1,2,3,4-四氫化萘和茚滿衍生物及其作為5-ht拮抗劑的用途的製作方法

2023-05-22 10:44:21

專利名稱：1,2,3,4-四氫化萘和茚滿衍生物及其作為5-ht拮抗劑的用途的製作方法
專利說明1，2，3，4-四氫化萘和茚滿衍生物及其作為5-HT拮抗劑的用途 本發明涉及取代的茚滿和1，2，3，4-四氫化萘化合物、含有這些化合物的組合物、這些化合物在製備用於抗某些CNS疾病的藥物中的用途以及製備這些化合物的方法。
更詳細地說，本發明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 m是0-3； p是1-3； q是0、1或2； Ar是任選取代的芳基或任選取代的5-12元雜芳基； 每個R1獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C1-12雜烷基、氰基、-S(O)q-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中q是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立是氫或C1-12烷基，且Re是氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羥基； R2是
X是-O-或-NR7-； n是2或3； R3和R4分別獨立為氫或烷基，或者R3和R4一起可形成-C(O)-； R5和R6分別獨立為氫或C1-12烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮一起可形成任選包含選自O、N和S的另外的雜原子的五元或六元環，或者R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子可形成任選包含選自O、N和S的另外的雜原子的五元或六元環；且 R7是氫或C1-12烷基。
本發明還提供製備上述化合物的方法、使用上述化合物的方法和包含上述化合物的藥物組合物。
在腦中作為主要的調節神經遞質的5-羥基色胺(5-HT)的作用是通過大量的受體家族5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7介導的。基於腦中存在高水平的5-HT6受體mRNA，人們聲稱5-HT6受體在中樞神經系統疾病的病理和治療中可能起作用。特別是，已經確定5-HT2選擇性和5-HT6選擇性配體在某些CNS疾病治療中有潛在的作用，所述CNS疾病例如是帕金森病、亨廷頓病、焦慮、抑鬱、躁狂型抑鬱、精神病、癲癇、強迫症、情緒失調、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認知性記憶增強)、睡眠障礙、進食障礙如厭食、食慾過盛和肥胖、恐慌攻擊、靜坐不能、注意缺陷多動症(ADHD)、多動症(ADD)、藥物濫用如古柯鹼、乙醇、尼古丁和苯並二氮雜的戒斷、精神分裂症和與脊柱創傷和/或頭部損傷如腦積水有關的失調。還預期這些化合物可用於治療某些胃腸(GI)疾病，如功能性腸失調。見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120頁，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5以及A.J.Slright等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
儘管已公開了一些5-HT6和5-HT2A調節劑，但是，人們仍然需要用於調節5-HT6受體、5HT2A受體或二者的化合物。
本發明提供了取代的喹啉酮(quinolinone)化合物、含有這些化合物的組合物、它們在藥物製備中的用途以及製備它們的方法。在具體的實施方案中，本發明提供了哌嗪基取代的喹啉酮化合物、含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物在製備用於治療中樞神經系統疾病和胃腸道功能失調的藥物中的用途。
在本公開內容中引用的所有出版物全部引入本文作為參考。
除非另外說明，在本申請(包括說明書和權利要求書)中，所用的下列術語具有下文中給出的定義。必需注意的是，在本說明書和權利要求書中，所使用的單數形式也包括複數形式，上下文中明確指出的除外。
「激動劑」是指增強另一化合物或受體位點的活性的化合物。
「烷基」是指單價直鏈或支鏈飽和的烴部分，其僅由碳原子和氫原子組成，並具有1-12個碳原子。「低級烷基」是指具有1-6個碳原子的烷基(即「C1-C6烷基」)。烷基基團的實例包括但不局限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「亞烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「亞鏈烯基」是指具有2-6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或具有3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，如亞乙烯基(-C＝C-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「烷氧基」是指-OR基團，其中R是本文中定義的烷基。烷氧基部分的實例包括但不局限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「氨基烷基」是指-R-R』基團，其中R』是氨基，且R是本文中定義的亞烷基。「氨基烷基」包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。「氨基烷基」的氨基部分可以是被烷基取代一次或兩次，分別得到「烷基氨基烷基」和「二烷基氨基烷基」。「烷基氨基烷基」包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。「二烷基氨基烷基」包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「拮抗劑」是指減弱或抑制另一化合物或受體位點的作用的化合物。
「芳基」是指由一個、兩個或三個環狀芳族環組成的一價環狀芳族烴部分。如本文中所定義，芳基基團可以任選被取代。芳基部分的實例包括但不局限於苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、並環戊二烯基、甘菊環基、氧聯苯基(oxydiphenyl)、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯碸基、二苯基異亞丙基、苯並二氧雜環己烷基、苯並呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基(benzodioxylyl)、苯並吡喃基、苯並嗪基、苯並嗪酮基、苯並哌啶基(benzopiperadinyl)、苯並哌嗪基、苯並吡咯烷基、苯並嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團，包括它們的部分氫化衍生物。
「亞芳基」是指其中芳基如本文中所定義的二價芳基。「亞芳基」包括例如，鄰-、間-和對-亞苯基(1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，其可任選地如本文中所定義被取代。
「芳基烷基」和「芳烷基」可以相互交換地使用，它們是指-R-R』基團，其中R是如本文中所定義的亞烷基，R』是如本文中所定義的芳基；如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團，其是芳烷基的實例。
「環烷基」是指由單環或雙環組成的飽和的碳環部分。環烷基可任選地被一個或多個取代基取代，除非另外特別說明，其中每個取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環烷基部分的實例包括但不局限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團，包括它們的部分不飽和衍生物，如環己烯基、環戊烯基。
「環烷基芳基」是指式-R-R』的部分，其中R是如本文中定義的亞烷基而R』是如本文中定義的環烷基。
「雜烷基」是指如本文中所定義的烷基，其中一個、兩個、三個氫原子被獨立選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)的取代基取代，應當理解，雜烷基的連接點是通過碳原子連接，其中Ra是氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb和Rc分別獨立為氫、醯基、烷基、烷基或環烷基烷基；且當n是0時，Rd是氫、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當n是1或2時，Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實例包括單不局限於甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺醯基乙基、氨基磺醯基甲基、氨基磺醯基乙基、氨基磺醯基丙基、甲基氨基磺醯基甲基、甲基氨基磺醯基乙基、甲基氨基磺醯基丙基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「雜芳基」是指具有5-12個環原子的單環或雙環一價基團，其具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N，O或S的環雜原子的芳香環，其餘環原子是C，應當理解，雜芳基的連接點將在芳環上。雜芳基環可以如本文所定義任選地被取代。雜芳基部分的實例包括但不局限於咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯並噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、pyridazyl、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮雜萘、蝶啶基、咔唑基、吖庚因基、二吖庚因基、吖啶基等，包括它們的部分氫化衍生物。前述的雜芳基部分可以是部分飽和的。因此，「雜芳基」包括「咪唑啉基」，「四氫嘧啶基」，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「雜亞芳基」是指二價雜芳基基團，其中雜芳基是如本文所定義的。「雜亞芳基」可以如本文中所定義任選地被取代。「雜亞芳基」包括例如亞吲哚基、亞嘧啶基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
術語「滷代」和「滷素」可相互交換地使用，它們是指取代基氟、氯、溴或碘。
「滷代烷基」是指其中一個或多個氫被相同或不同的滷素取代的如本文所定義的烷基。示例性的滷代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「雜環氨基」是指其中至少一個環原子是N、NH或N-烷基和其餘環原子形成亞烷基基團的飽和環。
「雜環基」是指由摻有一、二、三或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的一到三個環組成的一價飽和部分。雜環可以如本文所定義任選被取代。雜環部分的實例包括但不局限於哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基、吖庚因基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑烷基、苯並噻唑烷基、苯並吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團，包括它們的部分不飽和衍生物。
當在描述「芳基」、「苯基」、「雜芳基」或「雜環基」時使用表述「任選取代的」時，「任選取代的」是指獨立地被一到四個取代基、優選一或兩個取代基任選地取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基，所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥烷基、滷素(如F)、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯基氨基、單烷氨基、二烷氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR』R」)n-COOR(其中n是0-5的整數，R』和R」獨立地為氫或烷基，且R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR』R」)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R』和R」獨立地是氫或烷基，且Ra和Rb相互獨立地為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基。
「離去基團」是指在合成有機化學中具有常規含義的基團，即在取代反應條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不局限於滷素、烷基磺醯基氧基或亞芳基磺醯基氧基，如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、硫代甲基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基、噻吩基氧基、二滷代膦醯基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任選取代的苄氧基、異丙氧基、醯基氧基，以及在下文本發明化合物示例中舉例說明的那些基團。
「調節劑」是指與靶相互作用的分子。相互作用包括但不局限於如本文中所定義的激動劑、拮抗劑等。
「任選的」或「任選地」是指隨後所描述的事件或情況可能但不必須出現，這種描述包括事件或情況出現的情況，也包括事件或情況不出現的情況。
「疾病狀態」是指任何疾病、病症、症狀或適應證。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」是指溶劑在描述的反應條件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧雜環己烷、吡啶等。除非相反指明，本發明反應中所用的溶劑是惰性溶劑。
「藥學上可接受的」是指在製備藥物組合物中是有用的，並且通常是安全且無毒的，且在生物學方面和其它方面都符合需要，包括在獸醫和人類藥物中均是使用可接受的。
化合物的「藥學上可接受的鹽」是指如本文所定義的藥學上可接受的鹽，其具有母體化合物的符合需要的藥理學活性。這樣的鹽包括 與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等； 或與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙基磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀氨酸、乙醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)取代形成的鹽；或者與有機或無機鹼配位而形成的鹽。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的藥學上可接受的鹽是由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應當理解，當涉及藥學上可接受的鹽時，也包括如本文中所定義的酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多形體)。
術語「前-藥」和「前藥」在本文中可相互交換使用，它指的是當將該前藥給予哺乳動物宿主時在體內釋放具有式I的活性母體藥物的任何化合物。具有式I化合物的前藥是通過修飾式I化合物中一個或多個官能團製備的，這種修飾的方式是修飾在體內可被裂解，釋放出母體化合物。前藥包括式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基鍵合到在體內可被裂解以分別再生游離的羥基、氨基、巰基的任何基團上。前藥的實例包括但不局限於式I化合物中的羥基官能團的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)、式I化合物中的氨基官能團的N-醯基衍生物(如N-乙醯基)N-曼尼斯鹼、席夫鹼和烯胺酮(enaminone)、式I化合物中的醛和酮官能團的肟、乙縮醛、縮酮、烯醇酯，以及等，見Bundegaard，H.「Design of Prodrugs」第1-92頁，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
「保護性基團」或「保護基團」是指在多官能化合物中選擇地阻斷一個反應位點的基團，使得化學反應可以選擇性地在另一個未保護的位點進行，其含義與合成化學中的常規意義相同。本發明的某些方法依賴保護基團阻斷反應物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術語「氨基保護基團」和「氮保護基團」在本文可相互交換使用，它指的是在合成過程中能保護氮原子不發生不符合需要的反應的有機基團。示例性的氮保護基團包括但不局限於三氟乙醯基、乙醯氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領域技術人員知道如何選擇能容易去除並能經受下面的反應的基團。
「溶劑化物」是指或者含有化學計量量的或者含有非化學計量量的溶劑的溶劑加成形式。有些化合物在結晶固體狀態下易於截留固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，所形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，所形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過一分子或多分子的水與一分子的物質結合而形成的，其中，水保持其分子狀態，為H2O，這種結合能夠形成一個或多個水合物。
「宿主」是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，包括但不局限於人類；非人類的靈長類，如猩猩和其它的猿類和猴物種；家畜，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家禽，如兔、狗和貓；實驗動物包括齧齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不局限於鳥等。術語「宿主」不指定特定的年齡或性別。
「治療有效量」是指當給予宿主治療疾病狀態時足以實現該疾病狀態的治療的化合物的量。「治療有效量」將因以下因素而變化，這些因素包括使用的化合物、被治療的疾病狀態、被治療疾病的嚴重程度、宿主的年齡和相對健康狀態、給藥的途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷，以及其它因素。
當述及一個變量時，術語「上面定義的那些」和「本文中定義的那些」包括該變量的廣泛定義以及優選的、更優選的和最優選的定義(如果有的話)。
疾病狀態的「治療」或「處理」包括 (i)預防疾病狀態，也就是使疾病狀態的臨床症狀在可能暴露於或有疾病狀態傾向但沒有經歷或顯示疾病狀態症狀的宿主中發展； (ii)抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀的發展，或 (iii)減輕疾病狀態，即導致疾病狀態或其臨床症狀暫時地或永久地減輕。
當涉及化學反應時，術語「處理」、「接觸」和「反應」是指在適當條件下加入或混合兩種或多種試劑以產生指示的和/或符合需要的產物。應當理解，產生指示的和/或符合需要的產物的反應不必從最初添加的兩種試劑的混合直接產生，即可能存在一種或多種在混合物中產生的中間體，最終形成指示的和/或符合需要的產物。
通常，本申請中採用的命名是基於AUTONOMTM4.0版，一種用於產生IUPAC系統命名的Beilstein學院計算機系統。本申請中示出的化學結構是用ISIS2.2版製備的。本文給出的結構中的碳原子、氧原子或氮原子上出現的任何開放價表示存在氫。
應當理解，本發明的範圍不僅包括可能存在的各種異構體，還包括可能形成的異構體的各種混合物。此外，本發明的範圍還包括式I化合物的溶劑化物和鹽或其藥學上可接受的鹽
其中 m是0-3； p是1-3； q是0、1或2； Ar是任選取代的芳基或任選取代的5-12元雜芳基； 每個R1獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C1-12雜烷基、氰基、-S(O)q-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中q是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立是氫或C1-12烷基，且Re是氫、C1-12烷氧基、C1-12烷氧基或羥基； R2是
X是-O-或-NR7-； n是2或3； R3和R4分別獨立為氫或C1-12烷基，或者R3和R4一起可形成-C(O)-； R5和R6分別獨立為氫或C1-12烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮一起可形成任選包含選自O、N和S的另外的雜原子的五元或六元環，或者R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們所連接的原子可形成任選包含選自O、N和S的另外的雜原子的五元或六元環；且 R7是氫或C1-12烷基。
在式I的某些實施方案中，p是1或2，在特定的實施方案中，p是2。在許多實施方案中，q是2。
在式I的某些實施方案中，Ar是芳基或5-12元雜芳基，它被一個或多個滷素任選地取代，且優選被一個或多個F取代。
在某些實施方案中，本發明化合物可以具有式II
其中m、Ar、R1和R2如本文中所定義。
在式I和式II的一些實施方案中，p是1或2，在特定的實施方案中，p是1。在許多實施方案中，m是0或1，R1優選是滷素。在某些實施方案中，Ar是任選取代的芳基，如苯基或萘基，每一個任選地被取代(如，被滷素、優選F取代)。在其它的實施方案中，Ar可以是任選取代的雜芳基，如噻吩基、吡啶基或嘧啶基，每一個任選地被取代(如，被滷素、優選F取代) 在本發明的某些實施方案中，式I和式II化合物的n等於2且X是-O-。在這些實施方案中，R5和R6可以都是氫，或者，R5和R6中的一個可以是氫，而另一個是C1-12烷基，優選甲基。在式I和式II化合物的其它實施方案中，其中n是2且X是-O-，R3和R4是氫。在式I和式II化合物的另一些實施方案中，其中n是2且X是-O-，R5和R6與它們相連的氮一起可形成四到六元環。在式I和式II化合物的其它一些實施方案中，其中n是2且X是-O-，R3和R4一起可形成-C(O)-。
在本發明的某些實施方案中，式I和式II化合物的n等於2且X是-NR7-。在這些實施方案中，R5和R6可以都是氫，或者，R5和R6中的一個是氫，而另一個是C1-12烷基，優選甲基。在式I和式II化合物的其它實施方案中，其中n是2且X是-NR7-，R3和R4是氫。在式I和式II化合物的另一些實施方案中，其中n是2且X是-NR7-，R5和R6與它們相連的氮一起可形成四到六元環。在式I和式II化合物的其它一些實施方案中，其中n是2且X是-NR7-，R3和R4一起可形成-C(O)-。
在本發明的某些實施方案中，式I和式II化合物的n等於3且X是-O-。在這些實施方案中，R5和R6可以都是氫，或者，R5和R6中的一個是氫，而另一個是C1-12烷基，優選甲基。在式I和式II化合物的其它實施方案中，其中n是3且X是-O-，R3和R4是氫。在式I和式II化合物的另一些實施方案中，其中n是3且X是-O-，R5和R6與它們相連的氮一起可形成四到六元環。在式I和式II化合物的另一些實施方案中，其中n是3且X是-O-，R3和R4一起可形成-C(O)-。在式I和式II化合物的其它一些實施方案中，其中n是3且X是-O-，R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們相連的原子一起可形成四到六元環，優選六元環。
在本發明的某些實施方案中，式I和式II化合物的n等於3且X是-NR7-。在這些實施方案中，R5和R6可以都是氫，或者，R5和R6中的一個是氫，而另一個是C1-12烷基，優選甲基。在式I和式II化合物的一些實施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R3和R4是氫。在式I和式II化合物的另一些實施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R5和R6與它們相連的氮一起形成四到六元環。在式I和式II化合物的另一些實施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R3和R4一起可形成-C(O)-。在式I和式II化合物的其它一些實施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們相連的原子一起可形成四到六元環，優選六元環。
在式I和式II的某些實施方案中，R2可以是C1-12的氨基烷基。
在式I和式II的某些實施方案中，R2可以是

或
其中，R5、R6和R7如本文中所定義。
在某些實施方案中，本發明的化合物可以更具體地具有式IIIa或IIIb
其中 s是0-4； 每一個R8獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12滷代烷基、C1-12雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立是氫或C1-12烷基，且Re是氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羥基；且n、R5和R6如本文中所定義。
在式IIIa式或IIIb的某些實施方案中，s是0-2，且每一個R8獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或C1-12滷代烷基。在許多這樣的實施方案中，n是2。這些化合物更優選具有式IIIa。在這樣的實施方案中，R5可以是氫且R6可以是甲基。
在本文中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd和Re是烷基或含有烷基部分的情況下，這樣的烷基優選是低級烷基，即C1-C6烷基，且更優選C1-C4烷基。
本發明的代表性化合物和每一個化合物的熔點、質譜M+H和實驗實施例(描述如下)都列在表1中。表1中，在許多情況下，熔點是以相應的加成鹽示出的。
表1


本發明另一方面提供了包含治療有效量的至少一種式(I)化合物和藥物可接受載體的組合物。
本發明另一方面還提供了治療宿主中樞神經系統(CNS)疾病狀態的方法，該方法包括給予宿主治療有效量的式(I)化合物。疾病狀態可包括如精神病、精神分裂症、躁狂型抑鬱、神經病、記憶障礙、多動症、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。
本發明另一方面還提供了治療宿主胃腸道功能失調的方法，該方法包括給予宿主治療有效量的式(I)化合物。
本發明另一方面提供了製備式(I)化合物的方法。
本發明化合物可通過在下文所示和描述的舉例說明性合成反應方案中描述的多種方法製備。
製備這些化合物所用的起始原料和試劑通常是或者從商品供應商如Aldrich化學公司獲得，或者通過本領域技術人員已知的方法，按照參考文獻所述的過程製備，所述參考文獻例如是「Fieser和Fieser的有機合成試劑(Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)」；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；「Rodd的碳化合物化學(Rodd’s Chemisry ofCarbon Compounds)」，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增補版；和「有機反應(Organic Reactions)」，Wiley & SonsNew，York，2004，1-56卷。下面的合成反應方案僅僅是一些可以合成本發明化合物的方法的舉例說明，可以對這些合成反應方案進行各種改進，並且建議本領域技術人員在參考了本申請所含的公開內容後進行這些改進。
如果需要的話，合成反應方案的起始原料和中間體可採用常規的技術分離和純化，這些技術包括但不局限於過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這些物質可以利用常規的手段表徵，包括物理常數和光譜數據。
除非相反指明，本文中描述的反應優選在下列條件下進行，即在惰性氣氛、大氣壓力下，反應溫度為約-78℃到約150℃，更優選為約0℃到約125℃，最優選且方便地在約室溫(或環境溫度)如約20℃進行。
下述方案A描述了可用於製備本發明化合物的一種合成方法，其中X、Ar、m、p、q、R1、R3、R4、R5和R6如本文中所定義。茚滿和1，2，3，4-四氫化萘的許多種合成途徑是已知的並可用於製備目標化合物，方案A的方法只是示例性的。在下述實驗部分提供方案A方法的具體實例。

方案A 在方案A的步驟1中，酮化合物a被還原成相應的醇化合物b。根據本發明，酮化合物可包括例如芳基磺醯基茚滿酮，其中q是2且p是1，芳基磺醯基四氫化萘酮，其中q是2且p是2，芳基磺醯基苯並吖庚酮(azepinone)，其中q是2且p是3，或類似的酮。相應地，芳硫基(q＝0)和芳基亞磺醯基(q＝1)酮化合物可用於此步驟。酮化合物a可通過本領域已知的多種技術製備，在下述本發明公開內容的實驗部分提供了製備這些化合物的具體實施例。步驟1的還原反應可在溫和的質子溶劑條件下用硼氫化鈉處理酮化合物a獲得。
在步驟2中，醇化合物b進行氯化，得到腈氯化合物c。該反應可通過在非質子溶劑條件下使用亞硫醯氯獲得。
在步驟3中進行烷基化反應，通過化合物d和氯化合物c反得到化合物e，化合物e是本發明式I化合物。在化合物d中，X可以是-O-或-NR7-，其中R7如上述所定義。在R5和R6中的一個或二者均為氫的情況下，在該步驟中可採用合適的保護和去保護的方案。
對本領域的技術人員來說，方案A方法的許多變化是可能的，而且也是顯而易見的。在X是O的某些實施方案中，步驟2和步驟3可以被O-烷基化反應取代，所述O-烷基化反應是通過用合適的氨基烷基滷化物或雜烷基滷化物處理化合物b進行的，所述氨基烷基滷化物或雜烷基滷化物隨後被改性以引入胺官能度。
在下文實施例部分描述了製備式I化合物的具體細節。
本發明化合物對5-HT受體(包括5-HT6受體、5-HT2A受體或二者)具有選擇的親和性。預期這些受體對治療下述疾病有用，如某些CNS疾病，如帕金森疾病、亨廷頓病、焦慮、抑鬱、躁狂型抑鬱、精神病、癲癇症、強迫症、情緒失調、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認知記憶的增強)、睡眠障礙、進食障礙(如厭食、易餓病和肥胖)、驚慌攻擊、靜坐不能、注意缺陷多動症(ADHD)、多動症(ADD)、藥物(如古柯鹼、乙醇、尼古丁、苯並二氮雜)濫用的戒斷、精神分裂症以及與脊柱創傷和/或頭部損傷(如腦積水)有關的疾病。還預期這些化合物能用於治療某些胃腸(GI)功能失調如功能性腸失調和腸易激症候群。
試驗 本發明化合物的藥理學是通過技術人員知道的方法測定的。測定試驗化合物在5-HT6受體和5-HT2A受體上的親和性的體外技術如下。
給藥和藥物組合物 本發明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發明的化合物、其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋的混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體，任選的其它治療和/或預防疾病的成分。
通常，本發明化合物以治療有效量、通過任何起類似作用的已接受藥物的給予方式進行給藥。合適的劑量範圍通常是每天1-500毫克，優選每天1-100毫克，並最優選每天1-30毫克，給藥劑量取決於多種因素如被治療疾病的嚴重程度、宿主的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑和形式、給藥涉及的適應證和涉及的醫藥從業者的偏愛和經驗。在不進行過分實驗而依靠個人知識和本申請公開內容情況下，治療這些疾病的領域中的普通技術人員對於給定疾病可以確定本發明化合物的治療有效量。
通常，本發明化合物以藥物製劑給藥，所說的藥物製劑包括那些適於經口(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌肉、動脈、膜內(intrathecal)、皮下和靜脈內)給藥的藥物製劑，或是適於吸入或吹入給藥的形式。優選的給藥方式通常是採取方便的日劑量方案的口腔給藥方式，所述日劑量方案可以根據痛苦的程度進行調節。
本發明一種或多種化合物與一種或多種常規的輔劑、載體或稀釋劑一起可以製成藥物組合物的形式和單位劑量形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規比例的常規成分，添加或不添加額外的活性化合物或成分，單位劑量形式可包含為了達到與被採用的日劑量範圍相當的任何合適的有效量的活性成分。藥物組合物可以下列形式使用，如固體製劑，如片劑或填充膠囊、半固體製劑、散劑、持續釋放製劑，或液體製劑如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或直腸給藥用或陰道給藥用的栓劑；或胃腸外用的滅菌注射液形式。因此，每片包含約1毫克活性成分，或更寬地約0.01到約100毫克活性成分的製劑是合適的代表性單位劑量形式。
本發明化合物可製成多種口服劑型。藥物組合物和劑型可包括一種或多種本發明化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式製劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種也可以用作稀釋劑、風味劑、增溶劑、滑潤劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、藥片崩解劑或膠囊包封物質的物質。在散劑中，載體通常是與磨碎的活性成分混合的磨碎的固體。在片劑中，活性成分通常與具有必要的結合能力的載體以合適的比例混合，並被壓製成需要的形狀和大小。散劑和片劑優選包含約1％到約70％的活性成分。合適的載體包括但不局限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「製劑」意指包括帶有膠囊包封材料作為載體的活性化合物的製劑，提供一種膠囊，該膠囊中含有或不含有載體的活性成分被載體包圍。類似地，本發明也包括扁膠囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁膠囊劑和錠劑可以製成適合口服的固體形式。
適於經口給藥的其它形式包括液體型製劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、含水混懸劑，或在使用前不久轉變為液體型製劑的固體型製劑。乳劑可被製成溶液，如丙二醇水溶液，或可包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過將活性成分溶解在水中，加入合適的著色劑、風味劑、穩定劑和增稠劑製備。含水混懸劑可通過用粘性物質將磨碎的活性成分分散在水中來製備，所述的黏性物質例如是天然的或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、混懸劑和乳劑，除活性成分外，可包含著色劑、風味劑、穩定劑、緩衝劑、合成的或天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發明化合物可製成胃腸外給藥製劑(如通過注射，如大丸注射劑(bolus injection)或輸液和可以單位劑量形式置於安瓿、預填充注射器、小體積輸液或添加防腐劑的多劑量容器中。本發明組合物可以為如混懸劑、溶液或在油或水載體中的乳劑，如聚乙二醇水溶液中的溶液。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)和可注射的有機酯(如油酸乙酯)，可含配方劑如防腐劑、潤溼劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可是粉劑，通過無菌固體的無菌分離獲得或通過溶液凍幹獲得，在使用前用合適的溶媒如無菌無熱原水複製。
本發明化合物可製成局部給予表皮的形式，如膏劑、霜劑或洗劑，或透皮貼劑。例如，膏劑和霜劑可以在添加合適的增稠劑和/或凝膠劑下用含水或油性基質進行配製。洗劑可用含水或油性基質進行配製，通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於經口局部給藥的製劑包括包含置於通常是蔗糖、阿拉伯膠或黃芪膠的風味基質中的活性劑的錠劑；包含置於惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性劑的錠劑；和包含置於適當液體載體中的活性成分的嗽口劑。
本發明化合物可製成如栓劑的形式給藥。首先熔解低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，並例如通過攪拌均勻分散活性成分。然後將熔化的均質混合物傾倒入方便大小的模具中、冷卻並固化。
本發明化合物可製成陰道給藥形式。陰道栓劑、止血墊、霜劑、凝膠劑、膏劑、泡沫劑或噴霧劑除含活性成分外，還含有本領域熟知的合適成分如載體。
本發明化組合物可製成鼻腔給藥形式。溶液或混懸劑通過常規的方式如用點滴器、吸液器或噴霧器直接施加入鼻腔。製劑可以單劑量或多劑量形式供給。在使用點滴器或吸液器的後者情況下，這可以通過給予患者合適的預定體積的溶液或混懸劑來實現。在使用噴霧器的情況下，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現。
本發明化合物可製成氣霧劑給藥形式，尤其是通過呼吸道，包括通過鼻內的給藥形式。化合物通常具有小粒度如約5微米或更小。這種粒度可通過本領域已知的方法如微粉化獲得。活性成分以帶有合適的拋射劑的加壓包裝形式提供，所述拋射劑例如是氯氟化碳(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可通過計量閥控制。或者，活性成分可以乾粉形式提供，如化合物置於合適的粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體在鼻腔中將會形成凝膠體。粉末組合物可以單位劑量形式如置於如明膠或泡狀包裝的膠囊或彈藥筒中，粉末可通過吸入器從中給予。
當需要時，製劑可用適於持續地或控制地釋放活性成分的腸包衣包裹。如，本發明化合物可製成透皮或皮下的藥物輸送裝置。當必須持續釋放該化合物時和當患者服從治療方案是關鍵的時，最好採用這種輸送系統。透皮輸送系統中的化合物經常粘附在與皮膚粘合的固體載體上。目標化合物也可與滲透促進劑如Azone(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮)結合。持續釋放輸送系統通過外科手術或注射皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜(如矽膠)或生物可降解聚合物(如聚乳酸)中。
藥物製劑優選是單位劑型。在這種劑型中，製劑被細分成含適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的製劑，包裝中含有獨立的製劑，如包裝的片劑，膠囊和裝在瓶中或安瓿中的粉劑。單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁膠囊劑或錠劑本身，或者它可以是一定數目的這些形式。
在Remington中描述了其它合適的藥物載體和製劑The Science andPractice of Pharmacy 1995.E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania。包含本發明化合物的代表性的藥物製劑描述在下述的實施例中。
實施例 給出下述的製備和實施例以使本領域的技術人員更清楚地理解和實施本發明。不應當認為它們限制本發明的範圍，而僅權是本發明的舉例說明和代表。
製備1 6-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 在該製備中描述的合成方法按照方案B所示的方法進行。

方案B 步驟1 4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
在氬氣下，將3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mml)在35ml二甲基甲醯胺(DMF)中的溶液加入到熱的(48℃)丙烯酸甲酯(26.28ml，25.03g，290.7mmol)和粉末狀KCN的溶液中。反應混合物在40℃攪拌兩小時，然後倒入500ml的水中。用500ml乙醚萃取水相兩次，用250ml乙酸乙酯萃取一次。合併的有機層用水和飽和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。溶劑在減壓下蒸發，獲得50.89g(242.2mmol，84.93％)油狀的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯。MS211(M+H)+ 步驟2 4-(3-氟-苯基)-丁酸
在氬氣下，將4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、一水合肼(26.1ml，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)在乙二醇(150ml)中的溶液加熱到回流並回流2小時。將反應混合物冷卻並用1.5升水稀釋，加入500ml乙醚，在攪拌下加入6M的HCl酸化反應混合物，然後再加入500ml乙醚。除去有機層，水層用500ml乙醚/乙酸乙酯(3∶1)的各250ml萃取兩次。合併的有機層用水、飽和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑，獲得棕色油，該棕色油用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得18.44g(101.12mmol，75.26％)的油狀4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS183(M+H)+。
步驟3 6-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
將甲基磺酸(75ml)和P2O5的溶液在85℃下攪拌15分鐘，此時，大部分的P2O5溶解。再滴加入15ml甲基磺酸，在85℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入500ml水中，並用400ml的乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用飽和的NaHCO3、水和飽和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。在減壓下除去溶劑，獲得的油用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得6.06g(36.91mmol，53.97％)的黃色油狀6-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS165(M+H)+。
步驟4 6-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
將6-氟-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫醇(4.07g，3.79ml，36.92mmol)和K2CO3(9.28g，67.12mmol)在50mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液在氬氣下加熱至80℃，並在80℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入500ml的水中，並用300ml的乙酸乙酯稀釋。分離層並用250ml的乙酸乙酯萃取水層兩次。合併的有機層用水、飽和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。在減壓下除去溶劑，獲得的油用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得8.05g(31.65mmol，94.31％)的淺黃色油狀6-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS255(M+H)+。
步驟5 6-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
將6-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)在甲醇/乙腈(各50ml)中的溶液在室溫下攪拌。OXONETM(過氧基單硫酸鉀，77.83g，126.60mmol)溶於50ml的水中並加入攪拌的反應液中。將反應混合物攪拌15小時，然後減壓蒸發。得到的含水殘餘物用500ml水稀釋，並用300ml的乙酸乙酯萃取三次。合併的萃取物用水、飽和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。在減壓下除去溶劑，獲得的油先用己烷、再用氯仿洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得6.55g(22.87mmol，72.27％)的6-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮白色固體，用乙醚/己烷重結晶。MS287(M+H)+。類似地，用3-氯苯硫醇按步驟4的方法製備6-(3-氯-苯磺醯基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS287(M+H)+。
製備2 7-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 本製備中描述的合成方法按照方案C所示的方法進行。

方案C 步驟1 4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸
將氟苯(50ml，530mmol)和三氯化鋁(156g，1.17mol)加入到500ml的二氯甲烷中，攪拌反應混合物。將琥珀酸酐(50g，500mmol)一次性加入攪拌的反應混合物中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。小心加入10％的HCl驟冷反應，並將反應混合物加入到500ml的水中。用250ml的二氯甲烷萃取含水混合物兩次，將合併的有機層乾燥(MgSO4)，並在減壓下蒸發，獲得62g(316mmol，59.6％)的4-(4-氟-苯基)-4-氧代丁酸粗固體。
MS197(M+H)+。
步驟2 4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
將4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉狀的碳酸鉀(13.8g，100mmol)加入到25ml的二甲亞碸(DMSO)中。將反應混合物加熱至110℃，保持2小時，然後冷卻，通過加入250ml的水稀釋。含水混合物用100ml的乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層乾燥(MgSO4)。在減壓下蒸發，獲得11g(38.5mmol，75.5％)的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固體。MS287(M+H)+。
步驟3 4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
將粉末鋅(66g)用2％HCl洗滌，加入HgCl2在50ml的6M HCl的溶液中。劇烈振蕩混合物5分鐘，潷析過量的液體。然後將混合物加入到機械攪拌的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)在450ml的6MHCl的懸浮液中，在室溫下攪拌反應混合物5天。然後潷析混合物以除去過量的HCl，通過加入250ml水驟冷反應。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物三次，在減壓下乾燥合併的有機層。獲得5.0g(18.4mmol，81％)的4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固體。MS273(M+H)+ 步驟4 7-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
將4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶於50ml四氫呋喃(THF)中。加入草醯氯(1.8ml，20mmol)和一滴DMF，攪拌反應混合物1小時，然後在減壓下蒸發到乾燥。得到的殘餘物溶於40ml的1，2-二氯乙烷中，一次性加入三氯化鋁(0.85g，25mmol)。攪拌反應混合物1小時，通過加入2％的HCl驟冷反應。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物兩次，乾燥(MgSO4)合併的有機層，並蒸發獲得2.54g(10mmol，55.5％)的7-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮膠質殘餘物。MS255(M+H)+。
步驟5 7-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
將7-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮溶於50ml甲醇中，在室溫下攪拌。OXONETM(13.5g，22mmol)溶於10ml的水中並加入攪拌的反應液中。將反應混合物攪拌8小時後，然後減壓蒸發。得到的含水殘餘物用200ml水稀釋，並用100ml的乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4乾燥合併的萃取物，並在減壓下除去溶劑得到油狀物，將該油狀物用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得1.7g(5.9mmol，59％)的油狀7-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS287(M+H)+。類似地，用4-氟苯硫醇按步驟2的方法製備7-(4-氟-苯磺醯基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。MS287(M+H)+。
製備3 5-苯基磺醯基-茚滿-1-酮 本製備中描述的合成方法按照方案D所示的方法進行。
方案D
步驟1 5-苯硫基-茚滿-1-酮
使用實施例1步驟4的方法在碳酸鉀存在下用苯硫醇處理購自AldrichSigma Chemical Co.的5-氟-1-茚滿酮(Cat No.18，566-3)，獲得5-苯硫基-茚滿-1-酮。MS241(M+H)+。
步驟2 5-苯基磺醯基-茚滿-1-酮
使用實施例1步驟5的方法用OXONETM處理5-苯硫基-茚-1-酮，得到5-苯基磺醯基-茚滿-1-酮。MS273(M+H)+。
實施例1 [2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)乙基]-甲胺 本實施例中描述的合成方法按照方案E所示的方法進行。

方案E 步驟1 6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酚
將6-苯磺醯基-3，4-二氫-萘-1-酮(1.31g，4.6mmol)和硼氫化鈉(0.35g，9.3mmol)加入到50ml的甲醇中，在室溫下攪拌反應混合物1小時。然後向反應混合物中加入水(200ml)，獲得白色晶體沉澱，過濾收集，在N2氣下乾燥，獲得1.2g(4.16mmol，90％)的6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酚。MS289(M+H)+。
步驟2 (6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯
將6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酚(1.2g，4.16mmol)溶於60ml無水DMF中，在冰浴中冷卻反應混合物。加入氫化鈉(0.2g置於油中的60％固體，用己烷洗滌)，在氮氣下攪拌反應混合物20分鐘。滴加溴乙酸乙酯(0.55ml)，繼續攪拌三小時，在此期間，反應混合物的溫度允許溫熱到室溫。向反應混合物中加入水(250ml)，用150ml乙酸乙酯萃取含水混合物兩次。合併的有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。並在減壓下除去溶劑得到油狀物，將該油狀物在中壓下用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得0.75g(2.0mmol，48％)的(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯油狀物。MS375(M+H)+。
步驟3 2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-N-甲基-乙醯胺
將(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(0.75g，2.0mmol)溶於25ml的甲醇中，加入NaOH水溶液(15ml，25％的溶液)。將反應混合物加熱到50℃，保持10分鐘，然後冷卻，用20ml的水稀釋，加入1N HCl酸化。用100ml的乙酸乙酯萃取得到的含水混合物三次。合併的有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，在減壓下除去溶劑。將得到的殘餘物溶於30ml無水四氫呋喃(THF)中，加入草醯氯(0.8ml)和二甲基甲醯胺(一滴)。在氮氣和在室溫下攪拌反應混合物4小時，然後減壓除去溶劑。將殘餘物溶解在25ml二氧雜環己烷中，在0℃將得到的溶液滴加入2.0g鹽酸甲胺在25ml 1N NaOH的溶液中。收集得到的沉澱並空氣乾燥，在中壓下用4∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫通過矽膠。減壓下除去溶劑，獲得0.6g(1.67mmol，83.5％)的[2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-N-甲基-乙醯胺油狀物。MS360(M+H)+。
步驟4 [2(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺
將2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-N-甲基-乙醯胺(0.7g，1.9mmol)溶於25ml無水THF中。加入硼烷(10ml的1N THF溶液)，在氮氣下，回流反應混合物三小時。冷卻反應混合物並加入25ml的25％的HCl水溶液。回流反應混合物10分鐘，冷卻，減壓除去溶劑。滴加入1N的NaOH水溶液鹼化含水殘餘物，含水混合物用50ml的乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。殘餘物用Et2O/MeOH/HCl重結晶，獲得380mg(1.1mmol，58％)的2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺。MS346(M+H)+。
類似地，在步驟1中，分別用5-(2-氟苯磺醯基)-茚滿-1-酮和7-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮作為起始原料製備{2-[5-(2-氟-苯磺醯基)-茚滿-1-基氧基]-乙基}-甲胺，MS350(M+H)+；和[2-(7-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺，MS346(M+H)+。
實施例2 N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N』-甲基乙烷-1，2-二胺 本實施例中描述的合成方法按照方案F所示的方法進行。

方案F 步驟1 2-(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙醯胺
使用實施例1步驟3的方法從(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯製備2-(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙醯胺，其中用氨代替鹽酸甲胺。MS332(M+H)+。
步驟2 (5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙腈
將2-(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙醯胺(1.1g，3.3mmol)溶於10ml吡啶中，攪拌反應混合物，在冰浴中冷卻。滴加入三氟甲磺酸酐(2ml)，反應混合物的溫度允許溫熱至室溫。加入100ml 10％的HCl水溶液驟冷反應，用150ml乙酸乙酯萃取水相兩次。合併的有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，將殘餘物通過中壓色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫通過矽膠，獲得0.5g(1.6mmol，48.5％)的(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙腈。MS314(M+H)+。
步驟3 N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N』-甲基乙烷-1，2-二胺
用在THF中的硼烷按照實施例1步驟4的方法將(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙腈還原成N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N』-甲基乙烷-1，2-二胺。MS318(M+H)+。
實施例3 N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N』-甲基乙烷-1，2-二胺 本實施例中描述的合成方法按照方案G所示的方法進行。

方案G 步驟1 6-苯磺醯基-1-氯-1，2，3，4-四氫-萘
將6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酚(0.65g，2.26mmol)溶於50ml的甲苯中，加入1ml的亞硫醯氯。反應回流一小時，然後冷卻。減壓下除去溶劑，獲得6-苯磺醯基-1-氯-1，2，3，4-四氫-萘粗油(0.6g，86.3％)。MS308(M+H)+。
步驟2 [2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
將6-苯磺醯基-1-氯-1，2，3，4-四氫-萘(0.6g，1.95mmol)、(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.512g，2.925mmol)、碘化鈉(0.1g)和碳酸鉀(0.5g)加入50ml的乙腈中，將反應混合物回流120小時。冷卻反應混合物，用200ml水稀釋。用200ml乙酸乙酯萃取含水混合物兩次，合併的有機層用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。減壓除去溶劑，得到的油用乙酸乙酯/己烷(20％/80％)洗脫通過矽膠(中壓色譜法)。減壓除去溶劑，獲得0.4g(0.9mmol，46％)的[2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯油狀物。MS446(M+H)+。
步驟3 N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N』-甲基乙烷-1，2-二胺
將[2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.9mmol)溶於20ml的四氫呋喃中，加入20ml的在乙醚中的10％HCl。反應混合物回流一小時，然後冷卻。減壓下蒸發溶劑，得到的固體用乙醇-乙醚重結晶，獲得0.3g(0.87mmol，97％)的N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N』-甲基乙烷-1，2-二胺的鹽酸鹽。MS345(M+H)+。
由實施例3中的方法製備的其它化合物在表1中示出。
實施例4 製劑 如下表中所示，配製通過不同方式輸送的藥物製劑。表中使用的「活性成分」或「活性化合物」是指一種或多種式I化合物。
口服的組合物 成分％wt./wt. 活性成分20.0％ 乳糖79.5％ 硬脂酸鎂0.5％ 將各成分混合，分配到每個含約100mg的膠囊中；每個膠囊提供約一天的總劑量。
口服的組合物 成分 ％wt./wt. 活性成分 20.0％ 硬脂酸鎂 0.5％ 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0％ (Crosscarmellose sodium) 乳糖 76.5％ PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％ 將各成分混合併用溶劑如甲醇制粒。然後將製劑乾燥並用合適的壓片機製成片劑(含約20mg的活性化合物)。
口服的組合物 成分量 活性化合物 1.0g 富馬酸 0.5g 氯化鈉 2.0g 羥苯甲酸甲酯0.15g 羥苯甲酸丙酯 0.05g 粒狀糖 25.5g 山梨醇(70％的溶液) 12.85g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g 風味劑 0.035ml 著色劑 0.5mg 蒸餾水 足量到100ml 將各成分混合形成口服的混懸劑。
胃腸外製劑 成分 ％wt./wt. 活性成分 0.25g 氯化鈉 足量到等滲的 注射用水 100ml 將活性成分溶於一部分注射用水中。然後在攪拌下加入足量的氯化鈉使溶液成為等滲溶液。將溶液用剩餘的注射用水補足重量，通過0.2微米的膜過濾器過濾並在無菌條件下包裝。
栓劑製劑 成分％wt./wt. 活性成分1.0％ 聚乙二醇100074.5％ 聚乙二醇400024.5％ 將各成分熔融在一起並在蒸汽浴下混合，並倒入含2.5g總重量的模具中。
局部製劑 成分 克 活性化合物0.2-2 Span 60 2 吐溫602 礦物油5 礦脂 10 羥苯甲酸甲酯 0.15 羥苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基苯甲醚) 0.01 水足量到100 將所有除水外的成分在攪拌下混合併加熱到約60℃。然後在劇烈攪拌下，在約60℃時加入足量水使各成分乳化，然後加入水使足量到約100g。
鼻腔噴霧劑製劑 將幾種含約0.025-0.5％活性化合物的含水懸浮液製成鼻腔噴霧劑製劑。製劑任選含非活性成分，如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸調節pH。鼻腔噴霧劑製劑可通過每次噴霧動作一般輸送約50-100微升製劑的鼻腔噴霧計量泵輸送。一般的給藥方案是每4-12小時噴2-4次。
實施例5 放射性配體結合研究 本實施例闡明了式I化合物在體外放射性配體結合研究。
本發明化合物在體外的結合活性的測定如下。5-HT6配體親和性的一式雙份測定是通過競爭性結合來源於穩定表達重組人5-HT6受體的HEK293細胞的細胞膜中的[3H]LSD來進行的。5-HT2A配體親和性的一式雙份測定是通過競爭性結合來源於穩定表達重組 5-HT2A受體的CHO-K1細胞的細胞膜中的[3H]Ketanserin(3-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶酚(piperidinol))乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)來進行的。通過Monsma等(Monsma等人，Molecular Pharmacology，Vol.43，pp320-327(1993))描述的方法從HEK293細胞系製備膜，並如Bonhaus等(Bonhaus等人，Br JPharmacol.Jun；115(4)；622-8(1995))所述，由CHO-K1細胞系製備膜。為評估在5-HT6受體上的親和性，所有的測定都在37℃下、於pH7.4的分析緩衝液中以250微升的反應體積進行，該分析緩衝液含50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸。為評估在5-HT2A受體上的親和性，所有的測定都在32℃下、於pH7.4的分析緩衝液中以250微升的反應體積進行，該緩衝液含50mM Tris-HCl、5mM抗壞血酸、4mMCaCl2。含[3H]LSD或[3H]Ketanserin(5nM)、競爭性配體和膜的分析管在振蕩的水浴中在37℃保溫75分鐘(對5-HT6)或在32℃保溫60分鐘(對5-HT2A)，用Packard 96孔細胞採集器過濾到Packard GF-B板(用0.3％的PEI預先浸泡)並用冰冷的50mM Tris-HCl洗滌三次。結合的[3H]LSD或[3H]Ketanserin用Packard TopCount進行測定，表示為每分鐘的放射活性計數。
[3H]LSD或[3H]Ketanserin從結合位點的置換通過擬和濃度-結合數據為4-參數對數方程來定量 結合＝基值+(Bmax-基值)/(1+10-Hill(log[配體]-logIC50) 其中，Hill是Hill斜率，[配體]是競爭放射配體的濃度，IC50是放射配體產生放射配體半最大特定結合的濃度。特定的結合窗(binding window)是Bmax和基值參數之間的差值。
用該實施例的方法檢測式I化合物並發現其是5-HT6選擇性拮抗劑、5-HT2A選擇性拮抗劑或兩者。例如，化合物2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺對5-HT6受體的pKi是8.74，對5-HT2A受體的pKi是7.21。
實施例6 認知促進 本發明化合物的認知促進特性可以用動物的認知實驗模型目標認識任務模型進行。採用4個月齡的雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlands)。化合物是當天製備的，並將化合物溶於生理鹽水中，測試三個劑量。給藥總是在T1之前60分鐘皮下注射給藥(注射體積1ml/kg)。在化合物注射後30分鐘注射東莨菪鹼(Scopolamine)氫溴化物。兩個相同的測試組用24隻大鼠進行，這種實驗做兩次。檢測劑量的順序是隨機確定的。實驗按雙盲法操作。所有的大鼠用每一劑量條件處理一次。目標認知測試按Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats.1Behavioral data.Behav.BrainRes.31，47-59描述的方法進行。
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
m是0到3；
p是1到3；
q是0、1或2；
Ar是任選取代的芳基或任選取代的5到12元雜芳基；
每個R1獨立地為滷素、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C1-12雜烷基、氰基、-S(O)q-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中q是0到2，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立地為氫或C1-12烷基，且Re為氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羥基；
R2是
X是-O-或-NR7-；
n是2或3；
R3和R4分別獨立為氫或C1-12烷基，或者R3和R4一起可形成-C(O)-；
R5和R6分別獨立為氫或C1-12烷基，或者R5和R6與它們連接的氮一起可形成任選包含選自O、N和S的另外的雜原子的五元或六元環，或者R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們連接的原子一起可形成任選包含選自O、N和S的另外的雜原子的五元或六元環；且
R7是氫或C1-12烷基。
2.權利要求1的化合物，其中p是1或2。
3.權利要求2的化合物，其中q是2。
4.權利要求3的化合物，其中Ar是任選取代的苯基。
5.權利要求4的化合物，其中m是0或1。
6.。權利要求5的化合物，其中n是2。
7.權利要求6的化合物，其中X是-O-。
8.權利要求7的化合物，其中R3和R4是氫。
9.權利要求8的化合物，其中R5和R6是氫。
10.權利要求8的化合物，其中R5和R6中的一個是氫，而另一個是C11-12烷基。
11.權利要求6的化合物，其中X是-NR7-。
12.權利要求11的化合物，其中R3和R4是氫。
13.權利要求12的化合物，其中R5和R6是氫。
14.權利要求12的化合物，其中R5和R6中之一是氫，而另一個是C1-12烷基。
15.權利要求5的化合物，其中n是3。
16.權利要求15的化合物，其中X是-O-。
17.權利要求16的化合物，其中R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們連接的原子一起形成六元環。
18.權利要求15的化合物，其中X是-NR7-。
19.權利要求18的化合物，其中R5和R6中的一個以及R3和R4中的一個與它們連接的原子一起形成六元環。
20.權利要求1的化合物，其中R2是氨基(C1-12烷氧表)(C1-12烷基)。
21.權利要求1的化合物，其中R2是
或
其中R5、R6和R7與權利要求1中定義相同。
22.權利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式II
且其中m、Ar、R1和R2與權利要求1中定義相同。
23.權利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式IIIa或IIIb
其中
s是0到4；
每個R8獨立為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12滷代烷基、C1-12雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0到2，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨立為氫或C1-12烷基，且Re為氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羥基；且
n、R5和R3如權利要求1中所述。
24.權利要求23的化合物，其中s是0到2，且每個R8獨立為滷素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或C1-12滷代烷基。
25.權利要求24的化合物，其中n是2。
26.權利要求25的化合物，其中所述的化合物具有式IIIa。
27.權利要求26的化合物，其中R5是氫且R6是甲基。
28.權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自
N-(2-氨基-乙基)-2-(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙醯胺；
2-(5-苯磺醯基-茚滿-1-基氧基)-乙胺；
{2-[5-(2-氟-苯磺醯基)-茚滿-1-基氧基]-乙基}-甲胺；
(5-苯磺醯基-茚滿-1-基)-哌啶-4-基-胺；
[2-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘1-基氧基)-乙基]-甲胺；
[2-(7-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘1-基氧基)-乙基]-甲胺；
(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-哌啶-4-基-胺；
N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N′-甲基-乙基-1，2-二胺；
N′-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺；和
N-(6-苯磺醯基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺。
29.藥物組合物，該藥物組合物包含根據權利要求1-28中任一項的式I化合物和藥學上可接受的載體。
30.根據權利要求1-28中任一項的式I化合物在製備用於治療宿主中樞神經系統疾病狀態的藥物中的用途，所述的疾病狀態選自精神病、精神分裂症、狂躁型抑鬱、神經系統疾病、記憶障礙、多動症、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、阿爾茨海默氏病、食物攝取障礙和亨廷頓病。
31.如上文所述的發明。
全文摘要
本發明公開式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，在式(I)中，m、p、q、Ar、R1和R2如本文中所定義。本發明還提供了製備式(I)化合物的方法、含有式(I)化合物的組合物和使用式(I)化合物的方法。
文檔編號C07D211/58GK101111472SQ200580047216
公開日2008年1月23日 申請日期2005年12月12日 優先權日2004年12月21日
發明者R·N·哈裡斯三世, N·E·克勞斯, J·M·克雷斯, D·B·雷普克, R·S·斯塔布勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司