一種紅黴素及其相關藥物的新製劑及其製備方法

2023-05-23 02:41:26

專利名稱：一種紅黴素及其相關藥物的新製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及紅黴素(英文名稱Erythromycin，分子式=C37H67NO13)的一種新的藥物製劑以及這種藥物製劑的製備方法。目的在於避免紅黴素在胃酸中降解、降低紅黴素對胃腸道的副反應，提高紅黴素口服製劑的順服性、降低紅黴素口服製劑的生物利用度遭受損失的程度。本發明所涉及的技術領域還含概類似於像紅黴素那樣在口服後在胃中降解、或由於對胃部接觸而產生刺激、嘔吐等副作用，但同時又需要口服後快速達到血藥峰值濃度的這類藥物，例如大環內酯類的阿齊黴素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物，採用與紅黴素相同的本專利申請所提出的核心技術解決這類藥物在胃中的降解、生物利用度偏低、或嘔吐、刺激等副作用等問題，進一步提高這類藥物的順服性或/和進一步降低這類藥物的口服製劑的生物利用度遭受損失的程度。
背景技術：
自1952年紅黴素被發現以來，大環內酯類抗生素一直是公認的抗菌活性最強的一類抗生素，雖然用於臨床已接近60年，且某些菌的耐藥問題也相當突出，但由於它沒有其他抗菌藥的嚴重的毒副反應，是青黴素過敏者的替代藥物，特別是對由鏈球(糞鏈球菌除外)、支原體、衣原體、軍團菌等一些G+敏感菌引起感染仍是強有力的。因此長期以來大環內酯類在抗感染治療中一直是臨床抗感染基本藥物之一，對構建人類健康的保障體系具有重要的戰略意義。影響紅黴素療效的一個主要因素是紅黴素在酸性條件下容易被降解失活而使紅黴素的體內生物利用度遭受損失，以及紅黴素刺激胃腸神經叢中乙醯膽鹼的釋放而產生胃腸運動增加由此造成的對胃腸道的副反應，最終導致順服性差。為了解決上述問題，一個普遍的做法就是將紅黴素製成腸溶製劑來避免胃酸對紅黴素的降解作用以及對胃腸道的刺激所產生的副作用。然而，近年來對紅黴素腸溶製劑的質量監控中發現，不同廠家的紅黴素腸溶製劑對不同個體的生物利用度產生很大的差異，而最終導致療效的不穩定。一個普遍的觀點認為造成這種原因的是不同生產廠家的腸溶製劑的生產工藝存在問題。為了解決紅黴素腸溶製劑中存在的質量問題，一些研究人員通過輔料的選擇以及工藝參數的選擇來試圖解決紅黴素腸溶製劑中存在的質量問題。儘管解決的方法各有特點，但最終總是局限在以紅黴素腸溶製劑現有的質量標準中規定的體外溶出或釋藥特性來對所研究的紅黴素腸溶製劑進行質量評定，所以截至到目前為止沒有尋求到有效的保障紅黴素口服製劑體內生物利用度好併兼顧對胃副作用小的良好解決辦法。現有的紅黴素腸溶製劑的質量標準中對紅黴素體外溶出的控制是採用在鹽酸溶液中(9 — 1000)2小時(或1小時)不釋放(或釋放量小於10% )，ρΗ6· 8的磷酸鹽緩衝液中藥物迅速釋放完全(大於80%)。然而這種思路局限了研究人員的思維。這是因為受這種思路影響容易忽略了兩個基本的因素，一個因素是體外的溶出(釋放)特性不能表徵體內的吸收特徵；另一個因素是藥物製劑的質量標準落後於藥物製劑的創新。受這種思維的限制，所製備的腸溶紅黴素製劑儘管可以迴避在胃酸環境下的降解和減小對胃黏膜的刺激，但是難於保障紅黴素在體內的有效吸收，尤其是在小腸上部的有效吸收，最終導致紅黴素的體內達峰時間(Tmax)延遲一倍以上，以及造成最高血藥濃度(Cmax)偏低，導致腸溶紅黴素製劑的生物利用度偏低或因個體差異而波動偏大，最終導致紅黴素口服製劑療效的降低和不穩定。 本發明是從另外一個角度提出一種紅黴素新製劑以及其製備方法，以求在解決減小紅黴素對胃刺激的副作用以及迴避胃酸對紅黴素降解的同時，最大程度地保障紅黴素口服製劑在體內的生物利用度免遭受損失。這種製備紅黴素新製劑的新技術還可以用於大環內酯類的阿齊黴素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物新製劑的製備。

發明內容
大環內酯類藥物是時間依賴型抗生素，紅黴素口服之後的Tmax是在1小時左右。 紅黴素不溶於水，對於難溶於水的藥物，一般被理解為藥物是通過腸壁上的脂溶性通道被機體吸收。根據文獻報導，目前紅黴素腸溶片的Tmax在5小時左右，腸溶微丸的Tmax在3小時左右，紅黴素的腸溶製劑Tmax的時間被延遲，這就告訴我們紅黴素腸溶製劑在體內的吸收部位被顯著性下移了。顯然有效地保障紅黴素在通過幽門以後一進入小腸上部就開始被吸收，就有利於獲得較為提前的藥物達峰時間Tmax，從而保障紅黴素在小腸上部擁有足夠的被吸收時間，也就有利於獲得較高的血藥峰值濃度Cmax，這對保障紅黴素的體內生物利用度顯然是有利的。本發明研究小組的研究人員對《中國藥典》(CP)、中國國家標準(部頒標準)和《美國藥典》(USP)的紅黴素腸溶製劑質量標準中的體外釋放檢測方法進行了對比分析。CP2005年版以前的紅黴素腸溶片的體外釋藥要求是在酸溶液中(鹽酸溶液 9 — 1000)2小時片劑的腸膜不得有裂縫(不得溶出)。轉入磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中45 分鐘，溶出量不低於80%。部頒標準(WS1-XG-2002)紅黴素腸溶微丸質量標準的體外釋藥要求是在酸溶液中(鹽酸溶液9 — 1000)2小時後轉入磷酸鹽緩衝液(pH6. 8)中1小時，合併酸液和緩衝液的溶出量，總溶出量不低於85%。CP2010年版收錄了紅黴素腸溶膠囊(內容物為腸溶微丸或顆粒)的體外釋藥要求是在酸溶液中(鹽酸溶液9 — 1000) 1小時釋放量不得大於10%，轉入磷酸鹽緩衝液 (pH6. 8)中1小時，溶出量不低於80%。USP29版的紅黴素腸溶膠囊採用(鹽酸溶液5. 4 — 1000)的鹽酸溶液1小時，不計算溶出量，然後轉入磷酸鹽緩衝液(PH6.8)中1小時，溶出量不低於80%。本發明研究小組的研究人員對上述藥典標準的差異看到了一個細節，就是不斷變化的紅黴素腸溶質量標準逐步被迫放寬了紅黴素的腸溶製劑在酸中釋放(溶出)量，從不允許釋放到允許適量釋放(溶出)，到提高酸溶液的PH值後仍然允許有一定量的釋放(溶出)。尤其是最新29版的USP，不僅對酸液中的溶出量不做檢測，和最終緩衝溶液的溶出量降低到不低於80% (注意不是85%)，而且還降低了鹽酸溶液的濃度，提高了酸溶液的PH 值。如果仍然維持原來低的PH環境，則USP標準的酸中溶出量勢必增大。顯然紅黴素腸溶製劑質量標準中酸溶液溶出量的變化是一個紅黴素腸溶製劑在酸溶液中的釋放(溶出)量被逐步放寬的過程。 如上所述，腸溶片的Tmax為5小時左右，腸溶微丸的Tmax為3小時左右，兩者的達峰時間產生了顯著性提前，但仍落後於紅黴素原料自身的TmaxI小時的指標。藥品標準的變化間接地告訴我們，對於紅黴素腸溶製劑來說，如果使紅黴素腸溶製劑的體內達峰時間Tmax向紅黴素自身的Tmax靠攏，這樣前移Tmax就會保障獲得高的體內Cmax，顯然也就會擴大血藥濃度曲線下的面積AUC，也就提高了紅黴素腸溶製劑的體內生物利用度。紅黴素腸溶片與紅黴素腸溶微丸的Tmax、(；ax和AUC的變化證明了這一點。但是由於受到執行標準約束的觀念限制，儘管文獻報導目前已經上市的紅黴素腸溶微丸的質量(Cmax高和AUC大)優於紅黴素片的質量，但並沒有被普遍的認同，紅黴素腸溶片依然被使用於臨床。人們也沒有對紅黴素微丸的質量優於紅黴素片的質量的這個現實受到更好的啟發，來由此進一步提升紅黴素製劑的質量。普遍的觀念都認為，正在執行的質量標準是正確的，而符合質量標準的產品是不存在質量問題的。這種被執行標準約束的觀念限制阻饒了很多藥物開發研究人員的思路。而長期以來不少政府的藥品監督管理部門都將提升藥品的質量標準作為提升藥品質量的一種重要管理手段。中國的食品藥品監督管理局以及下屬的藥品標準管理機構近期以來更是將這種管理理念深入地落實到中國藥品監督管理的實踐中。管理機構的這種行為大大解放了藥物開發研究者的思想束縛，從提高藥品的質量標準的角度深入分析開發品質更好的藥物製劑以及老藥物的技術創新是今後藥物開發研究者的主要研究方向。本發明研究小組的研究人員還通過研究分析到，儘管所採用的腸溶包衣材料可以選擇與小腸上部PH接近的PH腸溶包衣材料，例如選擇PH = 5. 0左右的腸溶包衣材料，但是仍難於滿足紅黴素腸溶製劑在跨過幽門進入小腸上部以後可以快速的釋放藥物，並保障藥物有效地接觸腸壁被吸收。這是因為在小腸上部的體液(腸液)比較少，腸溶製劑在到達小腸上部以後，腸溶包衣膜在小腸高的PH環境下被融化，藥物開始釋放出來。但由於小腸上部的體液比較少，而融化的腸溶包衣材料不被腸道吸收，這樣就會形成粘稠的物體，這種粘稠物體就會或至少是部分地阻擋從藥物製劑中崩解出來的藥粉與腸壁的接觸，從而造成藥物在小腸上部被快速吸收的困難。這種情況對於腸溶片劑來說表現的更為明顯。由於腸道中的腸液不可能會像胃液那麼充盈，所以腸溶片的腸溶衣在進入小腸上部開始融化脫落以後，藥芯(腸溶衣內部的藥物內核)的崩解分散也沒有像在胃部那樣快速，最終導致了腸溶片的Tmax大幅度的滯後。而腸溶微丸的情況相對於腸溶片來說就會略微好些。這是由於微丸是以眾多很小的個體單元被分散進入小腸上部後被分散的區域大於片劑接觸腸璧的區域，且每個微丸分散時融化自己的腸溶外衣，微丸內核的體積也很小，眾多的微丸崩解後分散相對於片劑要好，因此整體的崩解時間和吸收都快於片劑，所以腸溶微丸的Tmax較片劑的Tmax大幅度提前，因此可以獲得較高的Cmax和AUC。由上分析可見，腸道中體液偏少是造成腸溶製劑吸收後滯和生物利用度低下的一個主要原因。要克服現有紅黴素口服製劑質量差的狀況，圍繞著這個重要因素尋求解決問題的辦法顯然是一個很好的突破 口。在繼續發揮腸溶包衣材料可以阻止胃酸對紅黴素的降解作用的前提下，為解決腸溶製劑由於存在上述因素而導致生物利用度偏低的問題，本研究小組研究人員發明了一種紅黴素的新製劑的製備方法。這種新製劑的製備方法要解決的核心問題就是要克服小腸上部腸液偏少的困難，並有效的保障紅黴素在通過幽門以後就開始被機體吸收。具體的方法描述如下這種新製劑一個顯著的特點是首先將紅黴素製作成一個芯，例如紅黴素的微丸、 顆粒、微粉、微片、丸劑、普通片，我們下面統稱為紅黴素的素丸(包括素微丸、素丸)、素顆粒、素微粉、素微片、素片等。然後在這個芯上，也就是上述紅黴素的素丸、素顆粒、素微粉、 素微片、素片的外層包裹一層保護層，這個保護層的基本特徵在於避免紅黴素過多和過早地與胃液和胃黏膜接觸，提高紅黴素周圍環境的PH值，從而保護紅黴素避免在胃酸的環境中產生降解而失去抗菌活性以及阻止紅黴素對胃壁的直接刺激。作為這個保護層的物料首先可採用弱鹼性材料。當紅黴素外層包裹弱鹼性材料以後，在胃酸的環境中可以局部地中和胃酸，提高了紅黴素在胃中滯留期間局部周圍環境的 PH值。這時會出現兩種可能，一種可能是當局部周圍環境中隨著胃酸的增多逐步降低弱鹼性材料的保護；另一種可能是弱鹼性材料可以始終維持紅黴素周圍的高PH環境。不管哪種可能產生，在胃酸中和弱鹼性材料的過程中，紅黴素已經隨著胃的蠕動逐步由胃上部的低 PH環境移動到胃下部的高PH環境，從而起到了保護紅黴素避免過早地直接接觸胃酸而產生的降解。同時由於有弱鹼性材料層的存在，阻止了紅黴素直接對胃黏膜的刺激，起到對胃黏膜的保護作用。保護層可採用的弱鹼性材料有碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等，首選碳酸氫鈉。另一種可以作為這個保護層的物料是與紅黴素不起反應和有利於保護胃黏膜的材料，例如磷酸鋁、蒙脫石、維生素K1、維生素B6等，首選蒙脫石微粉。蒙脫石微粉是一種具有雙八面體層紋狀結構的微粒，有非均勻性電荷分布，具有加強、修復胃腸道黏膜屏障的作用，能覆蓋胃腸道黏膜，與黏液蛋白結合，從質與量兩個方面增強黏液屏障，起到防止攻擊因子對胃腸道黏膜的侵害作用。紅黴素外層包裹蒙脫石微粉以後，不僅緩滯胃酸快速地對紅黴素的侵蝕，而且也阻止了紅黴素直接對胃黏膜的刺激， 從而緩解了紅黴素的降解和對胃黏膜刺激而產生的不良反應。如果沒有外層的進一步保護，蒙脫石微粉在胃酸的滋潤下會逐步地脫落，而脫落的蒙脫石可在胃黏膜表面形成一層均勻的保護膜，加強了胃黏膜屏障。基於上述道理，將弱鹼性材料和保護胃黏膜的材料的混合物，例如碳酸氫鈉與蒙脫石微粉混合在一起作為這個保護層的物料，也是一種很好的選擇。兩者的混合比例可以根據試驗確定，這是普通專業技術人員根據紅黴素在酸溶液中被保護的情況以及體內釋放的情況依據本發明的基本方法可以獨立決定的，都屬於本發明的方法範疇。上述保護層的材料與紅黴素的比例一般選擇在0.01 3.0 1的關係，較佳為 0.1 1.5 1，最佳為0.1 1 1，其中包括弱鹼性材料或緩衝材料或弱鹼性材料與緩衝材料的混合物與紅黴素的比例一般選擇弱鹼性材料或緩衝材料或弱鹼性材料與緩衝材料的混合物紅黴素=0.1 3.0 1的關係，較佳為0.5 1.5 1，最佳為0.5 1 1; 以及碳酸氫鈉或蒙脫石微粉/或兩者的混合物，其中碳酸氫鈉或蒙脫石微粉與紅黴素的比例一般選擇碳酸氫鈉或蒙脫石微粉或兩者的混合物紅黴素=0. 1 3. O 1的關係，較佳為0.5 1.5 1，最佳為0.5 1 1;保護層的材料與紅黴素的比例關係(例如碳酸氫鈉和/或蒙脫石微粉)的量過少不能起到很好的保護作用，過大製劑中紅黴素的比例太低致使製劑體積過大都是不好的。 但是兩者的比例關係允許具有較大的波動範圍，改變兩者的比例關係即便是超過上述範圍都屬於本創新方法的範疇。儘管有不少的文獻報導在口服紅黴素的同時服用碳酸氫鈉或蒙脫石微粉，但這僅僅是服藥方法而已，不涉及本藥物製劑技術，其效果也與本藥物製劑技術也不同。例如最顯而易見的差異是同時服用紅黴素和碳酸氫鈉或蒙脫石微粉，不能有效地迴避紅黴素與胃酸和/或胃壁黏膜快速地接觸，因此保護力度將遠遠的差於本製劑技術的方法下的藥物製劑。這種新製劑另一個顯著的特徵是在上述特殊材料層的外側再包裹一層改良的腸溶包衣材料膜層，改良的腸溶包衣材料由腸溶包衣材料與改良劑組成。腸溶包衣材料可選擇鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸糖類衍生物、丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚體等，例如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸_丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸的葡萄糖、鄰苯二甲酸糊精、II號丙烯酸樹脂等。腸溶包衣材料的最佳首選是採用丙烯酸_甲基丙烯酸共聚物類的水分散體，採用這種包衣材料在特定的技術條件下有利於形成穩定的改良型腸溶包衣材料。例如使用甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物(商品名Kollicoat : MAE 30DP)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物。當然使用非水分散體包衣材料也不影響本製劑技術的應用。可以被使用的非水分散體包衣材料例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸糖類衍生物、丙烯酸樹脂等。改良劑一般選擇纖維素衍生物類，例如甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等，和水溶性材料類，例如聚乙二醇、聚維酮、III號丙烯酸樹脂等。首選纖維素衍生物類，例如甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。使用改良後的腸溶包衣材料對紅黴素口服製劑進行包衣後的特點在於在0 15 分鐘的時間內，允許像胃液這樣的酸性溶液能部分的滲透進入這種改良後的腸溶包衣膜， 並且不會因為有胃酸這樣的酸性溶液的滲透而在很大程度上破壞和融化以及大面積地損壞這種改良後的腸溶包衣膜。如上所述，一般的腸溶包衣材料被要求紅黴素包裹腸溶包衣以後，在鹽酸溶液中 (9 — 1000)2(或1)小時不釋放(或釋放量小於10% )，pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中藥物迅速釋放完全。而本製劑技術對紅黴素包裹了經過改良的腸溶包衣材料層以後，其基本特徵在於在鹽酸溶液中(9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小於標示量的5-15%，30分鐘溶出或釋放量不大於標示量的65%，在pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中45分鐘溶出或釋放標示量的 70%以上；最佳是在鹽酸溶液中(9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小於標 示量的10%，30 分鐘溶出或釋放量不大於標示量的60%，在pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中45分鐘溶出或釋放標示量的75%以上，最佳80%以上，特佳85%以上。需要指出的是上述在酸溶液和在緩衝溶液中釋放度(溶出度)的測定是分別進行的，而非連續進行，具體的表述是取本技術製備的藥劑分別在兩種溶液中單獨地進行測定。如果連續測定，則由於在酸中已經部分的釋放，則在緩衝溶液中的釋放量就不可能達到標示量的85%左右。另外需要特別說明的是如果採用像USP29版紅黴素質量標準中降低鹽酸溶液濃度(提高酸溶液的PH值)的溶出測定方法，本發明製劑的紅黴素的溶出量會降低。降低的程度與鹽酸的濃度有關，這是專業技術人員可以容易推測或經過簡單的試驗可以獲得的， 所以改變酸溶液的濃度並不改變本技術藥物製劑的外部技術特徵的本質。
上述溶出度或釋放度的測定可以採用漿法也可以採用籃法。轉速為每分鐘25 轉 200轉之間。眾所周知，不同的轉速、溶液的溫度(絕大多數標準的溶液溫度都被規定於與人體溫度接近的溫度，例如37°C )、溶液的體積以及使用漿法或籃法所獲得的溶出度或釋放度是不一樣的，但這是具體的技術細節問題。因為根據包裹層的厚度和選擇合適的溶出溶液的體積、選擇漿法或籃法、以及選擇不同的轉速，這是普通專業技術人員依據專業基本知識所進行的具體技術細節，並不與採用本發明所描述的核心技術相衝突。在本發明核心技術的指導下，專業技術人員最終主要是依據生物體內的釋藥特徵來確定最終的技術工藝(主要是指包裹層的量、厚度、以及腸溶包衣層的改良狀況、包衣層的厚薄等綜合製劑參數)，而後再最終選擇合適的溶出液的PH值、體積、籃法或漿法、轉速等體外溶出參數作為藥物製劑質量標準中體外溶出控制的測定方法，最終將藥物的溶出或釋放的量限定在上述的特徵所表述的溶出或釋放量的範圍內。所以說體外溶出或釋放不能完全表徵藥物體內的釋藥特徵，僅作為參考和在確認製劑工藝以後作為產品質量控制的一種手段。當然對於像本研究小組這樣具有採用本技術擁有一定經驗的技術人員來說，先依據體外的特徵確認工藝的範圍，然後再依據體內確認最終的工藝，之後仍可以依據體外進行適當修訂，這種交叉運用體外和體內釋藥特性測定指導本技術中具體工藝參數修訂的研究過程並不與前面的表述相衝突。本發明之所以將上述溶出或釋放參數作為本發明的技術特徵是基於當採用本發明技術所製備的紅黴素製劑在制定體外溶出或釋放質量標準時，選擇適當的方法將藥物製劑的體外溶出或釋藥特徵表述在(控制在)上述範圍，有利於制定合適的質量標準和便於在今後系列的生產過程中對產品進行有效的質量控制。因此也可以作為判斷是否採用本發明技術產品的一個技術特徵。還可從另外一個角度進一步地闡述。眾所周知在藥物製劑的製備工藝最終確定以後，所生產的藥物製劑的體外溶出和釋放特性是藥劑本身所具備的，只是這個自身的特性會隨著體外溶出或釋放檢測方法的不同(例如籃法或漿法、轉速、溶劑體積、溫度等)所表現出來的溶出和釋放特性不同，這種不同只是外觀的不同，是由於方法不同而表現的不同， 但是藥物製劑自身所攜帶的溶出或釋放特性並不因此而改變。所以本發明將上述體外特性列入本發明的技術特徵正是出於上述原因。改良的腸溶包衣材料最佳的選擇是在一般腸溶包衣材料中加入一定比例的可以使水滲透的材料，以便為水提供通過腸溶包衣材料的通道，例如在普通腸溶包衣材料中加入纖維素類的物質甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等，包衣以後，猶如在不透水的腸溶材料膜上增加了滲水的管道。另一種改良的腸溶包衣材料的方法是在普通腸溶包衣材料中增加水溶性材料來改變腸溶包衣材料的特性，使之成為具有類似於半透膜特性的居於腸溶和胃溶之間的包衣材料。例如在腸溶包衣材料中加入聚乙二醇、聚維酮、III號丙烯酸樹脂等。這種新製劑第三個顯著的特徵 是在紅黴素的素丸、素顆粒、素微粉、素微片、素片與保護層之間增加一個隔離層，在保護層與改良的腸溶包衣材料層之間也增加一個隔離層。隔離層的作用是隔離每層之間的物料的直接接觸，避免產生相互之間不希望出現的無益反應。例如如果保護層採用碳酸氫鈉，則在適當的水分作用下碳酸氫鈉的弱鹼性會對腸溶包衣材料產生反應，造成腸溶包衣材料的色澤改變以及特性改變，這種情況一旦出現，顯然對製劑的穩定性產生不利的影響，因此隔離層非常重要。隔離層一般採用胃溶型包衣材料，例如胃溶型包衣預混劑、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、III號丙烯酸樹脂等。這種新製劑第四個重要的特徵是在製備素丸(素微丸、素丸)、素顆粒、素微粉、素微片、素片時需要在處方中加入增溶劑以利於促進藥物的吸收。對於紅黴素來說一般對紅黴素的穩定性不產生降解作用的屬於藥物輔料的增溶劑都可以被選擇，例如十二烷基硫酸鈉和吐溫-80以及聚乙二醇等，首選為十二烷基硫酸鈉和吐溫-80以及PEG4000、PEG6000。這種新製劑第五個重要的特徵是要對這種新製劑進行很好的乾燥處理，製劑中殘留的水分要控制在3%以下，最好是1.5%以下，最佳為1.0%以下。乾燥的方法可以採用一般藥物製劑常規的乾燥方法，但是最終的乾燥方法以減壓真空乾燥為最佳。在按照本發明技術製備成的紅黴素微丸、顆粒、微粒、微片、丸劑、片劑具有多層包裹的物理特徵，因此可以在稱謂上稱為多層的微丸、顆粒、微粒、微片、丸劑、片劑。儘管對於微丸、顆粒、微粒、丸劑一般不加「多層」的前綴，但是對於微片、片來說，習慣上是要被稱為多層微片、多層片的。概括起來對上述紅黴素新製劑技術進行綜合性表述如下眾所周知，當藥物經口進入胃以後，最短在幾分鐘，一般會在1個小時之內的時間在胃蠕動的作用下向下移動，並通過幽門進入小腸上部，這是一個藥物製劑由低PH環境向高PH環境過渡的過程。而包括紅黴素在內的絕大多數難溶性藥物的最佳吸收部位是在通過幽門以後的小腸上部就開始通過與腸壁的接觸被逐步吸收。顯然藥物在通過幽門以後與腸壁接觸的越廣泛，吸收就越快、越好。由於紅黴素在胃酸環境下會產生降解而失去抗菌活性，因此眾所周知的方案是採用不透胃酸溶液的腸溶包衣材料對藥物包裹來抵抗胃酸的侵蝕。但是簡單的進行腸溶材料包衣，會造成藥物製劑在通過幽門以後依賴於腸道高的PH環境將腸溶包衣材料融化後藥物才被釋放出來。而小腸上部的一個顯著特點是腸液偏少，這樣一方面被融化的腸溶包衣材料不容易被稀釋而會形成粘團，這個粘團有可能會對崩解後藥粉黏附或包裹，從而阻止了藥粉與小腸壁的接觸，這就會造成藥物開始吸收的時間被較大幅度的向後延遲和吸收速率緩慢。另一方面腸液偏少對腸衣內的藥核的崩解也非常不利。顯然普通腸溶包衣的結果是保護了胃酸對藥物的侵蝕，但付出的代價是藥物吸收的延遲和緩慢。但是在對腸溶包衣材料按照本發明所描述的上述方法改良以後，腸溶包衣材料在胃酸充盈的環境中，允許一部分的胃酸通過腸溶包衣膜進入包衣體內部。在製劑內部充盈了少量胃酸的製劑在進入小腸上部後，腸溶包衣膜被高PH環境融化，充盈的胃酸可以有效地彌補腸液的不足，緩解被融化了的腸溶包衣材料對藥粉的阻隔以及有利於包衣膜內部的藥芯的快速崩解，使藥粉有效的與腸壁接觸，以利於藥物的快速吸收。然而解決了腸液不足造成藥物吸收滯緩的問題的代價是滲入腸溶包衣層內部的少量胃液會對紅黴素產生侵蝕。解決這個問題的辦法是增加保護層。保護層是由弱鹼性材料或緩衝材料組成。當胃酸滲入腸溶性包衣膜以後，由於腸溶包衣膜在胃中並沒有被破壞，這樣就在製劑內部形成一個小環境，這個小環境的酸性可以被弱鹼性材料中和或被緩衝材料緩解， 使內部的紅黴素不會立即接觸胃酸而產生降解。同時藥物製劑是處於由胃上部的低PH環境向下部的高PH環境的運動狀態，在這個運動過程中也是胃液逐步滲透腸溶包衣膜的過程，所以後期滲透進入腸溶包衣膜的胃液的PH值會逐漸地升高，這樣將會減輕保護層的保護壓力。同時在膜內充盈水分的藥物製劑也有利於藥物製劑在通過幽門後在腸溶膜融化破裂後藥物內芯(核)的崩解與釋放。需要特別提出的是使用本發明技術對於具體的劑型，例如多層微片和多層片，在上述過程中也有可能會在胃的下部出現腸溶膜破裂的情況，對於微丸、顆粒、微粉也會出現少數微丸、顆粒、微粉由於腸溶包衣層包裹的失敗而在胃的下部出現腸溶包衣膜破裂的情況。但是由於有保護層的存在，即便是製劑在腸溶包衣膜破裂後崩解，保護層也會在崩解的局部環境中形成一個小的保護環境而對紅黴素不被胃酸侵蝕起到小環境的保護作用。即便是出現這種情況，造成紅黴素遭受少量的侵蝕，也無妨大局，在具體的工藝控制中不要造成大量的腸溶包衣膜過早的破裂，在幽門之前的胃下部高PH環境中，允許少量的膜破裂將有利於小腸上部的快速吸收。因此允許少量的藥芯在胃下部的高PH環境中溶出釋放也是本發明技術追求的一個技術細節。這實際上是一種藥物製劑在體內的「雙釋放」現象。注意了上述這些微小的細節對有效地實施本發明技術非常重要。因為通過具體的試驗，調整改良腸溶包衣材料和保護層、以及隔離層的具體參數，就可以達到既保護紅黴素不/或少遭受胃酸的侵蝕，又可以在製劑向幽門的運動過程中，補充必要的體液為製劑通過幽門以後的快速釋藥和藥物的快速吸收作好準備。在表述了上述本發明的基本原理以後，我們可以說這是介於胃溶製劑和腸溶製劑之間的一種新的紅黴素藥物製劑，為稱謂方便起見，我們可將這種新型的紅黴素藥物製劑命名為「雙釋放」紅黴素藥物製劑。雙釋放的特徵在於藥物製劑在胃部先由緊固的物理狀態在胃部體液(胃酸)的作用下開始為藥物製劑的釋放做好準備，甚至允許部分的藥物在胃的下部幽門之前出現部分地釋放，這樣在外層腸溶包衣膜融化以後，藥物就能夠容易快速地被小腸上部吸收。這種現象實際上已經具備了體內雙釋放的雛形特徵。這種「雙釋放」的體外特徵表現的比較明顯。因為這種新製劑在體外溶出或釋放的檢測中，表現為藥物允許在鹽酸溶液(9 — 1000)中有一定的釋放(並有下限和上限的釋放控制)，在高PH環境下的緩衝溶液中實現快速釋放，這完全有別於長期以來腸溶製劑不允許在酸中釋放(或微量釋放)的觀點。儘管如上述藥品標準的對比可見實際上標準已經放寬了藥物在酸液中的釋放限度，但是對雙釋放的概念並沒有提出，與本技術理論的指導下所提出的「雙釋放」的觀點有概念性的本質區別，而正是由於概念性的差異造成了方法的差異。常規腸溶製劑在酸中的釋放(溶出)以零為最佳，允許的少量釋放(溶出)是迫不得已的。而本方法要求所製備的製劑在酸中必須有一定量的釋放(溶出)，過小或過大都不好，有上下限的控制範圍。這就是由於觀念和方法原理的不同所產生的產品的質的差異。
需要強調一點的是採用本製劑技術，最終確定藥物製劑在酸性溶液中釋放的上下限度不是可以僅僅完全信賴於體外溶出或釋放特性的測定來決定的，而是必須通過對生物體內的釋藥特徵 的檢測來確定，其中主要的檢測指標是Tmax和cmax。尤其是獲得快的達峰時間(Tmax)和高的血藥濃度(Cmax)之間的協調來決定。Tmax快而Cmax偏低，表明胃酸對藥物的侵蝕太嚴重而無法獲得較高的Cmax。Tfflax慢而Cmax也偏低，表明藥劑在由胃上部向幽門移動的過程中沒有作好在小腸上部快速吸收的準備。快的Tmax和同時擁有高的Cmax是本發明技術在具體的實踐過程中要追求的目標。至於具體的技術細節和技術參數對於專業領域內的技術人員在領悟了本發明的技術原理以後，在本發明技術理論的指導下都可以獨立的完成。本發明以紅黴素為載體所描述的上述新的製劑技術除了紅黴素之外，還可以廣泛的使用於像紅黴素那樣在口服後在胃中降解、或由於對胃部接觸而產生刺激、嘔吐等副作用，但同時又需要口服後快速達到血藥峰值濃度的這類藥物，例如大環內酯類的阿奇黴素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物。上述藥物的口服製劑在胃酸中的降解、或體內生物利用度偏低、或產生影響順服性的副作用的機理可能並不相同，但是他們的口服製劑產生上述不利因素的一個共同特點就是由於藥物在胃中快速而直接地與胃液和胃壁的接觸而產生了不利的因素，以及這些藥物在臨床使用上，希望在口服之後儘快地獲得高的血藥峰值濃度。基於它們這一與紅黴素共同的特點，將本發明所表述的新製劑的技術用於這些藥物是非常合適的。所不同的是針對具體藥物可以設置或不設置保護層以及隔離層。但是對腸溶包衣材料進行適當的改良， 使藥物製劑具有上述「雙釋放」的特徵是本技術適用於這些藥物時所具備的具體特徵。本專利技術在用於上述這些藥物時，可根據該藥物的自身理化特性以及所希望達到的體內釋藥特徵，可以省略保護層或/和隔離層，但是改良的腸溶包衣層要使這種藥物的製劑達到上述在酸溶液中具有一定釋放(溶出)，在緩衝溶液中具有釋放完全的基本特徵。具體的試驗參數本專業技術人員在本發明的指導下都可以獨立完成。在解決了上述基本技術要領以後，需要注意以下的技術問題。在對水分散體腸溶包衣材料進行改良時，一些技術問題非常重要。例如使用 Kollicoat MAE 30DP腸溶水分散體包衣材料時用纖維素衍生物類作為改良劑，則纖維素衍生物類的加入量不能超過8%，配製時的溫度在0°C以上，最高不能超過30°C，否則改良後的腸溶水分散體溶液將被破壞其共融體系而出現沉澱，最終造成無法使用。採用本紅黴素製劑新技術的最佳劑型是微丸劑型，由於微丸是球體，更容易形成上述的多層包裹技術，且各層包裹的厚度的均一性容易得到很好地控制。微丸是多單元釋藥系統，每一個微丸都可以採用上述技術形成一個獨立的體系。即便在製備中有少數微丸出現紕漏，也不會對製劑整體產生重大的影響。當然對於化學藥物製劑來說，由於藥典沒有微丸劑型，所以需要將做成的微丸填充到膠囊中最終成為微丸膠囊這是常識性的問題。微丸可以採用藥物製劑技術所允許的微丸製造方法，例如離心造丸法、沸騰制粒法、噴霧制粒法、包衣鍋法、擠出滾圓法、液中制丸法等。採用本紅黴素製劑新技術的另一個較佳劑型是顆粒或微粒劑型。顆粒或微粒是針對於非球體的微小顆粒而言。採用顆粒或微粒進行包裹的優點是成型以後可以直接作為顆粒劑或散劑出售，而不必須要填充到膠囊中，這樣可以進一步降低藥物製劑的造價。但缺點是由於顆粒或微粒是非規則的微粒，包裹層厚薄均一性難以控制。同樣， 顆粒或微粒可以採取藥劑學所允許的顆粒或微粒製造方式。顆粒和微粒劑型的最大優點是有利於兒童服用，同時製造成本比較低。本研究小組認為，微丸和顆粒或微粒劑型是最適宜採用本製劑技術的兩種劑型。採用本紅黴素製劑新技術的另一個較佳劑型是多層微片劑型。採用上述微片以後可以將微片裝填到膠囊中形成微片膠囊劑型。微片與微丸的特點比較接近，但是不如微丸容易形成厚度均一的藥物層。同樣，微片可以採取藥劑學所允許的微片製造方式。採用本紅黴素製劑新技術的另一個較佳劑型是多層片劑型。首先採用普通製片方法製備紅黴素片芯，然後再採用多層片壓片技術分一次或兩次壓制碳酸氫鈉或蒙脫石微粉層，最後再採用片劑包衣技術包裹改良的腸溶包衣層。同樣，多層片可以採取藥劑學所允許的多層片製造方式，尤其是使用多層片壓片機製備兩層以上的多層片。多層片劑型的優點是片劑服用方便，尤其是適宜對吞咽膠囊困難的患者。同時現代多層片壓片機可以精確地保障片芯外層的厚度均一性。缺點是相對於微丸、顆粒等崩解速度略差，且由於多層片壓片機價格昂貴，目前不普及，將會限制這個劑型的應用。一般情況下化學藥物一般不採用丸劑的劑型，但是並不等於本技術不使用於丸齊U，同樣將紅黴素採用本發明可以做成丸劑，並且達到超過多層片的效果。因此丸劑也是本發明最佳的實施載體。丸劑的製備與微丸基本相同，是一般專業人員在領悟了本發明的基本原理以後都可以獨立實施的。不管是微丸的紅黴素素丸、還是顆粒或微粒的紅黴素素顆粒或微粒，還是微片和多層片的紅黴素的素片芯以及丸劑的紅黴素素丸，在處方中加入增溶劑是必要的。增溶劑可以選擇對紅黴素不產生降解作用且有利於紅黴素溶出的藥物輔料，例如十二烷基硫酸鈉 (SDS)和吐溫-80等。潤溼劑也是需要的，例如PEG、聚維酮、纖維素衍生物等。其中首選PEG4000和 PEG6000。崩解劑也是必要的，首選是羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮，以及它們其中的一種或幾種的混合物。對於紅黴素的保護，處方中加入抗氧劑也是必要的，例如維生素C、亞硫酸氫鈉等， 首選維生素C。採用本製劑技術以後，本研究小組在小型豬生物體上，進行了初步動物生物利用度試驗。受試藥是採用上述技術實現的紅黴素雙釋放(簡稱為自製試驗藥)膠囊劑。參比藥是購買某藥廠生產的紅黴素腸溶微丸(簡稱為上市對照藥)。四隻小型豬的生物利用度試驗的結果如下表所示。本次動物生物利用度對比試驗採用兩周期隨機交叉空腹口服上述兩種紅黴素製劑500mg，分別於服藥前及服藥後0. 5,1,1. 5,2,2. 5,3,3. 5，4，6，8，IOh取靜脈血4ml，離心
分離血清，微生物法測定血清中紅黴素濃度。測定的藥動學參數如下表所示
權利要求
1.一種紅黴素新製劑及其製備方法，其特徵在於由首先製備紅黴素的素芯，然後逐一施加隔離層、保護層、隔離層、改良腸溶包衣材料層，從而形成一種具有在酸溶液(鹽酸溶液9 — 1000)中有一定釋放(溶出)，在PH6. 8的磷酸鹽緩衝液中釋放(溶出)良好特徵的紅黴素的新類型的製劑，其中素芯由紅黴素及增溶劑、潤溼劑、崩解劑、抗氧劑組成； 其中增溶劑首選十二烷基硫酸鈉(SDS)和吐溫-80 ； 其中潤溼劑首選PEG4000和PEG6000 ；其中崩解劑首選羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮， 以及它們其中的一種或幾種的混合物； 其中抗氧劑首選維生素C;其中保護層為弱鹼性材料或/和緩衝材料/或弱鹼性材料和緩衝材料的混合物組成； 其中弱鹼性材料為碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、乳酸鈉、乙酸鈉等，首選碳酸氫鈉；其中緩衝材料為磷酸鋁、蒙脫石、維生素K1、維生素B6，首選蒙脫石微粉或蒙脫石微粉與弱鹼性材料兩者的混合物組成，其中保護層中弱鹼性材料或緩衝材料或弱鹼性材料與緩衝材料的混合物與紅黴素的比例一般選擇弱鹼性材料或緩衝材料或弱鹼性材料與緩衝材料的混合物紅黴素= 0.1 3.0 1的關係，較佳為0. 5 1. 5 1，最佳為0.5 1 1;其中保護層優選碳酸氫鈉或蒙脫石微粉/或兩者的混合物，其中碳酸氫鈉或蒙脫石微粉與紅黴素的比例一般選擇碳酸氫鈉或蒙脫石微粉或兩者的混合物紅黴素=0. 1 3.0 1的關係，較佳為0. 5 1. 5 1，最佳為0.5 1 1;其中隔離層為胃溶性包衣材料，首選胃溶型包衣預混劑、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、III號丙烯酸樹脂；其中改良腸溶包衣膜層由腸溶材料與改良劑組成；其中腸溶包衣材料為鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸酯類衍生物、丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物、聚甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚體等，例如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸的葡萄糖、鄰苯二甲酸糊精、II號丙烯酸樹脂等，首選丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物類的水分散體，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(商品名Kollicoat MAE 30DP)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物，次選非水分散體包衣材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸糖類衍生物、丙烯酸樹脂；其中改良劑為纖維素衍生物類，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和水溶性材料類聚乙二醇、聚維酮、III號丙烯酸樹脂，首選纖維素衍生物類甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。
2.根據權利要求1，紅黴素新製劑可以是微丸、顆粒、微粉、多層微片、丸劑、多層片，其中首選微丸和顆粒劑劑型，微丸和顆粒的尺寸符合一般藥劑學的規則。
3.根據權利要求1、2所製備的紅黴素新製劑的基本特徵在於在鹽酸溶液中 (9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小於標示量的5%，30分鐘溶出或釋放量不大於標示量的65%，在pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中45分鐘溶出或釋放標示量的70%以上；最佳是在鹽酸溶液中(9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小於標示量的10%，30分鐘溶出或釋放量不大於標示量的60%，在pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中45分鐘溶出或釋放不小於標示量的75%。
4.根據權利要求1，使用Kollicoat MAE30DP腸溶水分散體包衣材料時採用纖維素衍生物類作為改良劑，纖維素衍生物類的加入量在8%以下，配製時的溫度在0°C 30°C之間。
5.根據權利要求1，權利要求1中保護層的弱鹼性材料與緩衝材料的混合物的比例為兩者的任意比例。
6.根據權利要求1、2、3所製備的紅黴素新製劑的微丸、顆粒、微粉、多層微片、丸劑、多層片產品中的水分不超過3%，最佳不超過1. 5%。
7.根據權利要求1，其製備方法根據需要可以去掉隔離層或/和保護層。
8.根據權利要求1、2、3、4、5、6、7的藥物製劑的製備方法適用於大環內酯類的阿齊黴素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物製劑。
全文摘要
本發明涉及一種紅黴素的新製劑的製備方法，其特徵在於首先製備紅黴素的素芯，然後逐一施加隔離層、保護層、隔離層、改良腸溶包衣材料層，從而形成一種具有在酸溶液(鹽酸溶液9→1000)中有一定釋放(溶出)特徵的紅黴素新類型的製劑。這種新製劑技術還可以廣泛地適用於像紅黴素那樣口服後在胃中降解、或由於對胃部接觸而產生刺激、嘔吐等副作用，但同時又需要口服後快速達到血藥峰值濃度的這類藥物，例如大環內酯類的阿奇黴素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等。
文檔編號A61K9/16GK102349870SQ20111031576
公開日2012年2月15日 申請日期2011年10月18日 優先權日2011年10月18日
發明者劉 英, 和琳琳, 李思思, 胡昌勤, 高藝歌 申請人:胡昌勤, 高藝歌