於治療和預防牙齒菌斑和輕度牙齦炎(例如參見Collaert W a/， Sacnd J Dent Res 1994; 102:17-25 )。
目前治療齦下感染，例如慢性牙周炎，通常包括手術介入，從齦下 牙周袋中去除感染的組織和菌斑並減小牙周袋的深度。即使不使用開放 手術，齦下刮治和;f艮面平整術也是標準的治療方法；也可在齦下牙周袋 中插入局部送遞的殺菌劑諸如浸有抗菌劑的村墊(例如參見Etiene， Oral Dis. 2003; 9 Suppll: 45-50 )。這些治療方法昂貴、耗時、不方便而且痛苦。迄今為止，還沒有簡單的抗菌療法能夠成功地治療齦下感 染。明顯需要一種改進的從齦下牙周袋中清除感染的方法。

發明內容
本發明基於一個令人驚訝的發現，即式(I )的化合物能有效的治療 齦下牙周袋感染。齦下感染通常存在於很多牙周疾病中，而式U)的化 合物可以用於治療這些疾病。該發現是令人驚訝的，因為已知式(I)的 化合物僅有弱的抗微生物性質並因而不會預期其能有效治療明顯的感 染。
根據本發明的第一個方面， 一種具有通式(I )的嗎啉類化合物或其
可藥用鹽在製備治療受感染的齦下牙周袋的藥物中的用途
其中l是位於嗎啉環2或3位的含有8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，R2是含有2至IO個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述的R2除oc位外均 被羥基取代。
根據本發明的第二個方面， 一種用於治療齦下牙周袋感染的試劑盒 包括一種具有通式(I)的化合物，還包括使用該化合物治療所述感染的 說明書。


參照以下的附圖對本發明進行了說明，其中
圖l示出了在四個選定的齦下牙周袋中，以地莫匹醇漱口 14天後(每 天一次)，齦下細菌載量的下降；和
圖2示出了使用地莫匹醇治療14天後，齒垢密螺旋體和伴放線放 線桿菌水平的下降。
具體實施例方式
一種式(I)的嗎啉類化合物可以用於治療細菌感染的齦下牙周袋。本發明所述的嗎啉類化合物或其可藥用鹽具有通式(I):
其中Ri是位於嗎啉環2或3位的含有8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，FU是含有2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述的R2除cc位外均 被鞋基取代。在一個優選的實施方案中，所述的嗎啉類化合物的基團R, 和R2中碳原子數的總和至少為10,優選介於10到20之間。在另一個優 選的實施方案中，R2基團的末端帶有羥基。
要求保護的嗎啉類化合物本身是已知的並可以按照任何已知的方法 製備，例如US5， 082， 653和W090/14342中公開的方法，這兩篇文獻以引 用的形式納入本說明書。
本發明中優選的嗎啉類化合物為3- ( 4-丙基-庚基)-4- ( 2-羥乙基) 嗎啉，通常稱作地莫匹醇(CAS No. 79874-76-3 )。
嗎啉類化合物可以以其自由基或可藥用鹽的形式被使用。可藥用鹽 的實例是酸鹽，所述的酸例如乙酸、磷酸、硼酸、鹽酸、馬來酸、苯曱 酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、龍膽酸、戊酸、 沒食子酸、P-二羥基苯曱酸、乙醯水楊酸、水楊酸、高氯酸、巴比妥酸、 對氨基苯磺酸、植酸、對硝基苯曱酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻 酸、月桂酸等。最優選的鹽是鹽酸鹽。 一種優選的化合物是鹽酸地莫匹 醇(CAS No.98092-92-3)。
本說明書所用的術語"感染"被賦予本領域中的常用含義，即外來 物種有害性定殖於細胞、組織、器官或身體中。根據本發明，所述外來 物種是細菌。
感染的部位為"齦下牙周袋"。本領域中已知術語"齦下牙周袋" 是指在牙齒和與該牙齒相關的牙齦組織之間形成的凹陷或洞。齦下牙周 袋通常是進行性、慢性或嚴重的牙齦炎的症狀。所述牙周袋通常是由於 牙齦組織與牙齒分離而形成的，所述的分離是對牙齒-牙齦界面上最初輕 度細菌感染的反應。小的__例如深度小於lmm的一_牙周袋(從牙周袋的頂點到牙齦組織的邊緣處測量)可能無需抗菌劑治療，因為通常的 常規口腔保健可能就足夠了，例如刷牙可能會清除細菌。但是，齦下牙
周袋可以發展到12 mm或更深。較嚴重的牙周袋(例如深於3 mm或更深、 例如4、 5、 6、 7、或8 mm或者更深)可能需要抗菌劑治療。雖然可以通 過與式(I)的化合物接觸治療任何大小的齦下牙周袋的細菌感染，但優 選地按照本發明來治療更深的牙周袋，例如深於3 mm、優選至少4、 5、 6、 7或8 mm或者更深的牙周袋。這些深牙周袋可能是由慢性牙周感染 引起的。如果使用常規方法，不通過手術介入可能難以治療所述較深牙 周袋中的感染。
令人驚訝的是，使用式(I )的化合物治療齦下感染的另一個優勢是 給藥基本是無痛的。
根據本發明，式(I)的化合物用於治療已有的齦下感染。所述的應 用區別於早先已知的使用地莫匹醇作為預防試劑預防感染，所述地莫匹 醇的早先應用源於其防止形成齦上菌斑和輕度牙齦炎的能力。將該化合 物給予患有齦下牙周袋感染的患者。用一種式(I)的化合物接觸口腔， 從而接觸齦下牙周袋，能降低受感染的牙周袋中細菌的數量並使牙齦組 織恢復。在一個優選的實施方案中，無需進一步的治療，即牙齦組織生 長回可接受的水平從而"封閉"牙周袋。將式(I)的化合物施加到感染 部位無需有資質的醫師或牙醫(例如牙科衛生專家或牙周病醫師)的介 入。
本發明同樣適用於人類和動物的醫藥領域，即獸醫的應用也在本發 明的範圍內。在獸醫的實施方案中，優選的實施方案是治療寵物包括貓 和狗與治療家畜包括牛和豬。
式(I)的化合物可用於治療齦下感染，而且令人驚訝的是，它能接 觸到感染的齦下部位。已經發現一種式(I)的化合物使齒垢密螺旋體 的水平顯著降低(參見實施例1)。因此式(I)的化合物在降低作為 "紅色複合物，，組分的細菌的水平方面有驚人的效率，這是齦下微生物 菌落定殖的特徵。
也已經發現一種式(I)的化合物幾乎清除了伴放線放線桿菌(參 見實施例l)。該細菌與所述紅色複合物的發展有關並通常存在於受 感染的齦下牙周袋中。
一種式(I)的化合物可以用於改變特定細菌的水平，優選口腔中的齒垢密螺旋體和/或伴放線放線桿菌(本領域中有時也將伴放線放線杆
菌稱作J^^regsf/6acfer. acf/zzcwycefe/zzco/fa/^)，優選位於受感染 的齦下部位。
不希望被理論限制，認為所述的紅色複合物是尤其麻煩的，因為 該複合物中的各種細菌相互作用並導致頑固的感染(例如，參見 Langendi jk-Gene雨x " a/，上文)。因此降低紅色複合物中至少一 種細菌的水平將會降低該細菌複合物的致病性，從而有效地治療齦下 感染。
齦下牙周袋感染通常發生於牙周疾病中，例如成人和兒童的慢性 牙周炎、早發性牙周炎、壞死潰瘍性牙周疾病和急性牙周炎。使用常 規技術可能治療所述疾病的其它症狀，例如(齦上)牙齒表面和舌頭 的感染。即使這類常規治療是成功的，齦下牙周袋感染也可能保持一 個較低的水平。因此，當所述有問題的症狀是齦下感染時，可以使用 式(I)的化合物治療所述的疾病。優選地，用式(I)的化合物式通過 接觸受感染的齦下區域治療慢性牙周炎。
使用式(I)的化合物治療齦下感染也有美容的好處，即無感染的牙 齦組織被認為是在美學上令人愉悅的。
可以使式(I)的化合物以常規的方式、以能達到所需效果(即降低 齦下牙周袋的感染)任何適當的形式或量與口腔接觸。優選地，式(I) 的化合物的形式是漱口劑、牙膏、牙膠、口香糖、牙粉或其它對本領域 技術人員來說顯而易見的類似製劑。最優選地，所述的化合物的形式是 水性漱口劑。患者可以將所述的水性漱口劑施加到口腔中而無需醫學指 導。式(I)的化合物具有進入齦下牙周袋並治療感染的驚人能力。優選 地，將所述漱口劑含在口中至少5秒，優選超過10秒(例如一分鐘或更 長)，以使式(I)的化合物到達感染部位。
可以將式(I)的化合物添加到現有的牙膏、口香糖、牙膠或漱口劑 配方中。式(I )的化合物可以與至少一種抗微生物劑一一優選抗菌劑一一 一起添加。適合的試劑包括抗生素四環素、去氧土黴素和氨千青黴素。 其它適用於治療口腔感染的試劑對本領域普通技術人員來說是顯而易見 的。或者，式(I)的化合物是與口腔接觸的製劑中唯一的治療齦下牙周 袋感染的試劑。
式(I)的化合物可以與至少一種抗炎劑一起添加。抗炎劑是本領域公知的並可能使用任何一種抗炎劑。優選地，所述抗炎劑是非類固醇抗
炎藥(NSAID)，例如阿司匹林(乙醯水楊酸)或布洛芬。在一個可選的 實施方案中，可能使用類固醇抗炎劑，例如可的松。式(I)的化合物可 能與至少一種抗炎劑和至少一種抗微生物劑一起添加。
為避免疑問，還可以向用於治療齦下感染的組合物中添加除式(I) 的化合物之外的試劑，例如可以包括上文公開的試劑。但是，額外的試 劑不是必須的，並且在一個優選的實施方案中，組合物中沒有包括具有 抗菌、治療或其它藥理學作用的額外試劑，也沒有增進式(I )的化合物 的抗感染效果的額外試劑，例如螯合劑。 一種優選的組合物由或基本由 式(I)的化合物和無活性的組分諸如溶劑(例如水和/或醇)、著色劑、 香p未劑和甜p未劑組成。
在一個優選的實施方案中，含有式(I)的化合物的組合物中醇的水 平是低的，優選低於25%w/v、更優選低於20°/。w/v、更優選低於10%w/v, 例如低於5°/。 w/v、 3% w/v或lW w/v。在另一個優選的實施方案中，含 有式(I)的化合物的組合物中沒有醇。本說明所用的術語"醇"是指任 何可以用於口服製劑的醇，優選乙醇。
式(I)的化合物可以以適當的濃度使用，所述的濃度對本領域技術 人員來說是顯而易見的。在一個實施方案中，式(I)的化合物的適當濃 度介於0. 01% (w/v )至10°/。 ( w/v )之間、優選介於0. 1% (w/v )至5% (w/v )之間、更優選介於1% (w/v )至3% (w/v )之間，例如2% (w/v )。 式(I)的化合物的最優選濃度為0. 2% (w/v)。
在本發明的一個實施方案中，每100kg組合物含有98. 267kg去離子 水、0. 2kg鹽酸地莫匹醇、0. Olkg糖酸鈉、0. 02kg草本香味劑C0D 76634-34、 1.5kg 99. 5%的乙醇和0. 003kg氫氧化鈉。
可以在口腔與式(I)的化合物接觸的同時或者在口腔與式U)的 化合物接觸之後短時間內，優選立即進行機械振動，優選刷或摩擦包含 受感染的齦下牙周袋的區域。
本發明包括一個試劑盒或試劑包，所述試劑盒或試劑包含有式(I) 的化合物和治療齦下感染的說明書，還含有指導用戶使用所述的化合物 治療感染的說明書。
本發明參照下列非限制性實例得到進一 步的說明。實施例1
在本實施例中，使用地莫匹醇作為漱口劑治療已經接受2年治療的 患者。她已經被診斷患有Morbus Crohn (克隆病)和口腔綜合症，所述 的口腔綜合症表現為嚴重的牙齦損傷和腫脹的牙齦。早先，她已經接受 抗生素(希舒美)的治療以控制她的口腔感染，她還定期使用0. 12%的 氯己定漱口溶液以控制病原體的再定殖。定期使用氯己定以控制牙齦感 染/發炎是其它口腔保健措施的輔助手段。但是，氯己定有副作用，即牙 齒染色、味覺減退和灼熱的感覺。氯己定中的醇可能也會引起一些患者 的問題。這種情況中潛在的灼熱感A^煩的，而且患者不會依從氯己定 漱口。
改變了常規的治療並讓她在14天中每天以0. 2% w/v地莫匹醇(替 代氯己定)漱口一次。在使用地莫匹醇漱口前她已經接受了專業的牙齒 清潔但未開出全身用抗生素的藥方。在本治療前使用阿奇黴素6個月。
以下是臨床所見
1. 在兩個星期時間內，患者未報告染色或灼熱感的副作用，所 述的患者向臨床醫師報告她更喜歡以地莫匹醇漱口 。
2. 探查時出血較少，目視檢查時牙齦肺脹減輕而且潰瘍消失， 所述的情況證明牙齦發炎的程度臨床上降低了 。
與使用地莫匹醇前提取的樣本相比，在使用地莫匹醇2星期後提取 的樣本中見到，在四個選定的齦下牙周袋(牙周袋編號13、 23、 37和 42)中選取的齦下樣本中，總細菌載量顯著降低(見圖1)。
此外，發現一些關鍵病原體減少。雖然牙齦p卜啉單胞菌和福賽斯坦 納菌並未減少，但是齒垢密螺旋體和伴放線放線桿菌的水平顯著降低 (事實上伴放線放線桿菌被清除了 )。參見圖2。
總之，以地莫匹醇漱口治療齦下感染似乎比氯己定有優勢。沒有染 色和沒有灼熱感改善對漱口的依從性。其次，以地莫匹醇漱口似乎對齦 下微生物區系總體上有積極作用。因此地莫匹醇可用於在臨床上防治齦 下感染。
權利要求
權利要求
1. 一種具有通式(I)的嗎啉類化合物或其可藥用鹽在製備治療受感 染的齦下牙周袋的藥物中的用途其中Ri是位於嗎啉環2或3位的含有8至16個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，R2是含有2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述R2除oc位外均被 羥基取代。
2. 根據權利要求1的用途，其中所述嗎啉類化合物的基團Ri和R2中 碳原子數的總和至少為10,優選介於IO到20之間。
3. 根據權利要求1或2的用途，其中所述嗎啉類化合物的IU末端帶 有羥基。
4. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述嗎啉類化合物為3"( 4-丙基-庚基)-4- ( 2-羥乙基)嗎啉。
5. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述齦下牙周袋為4mm深 或更深。
6. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述受感染的齦下牙周袋 是受本說明書中定義為紅色複合體的細菌複合物所感染的。
7. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述受感染的齦下牙周袋 含有福賽斯坦納菌(ra/ /7e/"e//a /V i^7"e/7;y/s)、牙齦卟淋單胞菌(/>0777力7^"0助刀"^7/7^/.73//^)、齒塘密螺旋體(7ye/ one邁a de/7〃co7a)或伴放線》文線桿菌(J"/z706aC27/w〃 3"//70巡_^"6邁￡70邊"3/^)中的任意一種。
8. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述齦下感染的特徵為 牙周炎。
9. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述齦下感染的特徵為慢 性牙周炎。
10. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述藥物中還含有一種抗微生物劑。
11. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述藥物中還含有一種抗 炎劑。
12. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述藥物是水性的。
13. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述藥物的形式為漱口 劑、牙膏、牙膠或口香糖。
14. 一種用於治療齦下牙周袋感染的試劑盒，包括權利要求1至4任 一項所述的化合物和使用所述化合物治療感染的說明書。
全文摘要
一種具有通式(I)的嗎啉類化合物或其可藥用鹽在製備治療受感染的齦下牙周袋的藥物中的用途，其中R1是位於嗎啉環2或3位的含有(8)至(16)個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2是含有(2)至(10)個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的R2除α位外均被羥基取代。
文檔編號A61K9/00GK101312766SQ200680043527
公開日2008年11月26日 申請日期2006年11月22日 優先權日2005年11月22日
發明者G·R·珀森 申請人:辛克萊藥物有限公司