藥物氣溶膠組合物的製作方法

2023-04-24 16:11:51

專利名稱：藥物氣溶膠組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物氣溶膠組合物。具體地，本發明涉及穩定的藥物氣溶膠組合物，其製備方法和其用於治療呼吸障礙(respiratory disorder)的應用。背景和現有技術定量吸入器(MDIs)目前是最有效和最被公認的將小劑量藥物精確遞送至人呼吸道的工具。一般通過吸入途徑遞送的治療劑包括支氣管擴張藥(β-2激動劑和抗膽鹼能藥)、皮質類固醇、和抗過敏藥。吸入也可以是用於抗感染劑、疫苗接種劑、全身作用試劑和診斷試劑，以及抗白三烯、和抗蛋白酶的可行途徑。MDI包括耐壓容器，其典型地填充產品諸如溶解在液化拋射劑中的藥物或懸浮在液化拋射劑中的微粉化顆粒，其中所述容器裝備有計量閥。計量閥的啟動容許釋放一小部分噴霧產品，由此液化拋射劑的壓力將溶解的或微粉化的藥物顆粒運出容器到達患者。使用閥門驅動裝置來弓I導氣溶膠噴霧進入患者的口咽。含氯氟烴(CFCs)已經廣泛用作經由定量吸入器(MDI)遞送至患者的藥物製劑中的拋射劑。然而，近期科學證據提示CFC損害地球臭氧層。認為臭氧阻擋有害的紫外線並且臭氧層的損耗會導致皮膚癌的發生。結果，CFC現在逐漸被作為優選的MDI拋射劑的氫氟烴(hydrofluorocarbon)或HFA (這些名稱在本文中可互換使用)，(例如HFA 134a&HFA 227)替代。拋射劑HFA 134a，或1，1，1，2_四氟乙烷(這些名稱在本文中可互換使用)是不易燃的，具有低毒性並具有適合用於氣溶膠的蒸汽壓。然而，HFA 13 是非常不良的溶劑，在沒有共溶劑的幫助下，其不能以有效濃度溶解或充分分散常用的表面活性劑諸如失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、卵磷脂和油酸。類似地，拋射劑HFA 227，或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(這些名稱在本文中可互換使用)是不易燃的，具有低毒性並具有適合用於氣溶膠的蒸汽壓。然而，HFA 227的極性和溶解性與常用的CFC拋射劑的那些不同，並且許多常用表面活性劑在HFA 227中不可溶或可分散性差。US5182097涉及由1，1，1，2_四氟乙烷、藥物和油酸組成的氣溶膠製劑，所述油酸作為表面活性劑以輔助藥物在拋射劑中的分散。US5612053涉及可呼吸的乾粉製劑，其包含藥物和載體的粘聚複合物的可控釋放顆粒，其中所述載體是作為填料添加的天然多糖膠。EP0384371公開了氣溶膠，其中1，1，1，2，3，3，3_七氟丙烷或其與丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、或1，1，二氟乙烷的混合物充當拋射劑。然而，該申請沒有公開混懸氣溶膠或藥物氣溶膠製劑。W093/11747公開了適合於氣溶膠給藥的藥物混懸製劑，其基本由治療有效量的藥物和選自由HFA 134a、HFA 227、或其混合物組成的組的拋射劑組成。該申請明確地公開了富馬酸福莫特羅(Formoterol Fumarate)在 HFA 134a,HFA 227 以及 HFA 134a 和 HFA 227 的1 1混合物中的製劑。該製劑不含表面活性劑或乙醇。這說明可以調節HFA 13 和HFA 227的混合物，以獲得與藥物匹配的密度。W093/11745公開了藥物氣溶膠製劑，其基本不含包含碳氟化合物的表面活性劑或含氫的含氯氟烴拋射劑和至多5%的極性共溶劑。優選的拋射劑是HFA 13 和HFA 227， 它們優選單獨使用。優選的極性共溶劑是乙醇，並且說明一般僅需要小量例如0. 05-3. 0% w/w的極性共溶劑來改善分散，且使用量超過5% w/w可能不利地傾向於溶解藥物。許多利用HFA拋射劑體系的藥用氣溶膠製劑公開在，例如，EP0372777， W091/11173，和W091/14422中。這些申請均關注用於藥物給藥的加壓氣溶膠製劑。所有申請均提議小量添加一種或多種輔助劑諸如醇、烷烴、二甲醚、表面活性劑(包括氟化和非氟化表面活性劑、羧酸、聚乙氧基化物等)和甚至常規的含氯氟烴拋射劑意欲最小化潛在的臭氧破壞，但尚不能確定任何意想不到的優點。US6303103公開了一種藥物氣溶膠製劑，其包含微粒狀的沙丁胺醇(salbutamol) 和抗膽鹼能藥物或生理學可接受鹽及其溶劑化物，碳氟化合物或氫的含氯氟烴拋射劑並基本不含或含有少於0.0001%的表面活性劑(按藥物重量計)。然而，關於支持所要求保護的發明，沒有明確地通過舉例或任何穩定性研究數據進行證明。還已經努力嘗試僅用表面活性劑或替代物對藥物包被，但是結果尚不非常滿意。W091/04011描述了自推進的粉末氣溶膠組合物，其含有磨碎的、預微粉化的固體藥物，所述固體藥物用懸浮在氣溶膠拋射劑中的單一非全氟化的表面活性分散劑來包被， 所述分散劑在所述氣溶膠拋射劑中是基本不可溶的。PCT/GB2008/002029描述了一種包含用聚乙烯吡咯烷酮包被的噻託溴銨 (tiotropium bromide)的製劑。該包被方法具有這樣的缺點，即它需要多個加工步驟並且由於超範圍噴塗和缺乏均勻性可能導致難以放大規模。所有這些專利和專利申請的公開內容均通過引用結合在本文中。大部分以上現有技術提議使用表面活性劑。然而，表面活性劑的使用可能不對所有藥物可行，因為在發現合適的懸浮劑或可溶於氫氟烷烴(hydrofluoroalkane)並能夠穩定藥物混懸液的表面活性劑中已經遇到大量困難。而且，另外結合賦形劑以及表面活性劑可能使所述製劑不穩定。由於HFA比CFC極性更大和更吸溼，所以在HFAMDI中更明顯地發現水的進入，且極性的、水易混合的共溶劑，諸如醇的使用也會使其更嚴重。以上現象也可以受到製劑中存在的藥物物質或其他賦形劑的性質的影響。周圍環境的水分通過閥門墊圈擴散到MDI中， 並通過促進藥物顆粒生長和聚集不利地影響MDI製劑的物理穩定性。藥物顆粒的聚集可以阻塞氣溶膠容器的閥口，從而致使該分配裝置無法工作，或如果使用計量閥，則其可以致使不準確的定量給藥，這在高度有效的藥物的情形中，可以導致不合需要的結果。除增加粒度和阻塞閥口以外，聚集可以使得混懸液物理學不穩定，明顯不合需要的結果，特別是在霧化製劑中。因此，仍存在對提供解決細微藥物顆粒聚集的問題的方法和提供利用氫氟烴拋射劑的穩定氣溶膠組合物的需要。發明目的本發明的目的是提供一種穩定的藥物氣溶膠組合物。本發明的另一個目的是提供一種藥物氣溶膠組合物，其中微細藥物顆粒在保存過程中不聚集。本發明的再一個目的是提供用於製備根據本發明的藥物氣溶膠組合物的簡單方法。本發明的又一個目的是提供一種藥物氣溶膠組合物，其在罐的整個壽命期間內具有劑量均勻性。本發明的進一步的目的是提供一種藥物氣溶膠組合物，其用於治療呼吸障礙的輕度、中度或重度急性或慢性症狀或用於預防性治療呼吸障礙。發明_既述根據本發明的第一方面；提供一種穩定的藥物氣溶膠組合物，其包含一種或多種 HFA拋射劑和至少一種與輔助劑複合的活性物質；和任選地，包含一種或多種藥用賦形劑。根據本發明的第二方面；提供一種穩定的藥物氣溶膠組合物，其包含至少一種與輔助劑複合的活性物質；一種或多種HFA拋射劑；和至少一種其他的藥用賦形劑，諸如至少一種填充劑和/或共溶劑。根據本發明的第三方面；提供一種製備所述穩定的藥物氣溶膠組合物的方法。根據本發明的第四方面；提供一種藥物氣溶膠組合物，其用於治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀或用於預防性治療呼吸障礙諸如哮喘。發明詳述如早先討論地，存在對提供解決氣溶膠組合物的微細藥物顆粒聚集和在整個保存期間保持穩定的問題的新方法的需求。意外地，本發明人已經發現當使用藥物-輔助劑複合物來製備氣溶膠組合物時， 微細藥物顆粒的聚集顯著減少，這致使該組合物在整個保存期間穩定。本發明人還觀察到表面活性劑在具有其他藥用賦形劑的藥物氣溶膠組合物中的分散致使該組合物在保存期間內不穩定。具體地，觀察到細微顆粒質量在保存期間內不保持相同或隨時間推移而減少。但是，意外地發現，當藥物與輔助劑諸如PVP K 25,PVP K 17 或PVP K30等複合，以及添加一種或多種拋射劑或任選地一種或多種填充劑和/或共溶劑時，細微藥物顆粒的聚集顯著減少並因此使該組合物在保存期間內保持穩定。還發現該組合物在MDI的整個壽命期間內持續展現均勻遞送劑量的特性。本發明提供一種藥物氣溶膠組合物。更具體地，所述藥物氣溶膠組合物包含至少一種與輔助劑複合的藥物活性劑，至少一種氫氟烷烴(HFA)拋射劑和任選地包含其他合適的賦形劑諸如一種或多種填充劑和/或共溶劑。在特別有利的實施方案中，輔助劑是聚合物，優選聚乙烯吡咯烷酮(PVP和其他可商購等級諸如 PVP K12, PVP K15. PVP K17, PVP K25, PVPK30, PVP K60, PVP K90)，優選具有 PVP 2500 PVP 1，200, 000，優選PVP2500 PVP 1，000, 000範圍內的分子量。已經發現當所述聚合物與藥物複合時，它們產生優質藥物氣溶膠混懸液。術語「輔助劑」在整個說明書中廣義使用，以不僅包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其其他可商購等級諸如 PVP K12, PVP K15. PVP K17, PVPK25, PVP K30, PVP K60, PVP K90，還包括合適的水溶性和水不溶性聚合物或其混合物，環糊精，聚乙二醇(例如PEG 4000和PEG 6000)和表面活性劑諸如失水山梨糖醇三油酸酯，失水山梨糖醇單油酸酯，吐溫，例如，吐溫 20、40、60、80、120，脂質，卵磷脂，油酸，檸檬酸，和聚氧乙烯-十二烷基醚(例如Brij 30)。
按照本發明，可以作為輔助劑使用的水溶性聚合物包括N-乙烯基內醯胺的均聚物和共聚物，特別是N-乙烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的均聚物和共聚物， PVP和乙酸乙烯酯的共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，糊精諸如各等級的麥芽糖糊精，纖維素酯和纖維素醚，高分子聚環氧烷諸如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷以及環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物等。按照本發明，可以作為輔助劑使用的水不溶性聚合物包括丙烯酸系共聚物例如 Eudragit ElOO 或Eudragit EPO ；Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RS30D,Eudragit NE30D,Acryl-Eze ；聚乙酸乙烯酯，例如，Kollicoat SR 30D ；纖維素衍生物諸如乙基纖維素，乙酸纖維素等。根據本發明，藥物-輔助劑複合物中輔助劑的量的範圍是0.5%-500% (以藥物重量計)，優選0. 5% -100% (以藥物重量計)。輔助劑的合適的量是0.5^,1^,2^,10%, 50%和100% (以藥物重量計)。藥物-輔助劑處於微粒中(微粉化形式)。優選地，粒度諸如允許在所述氣溶膠組合物給藥時基本全部微粒可潛在地用於吸入至肺中。因此，例如，優選地，至少90重量％， 更優選至少95重量％的微粒具有小於15微米，優選0. 5 15微米，更優選0. 5 10微米， 和最優選0. 5 5微米的直徑。最優選至少95重量％的微粒具有0. 5 5微米的直徑。根據本發明，可以在氣溶膠組合物中複合的藥物包括有效用於本領域技術人員已知的吸入療法中的任何藥物，其包含以下各項中的一種或多種例如，止痛劑，例如可待因(codeine),雙氧嗎啡(dihydromorphine)，麥角胺(ergotamine)，芬太尼(fentanyl) 或嗎啡(morphine)；心絞痛製劑，例如地爾硫萆(diltiazem)；抗過敏藥，例如色甘酸鹽(cromoglycate)，酮替芬(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil)；抗感染藥例如頭 ？包菌素類(cephalosporins)，青黴素類(penicillins)，鏈黴素(streptomycin),磺胺類藥物(sulphonamides)，四環素類(tetracyclines)和噴他脈(pentamidine)；抗組胺劑，例如美沙吡啉(methapyrilene)；抗炎藥，例如倍氯米松(beclomethasone)， 氟尼縮松(flunisolide)，布地奈德(budesonide)，替潑尼旦(tipredane)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，或氟替卡松(fluticasone)；皮質類固醇例如布地奈德，環索奈德(ciclesonide)，氟替卡松，倍他米松(betamethasone)，倍氯米松， 替可的松(tixocortol)，福莫可他(formocortal)，利美索龍(rimexolone)，潑尼松龍(prednisolone)，甲撥尼龍(methy!prednisolone),地夫可特(deflazacort),撥尼松(prednisone)，可的松(cortisone),地塞米松(dexamethasone),氫化可的松 (hyderocortisone)；止咳藥，例如那可丁(noscapine)；支氣管擴張藥，例如麻黃鹼 (ephedrine),腎上腺素(adrenaline),非諾特羅(fenoterol),福莫特羅(formoterol), 異丙腎上腺素(isoprenaline)，間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)，去氧腎上腺素(phenylephrine),苯丙酉享胺(phenylpropanolamine), 口比布特羅(pirbuterol),瑞普特羅(r印roterol)，利米特羅(rimiterol)，沙丁胺醇，沙美特羅(salmeterol)，特布他林(terbutaline),異他林(isoetharine),妥洛特羅(tulobuterol)，奧西那林 (orciprenaline),或(_) 4-氨基-3，5-二氯-α-[ [吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿藥，例如阿米洛利(amiloride)；抗膽鹼能藥例如噻託銨 (tiotropium)，異丙託銨(ipratropium)，阿地溴銨(aclidinium)，阿託品(atropine)或氧託品(oxitropium)；激素，例如可的松，氫化可的松(hydrocortisone)或潑尼松龍；黃嘌呤類例如氨茶鹼(aminophylline)，膽茶鹼(choline theophyllinate)，賴氨酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶鹼(theophylline)；和治療性蛋白和肽，例如胰島素或胰高血糖素或其藥用鹽。本領域中技術人員應該理解該藥物可以以其藥用鹽、藥用溶劑化物、藥用水合物、 藥用對映體、藥用衍生物、藥用對映體、藥用多晶型物、其藥用前藥的形式使用，從而最優化所述組合物的活性和/或穩定性。根據本發明，特別優選的用於在氣溶膠組合物中複合的藥物包括抗過敏藥，抗膽鹼能藥，支氣管擴張藥和皮質類固醇例如沙丁胺醇，倍氯米松，異丙託銨，福莫特羅，噻託銨，阿地溴銨，沙美特羅，氟替卡松，布地奈德，非諾特羅，環索奈德，莫米松(mometasone)， 或它們的藥用鹽是特別優選的。術語「支氣管擴張藥」或「皮質類固醇」等廣義用於不僅包括β -激動劑或抗膽鹼能劑或皮質類固醇本身還包括它們的藥用鹽、藥用溶劑化物、藥用水合物，藥用對映體、藥用衍生物、藥用對映體、藥用多晶型物和藥用前藥。當合適時，可以使用以上提及的藥物的以下鹽乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，酒石酸氫鹽，溴化物，依地酸鈣，右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)，碳酸鹽，氯化物， 檸檬酸鹽，二鹽酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乙二磺酸鹽(edisylate)，丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)，乙磺酸鹽(esylate)，延胡索酸鹽，flue印tate，葡糖酸鹽，穀氨酸鹽，對羥乙醯氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)，hexylresorcinate,氫溴酸鹽，鹽酸鹽，羥基萘甲酸鹽，碘化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽(Iactobionate)，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽(mesylate)，甲基溴化物，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，雙羥萘酸鹽(pamoate) (embonate)，泛酸鹽，磷酸鹽二磷酸鹽，聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，鹼式乙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，鞣酸鹽 (tannate)，酒石酸鹽(tartrate)，和三乙基碘化物(triethiodide)有效用於本發明組合物中的β模擬劑(betamimetic agent)包括，但不僅限於， 沙丁胺醇，福莫特羅，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，卡莫特羅(carmoterol)，吡布特羅和沙美特羅。β模擬劑的合適藥用鹽包括，但不僅限於，鹽酸鹽，硫酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽， 和檸檬酸鹽。優選地，β模擬劑選自沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)，左沙丁胺醇(Ievosalbutamol)，硫酸左沙丁胺醇(levosalbutamol sulphate)或酒石酸左沙丁 I^If (levosalbutamol tartarate)。有效用於本發明組合物中的抗膽鹼能劑包括，但不僅限於，氧託品，異丙託銨，阿地溴銨和噻託銨。所述抗膽鹼能劑的合適藥用鹽包括，但不僅限於，滷化物鹽，諸如溴化物、 氯化物或碘化物。優選地，所述抗膽鹼能劑是噻託銨或噻託溴銨或噻託溴銨一水合物。根據本發明的優選藥物氣溶膠組合物包含(a)有效量的至少一種與輔助劑複合的藥物；(b)至少一種氫氟烴拋射劑；和(c)任選地，至少一種藥用賦形劑，包括一種或多種填充劑和/或共溶劑。在本發明的特別優選的實施方案中，提供了穩定的藥物氣溶膠組合物，其包含 (a)有效量的至少一種與PVP K17或PVP K30複合的藥物活性物質，所述藥物活性物質選自噻託銨，阿地溴銨，異丙託銨，左沙丁胺醇，或其藥用鹽；(b)至少一種氫氟烴拋射劑；和(C)任選至少一種填充劑諸如乳糖和/或共溶劑諸如聚乙二醇400 (PEG 400)以及其他藥用賦形劑。本領域中技術人員應該理解根據本發明的氣溶膠組合物可以，如果需要，包含兩種或更多種藥物的組合。因此，本發明還提供了包含兩種或更多種藥物的氣溶膠組合物，其中至少一種藥物與輔助劑以及一種或多種任選的藥用賦形劑複合。優選地，所述藥物氣溶膠組合物包含支氣管擴張藥諸如噻託銨(例如作為溴化物鹽)，沙丁胺醇(例如作為游離鹼或作為硫酸鹽)，左沙丁胺醇(例如作為硫酸鹽)，沙美特羅(例如作為昔萘酸鹽(xinafoate))，阿地溴銨，異丙腎上腺素或它們的藥用鹽，或(多種)支氣管擴張藥與一種或多種皮質類固醇諸如倍氯米松酯(例如二丙酸酯)，布地奈德或氟替卡松酯(例如丙酸酯)或它們的其他藥用鹽的組合，其中至少一種所述藥物與輔助劑見合。備選地，所述氣溶膠組合物可以包含支氣管擴張藥與抗過敏藥諸如色甘酸鹽(例如鈉鹽)的組合。這樣的組合的實例包括異丙腎上腺素和色甘酸鈉；沙美特羅和氟替卡松丙酸酯；或沙丁胺醇和倍氯米松二丙酸酯等。根據本發明的另一方面，提供了一種藥物氣溶膠分配器，其包括罐，所述罐具有容納根據本發明所述的藥物氣溶膠組合物的室；出口，所述出口用於將所述藥物氣溶膠組合物遞送至需要所述藥物氣溶膠組合物的患者；和閥，所述閥用於控制所述藥物氣溶膠組合物從所述室至所述出口的流動。優選地，所述罐由金屬、 玻璃或塑料材料諸如聚碸塑料例如聚碸(PSU)和聚醚碸(PEQ製成。優選地，所述藥物氣溶膠裝置是MDI。本發明還提供了一種製備藥物氣溶膠分配器的方法，所述藥物氣溶膠分配器用於遞送氣溶膠藥物製劑至需要所述氣溶膠藥物製劑的患者，所述方法包括(a)在合適的金屬罐中稱重已複合的藥物顆粒，(b)任選地將所述已複合的藥物顆粒和一種或多種選自共溶劑、填充劑、抗氧化齊U、滑潤劑的合適賦形劑和任選地與一種或多種表面活性劑或與其他類似已複合的或未複合的藥物混合，(c)將所述罐用合適的閥卷封(crimp)並填充HFA拋射劑。在另一方面，本發明提供了一種製備活性劑和輔助劑的複合物的方法，所述方法包括(a)在有機溶劑(例如丙酮)中混合所述活性劑，(b)將來自步驟(a)的混合物加熱至合適的溫度並加入水以形成澄清的溶液；(c)向來自步驟(b)的上述溶液添加所述輔助劑；(d)在減壓下，優選在真空下濃縮所述澄清的溶液以形成殘渣；(e)用步驟(a)中使用的相同溶劑洗滌殘渣；和(f)(例如在合適的溫度，或優選50°C下)乾燥來自步驟(e)的洗滌過的殘渣以形成藥物-輔助劑複合物。以上方法中使用的溶劑可以選自乙腈，甲醇，水，二甲基甲醯胺，丙酮，四氫呋喃， 二甲基亞碸。最優選的溶劑是丙酮。備選地，活性劑和輔助劑的複合物可以通過凍幹法或通過使用本領域中已知的合適技術諸如噴霧-乾燥閃蒸溶劑來分離。關於本發明的閃蒸技術意指通過施加熱和真空來移除溶劑。在根據本發明的製備與輔助劑的複合物的方法中使用的活性劑可以採用無定形、 結晶、一水合物或無水形式或是其衍生物或多晶型物或前藥。根據本發明的藥物氣溶膠組合物可以任選地含有一種或多種在藥物氣溶膠製劑領域中常規使用的賦形劑或載體。這樣的可選擇的賦形劑包括，但不僅限於，味道掩蔽劑、 緩衝劑、抗氧化劑、水和化學穩定劑。合適的填充劑的實例包括，但不僅限於，一種或多種糖類諸如單糖，二糖，多糖和糖醇諸如阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，核糖，甘露糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，麥芽糖，澱粉，葡聚糖或甘露醇。所述填充劑可以以0.005-500%，更優選0.005-300%範圍內的濃度存在(按複合物重量計)。優選的填充劑是乳糖。共溶劑的實例包括，但不僅限於，聚乙二醇(「PEG」)，丙二醇，肉豆蔻酸異丙酯或甘油中的一種或多種。合適地，所述共溶劑是PEG，諸如PEG200或PEG 400。共溶劑可以以按組合物重量計約0.05%-約15%的範圍存在。合適地，共溶劑以按組合物重量計約 0. 05% -約或約0. 05% -約0.3%的範圍存在。本發明可以任選地包括抗氧化劑如檸檬酸，苯扎氯銨(benzalkonium chloride) 0如前所討論地，氣溶膠組合物傳統地含有CFC拋射劑。由於對環境的關注，HFA 拋射劑現在比CFC拋射劑更優選。如本領域中技術人員應該理解地，對用於本發明合適的 HFA拋射劑包括，但不僅限於，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷 (HFA-227)。任選地，還可以使用兩種或更多種這樣的滷素取代烴的混合物。本發明是特別有用的，因為它容許利用HFA拋射劑作為氣溶膠拋射劑獲得藥用穩定分散體。本發明的氣溶膠組合物可以使用單獨的HFA拋射劑或HFA拋射劑和另一種易混合的輔助劑的混合物來製備，所述輔助劑的極性等於或低於所述HFA拋射劑的極性。在進一步的方面，本發明提供了根據本發明的藥物氣溶膠組合物，其用於治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於預防性治療呼吸障礙，諸如哮喘。在優選的實施方案中，本發明提供了根據本發明的藥物氣溶膠組合物在製備用於治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於預防性治療呼吸障礙諸如哮喘的藥物中的應用。在另一個優選的實施方案中，提供了治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於預防性治療呼吸障礙諸如哮喘的方法，所述方法包括將治療有效量的根據本發明的藥物氣溶膠組合物施用於需要所述方法的患者。以下實例僅為了舉例說明本發明的目的，且不意欲以任何方式限制本發明的範圍。
實施例 製備噻託溴銨-PVP複合物的方法 1)將5g噻託溴銨引入至反應容器中。加入丙酮。將反應混合物加熱至50-55°C 的溫度。進一步向反應混合物中加入水(15ml)，以獲得澄清的溶液。向該溶液中加入2. 5g PVP-K-17。在真空條件下濃縮溶液以獲得殘渣。該殘渣用丙酮(15ml)來洗滌並在真空條
10件下在50°C下乾燥，以獲得標題化合物(6g)。2)將5g噻託溴銨引入至反應容器中。加入水(15ml)至反應混合物，以獲得澄清的溶液。向該溶液中加入2. 5g PVP-K-17。在真空條件下濃縮該溶液以獲得殘渣。該殘渣用丙酮(15ml)來洗滌並在真空條件下在50°C下乾燥，以獲得標題複合物(6g)。3)通過凍幹法形成的噻託溴銨-PVP複合物將5g噻託溴銨和2. 5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在50ml水中，在25_30°C下攪拌直至溶解。將該溶液在乾冰浴中快速冷凍。該溶液在高真空存在下，在約0°c的冷凝器溫度下凍幹。由此產生的標題複合物以固體(5. 8g)形式獲得。4)通過蒸發形成的噻託溴銨-PVP複合物將2. 5g噻託溴銨和1. 25g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在IOml乙醇中，在25_30°C下攪拌直至溶解。將該溶液倒入聚乙烯盤中，並在氮氣流存在下，在真空乾燥箱中蒸發乙醇。分離由此產生的幹固體標題產物(2. 5g)。5)通過噴霧乾燥形成的噻託溴銨-PVP複合物將2. 5g噻託溴銨溶解在25ml甲醇中。將1. 25g PVP溶解在甲醇(15ml)中。將這兩種溶液混合併噴霧乾燥。用於製備藥物-輔助劑複合物的參數如下設備-LabultimaLU-222ADVANCE SPRAY DRYER溫度-50-55°C真空度-40mmWCN2 壓-l-2kg給料速率-3ml/min。所述固體產物收集在收集器(2. Og)中。藥物氣溶膠組合物的實例組合物1 含有噻託銨(TiotropiunO-PVP複合物(0. 5% )、共溶劑和HFA拋射劑的藥物氣溶膠組合物。
成分Qty/罐噻託銨一水合物或無水噻託銨-PVP複合物(0.5%)1.8 mgPEG 40033.6mgHFA-227Q. S.方法(a)將活性成分加入至罐中。(b)所述罐用計量閥卷封並填充拋射劑和PEG的溶液。組合物2 包含噻託銨-PVP複合物(100 % )、共溶劑和HFA拋射劑的藥物氣溶膠
組合物。
權利要求
1.一種藥物氣溶膠組合物，其包含至少一種氫氟烷烴(HFA)拋射劑；至少一種與輔助劑複合的活性劑；和任選地包含一種或多種藥用賦形劑。
2.根據權利要求1所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述輔助劑選自聚合物；環糊精，聚乙二醇，脂質，檸檬酸，和表面活性劑諸如失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、 吐溫、卵磷脂、油酸、聚氧乙烯-十二烷基醚，或其混合物。
3.根據權利要求2所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述輔助劑是聚合物。
4.根據權利要求3所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述聚合物是水溶性聚合物，水不溶性聚合物；或其混合物。
5.根據權利要求4所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述水溶性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基內醯胺的均聚物和共聚物諸如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，糊精諸如各等級的麥芽糖糊精，纖維素酯和纖維素醚，高分子聚環氧烷諸如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷以及環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物。
6.根據權利要求4所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述水不溶性聚合物包括丙烯酸系共聚物；聚乙酸乙烯酯；纖維素衍生物諸如乙基纖維素、乙酸纖維素。
7.根據權利要求1-5所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述輔助劑是聚乙烯吡咯烷酮。
8.根據權利要求7所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是分子量範圍為2500-1，200, 000的聚乙烯吡咯烷酮。
9.根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述活性劑和所述輔助劑的複合物中輔助劑的量的範圍為按所述活性劑的重量計0.5% -500%。
10.根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述活性劑和所述輔助劑的複合物是微粒並具有這樣的粒度分布即至少90%的微粒具有小於或等於15微米的直徑。
11.根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述活性劑是抗過敏藥、 抗膽鹼能藥或支氣管擴張藥。
12.根據權利要求11所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述活性劑選自噻託銨、沙丁胺醇、倍氯米松、異丙託銨、福莫特羅、阿地溴銨、沙美特羅、氟替卡松、布地奈德、非諾特羅、環索奈德、莫米松、或其藥用鹽。
13.根據權利要求12所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述活性劑是沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇、硫酸左沙丁胺醇、酒石酸左沙丁胺醇、異丙託銨、異丙託溴銨、噻託銨、 噻託溴銨或噻託溴銨一水合物。
14.根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述藥用賦形劑包括填充劑、共溶劑或二者。
15.根據權利要求14所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述藥用賦形劑還包括味道掩蔽劑、緩衝劑、抗氧化劑、水、和化學穩定劑。
16.根據權利要求14或15所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述填充劑包括一種或多種糖和/或一種或多種糖醇。
17.根據權利要求14、15或16所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述共溶劑包括聚乙二醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和甘油中的一種或多種。
18.根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物，其中所述HFA拋射劑是1，1， 1，2-四氟乙烷(HFA-134a)、l，l，l，2，3，3，3-七氟丙燒(HFA-227)或其混合物。
19.根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物，其用於治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於預防性治療呼吸障礙諸如哮喘。
20.根據權利要求1-18中任一項所述的藥物氣溶膠組合物在製備用於治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於預防性治療呼吸障礙諸如哮喘的藥物中的應用。
21.一種治療呼吸障礙諸如哮喘的輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於預防性治療呼吸障礙諸如哮喘的方法，所述方法包括將治療有效量的根據權利要求1-18中任一項所述的藥物氣溶膠組合物施用於需要所述方法的患者。
22.—種藥物氣溶膠分配器，其包括罐，所述罐具有容納根據前述任一項權利要求所述的藥物氣溶膠組合物的室；出口，所述出口用於將所述藥物氣溶膠組合物遞送至需要所述組合物的患者；和閥，所述閥用於控制所述藥物氣溶膠組合物從所述室至所述出口的流動。
23.一種製備藥物氣溶膠分配器的方法，所述藥物氣溶膠分配器用於遞送根據權利要求1-18中任一項所述的藥物組合物，所述方法包括(a)將預定量的所述活性劑和所述輔助劑的複合物置於合適的罐中，(b)任選地將所述複合物與一種或多種藥用賦形劑混合；(c)將所述罐用合適的閥卷封並填充HFA拋射劑。
24.一種製備活性劑和輔助劑的複合物的方法，所述方法包括(a)在有機溶劑中混合所述活性劑，(b)將來自步驟(a)的混合物加熱至合適的溫度並加入水以形成澄清的溶液；(c)向來自步驟(c)的溶液添加所述輔助劑；(d)在減壓下濃縮來自步驟(d)的溶液以形成殘渣；(e)用步驟(a)中使用的相同溶劑洗滌來自步驟(d)的殘渣；和(f)乾燥來自步驟(e)的洗滌過的殘渣以形成藥物-輔助劑複合物。
25.一種藥物氣溶膠組合物，其基本上如本文參考實施例所述。
全文摘要
一種藥物氣溶膠組合物，其包含至少一種氫氟烷烴拋射劑；至少一種與輔助劑複合的活性劑；和，任選地，包含至少一種藥用賦形劑。
文檔編號A61K9/00GK102238939SQ200980148430
公開日2011年11月9日 申請日期2009年11月4日 優先權日2008年11月4日
發明者吉納·馬爾霍特拉, 阿爾馬·盧拉 申請人:希普拉有限公司