鐵(Ⅲ)絡合物化合物的應用的製作方法

2023-05-22 21:29:41 1

專利名稱：：鐵(Ⅲ)絡合物化合物的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及與碳水化合物或其衍生物，特別是與糊精或糊精的氧化產物形成的鐵(in)絡合物化合物的新治療應用，特別是在製備用於改善免疫防禦和/或腦性能的藥物中的應用。
背景技術：
：鐵缺乏症是世界範圍內最常見的痕量元素不足。其不僅在發展中國家影響著從嬰兒至青少年期的兒童，而且在富裕的工業化國家中也影響者許多兒童。例如，在加拿大，28%的青少年表現出鐵缺乏症的跡象。從WO95/35113可以獲知氧化鐵(III)作為治療免疫缺陷綜合症，尤其是AIDS的活性成分的應用。從DE1467980可以獲知治療學上可應用的鐵注射劑以及其製備方法。從US3076798可以獲知製備適於胃腸外給藥的鐵(III)-聚麥芽糖絡合物化合物的方法。從WO2004037865可以獲知鐵-碳水化合物-絡合物在治療或預防鐵缺乏症中的應用。從WO03/087164可以獲知用於治療或預防鐵缺乏症的與氫化糊精形成的鐵絡合物化合物。從WO02/46241可以獲知用於治療或預防鐵缺乏症的鐵(III)-芽黴菌糖(Pullulan)絡合物化合物以及其應用。從"鐵治療的新進展(NewAspectsofIronTherapy)，Baumgartner，SecondFerrumMeeting,裡斯本，1994中可以獲知腦的左半球的活性和認識行為都取決於個體的鐵狀態。在該出版物中，Baumgartner提及了一項Walter進行的研究，根據該研究，與鐵有關的貧血顯箸導致了兒童的限制性精神和精神運動發育。在該研究中所用的化合物是疏酸鐵。但是，在給藥75天硫酸鐵後，Walter在精神和精神運動發育方面沒有發現任何改善。Baumgartner提及的其它一些研究表明用鐵治療可以顯箸改善認識行為。Baumgartner還給出了一些反映鐵狀態對免疫學功能影響的臨床研究。已知硫酸鐵相對比較頻繁地造成了令人不愉快的劑量依賴性的副反應，如胃腸道紊亂或牙齒變色。得自鐵鹽化合物的鐵進行游離鐵離子的被動擴散。該鐵可以進入循環，從而造成副反應或鐵中毒。因此，在"0mg鐵/kg的劑量下，小白鼠的LD5o催也相對較低。因此，特別是當對兒童進行治療時，使用鐵鹽化合物可能是不利的，這是因為在兒童體內，鐵對於腦和免疫系統的發育而言特別重要。Tucker的"鐵狀態和腦功能血清鐵蛋白水平與皮層電生理學的不對稱性和i人識4亍為的關係(Ironstatusandbrainfunction:serumferritinlevelsassociatedwithasymmetriesofcorticalelectrophysiologyandcognitiveperformance)，，(Am.J.Clin.Nutr.1984;39:105—113)的研究(其在Baumgartner的公開物中也被提及)表明腦性能與鐵蛋白水平成比例。Oski的"鐵治療對非貧血性缺鐵嬰兒行為性能的影響(EffectofIronTherapyonBehaviorPerformanceinNonanemic,Iron-DeficientInfants)"，PEDIATRICS1983;第71巻；877-880使用了鐵葡聚糖。因為可能發生葡萄糖誘導的過敏性休克，所以鐵葡聚糖的胃腸外應用是不利的。
發明內容因此，本發明的發明人陳述其目的是發現被良好耐受的適於改善腦性能和免疫防禦，特別是兒童(包括嬰兒和青少年)的腦性能和免疫防禦的鐵化合物。在一項研究中，其已經證明與碳水化合物，特別是與聚麥芽糖(麥芽糖糊精)形成的鐵(in)絡合物化合物可以被特別好的耐受，具有高患者順從性並且顯著改善了免疫防禦和/或腦性能(Hirnleistimg)。令人吃驚地是，還發現儘管鐵(m)-聚麥芽糖絡合物化合物僅緩慢增加鐵蛋白水平，但是其早期顯著改善了免疫防禦和/或腦性能。根據這種結果，其完成了本發明。因此，本發明的主題是與碳水化合物或其衍生物形成的鐵(III)絡合物化合物在製備用於改善免疫防禦和/或腦性能的藥物中的應用。本發明範圍中免疫防禦的改善指的是免疫響應的顯著改善，如所述的那樣，例如用MTT方法顯著改善了淋巴細胞對植物血細胞凝集素(PHA)的響應、在使用嗜中性白細胞的氮藍四唑試驗(MBT)中獲得了改善、通過用比濁度方法進行測量，在嗜中性白細胞的殺菌能力(PCA)方面獲得了改善、用簡單染色法，例如用BD流式細胞計數器進行計數時，在單克隆抗體，例如CD3、CD4、CD8和CD56方面和/或在對麻滲、流感嗜血桿菌(H.Influenza)和破傷風的抗體響應方面荻得了改善。本發明範圍中腦性能的改善特別是包括認識功能和情感行為的改善，並且被表達為例如在短期記憶試驗(STM)、長期記憶試驗(LTM)中的改善、在Raven4亍進矩陣(progressiveMatrices)試驗中的改善、在Welscher成人智力量表(WAIS)和/或情感係數(BaronEQ-i，YV試驗；青年版本)中的改善。本發明可以使用的與碳水化合物形成的鐵(in)絡合物化合物優選地包括這些，其中碳水化合物選自葡聚糖以及其衍生物、糊精以及其衍生物並且還有芽黴菌糖、其低聚物和/或衍生物的絡合物化合物。特別優選的是與糊精或其氧化產物形成的鐵(m)絡合物化合物。例如在開始時提及的專利說明書DE14679800、WO04037865Al、US3076798、WO03/087164和WO02/46241中可以找到本發明鐵(III)絡合物化合物的製備實例，其公開內容，特別是有關製備方法方面的內容在這裡被全部引入。本發明優選地使用的術語"糊精"是一種用於D-葡萄糖單元的各種低級和高級聚合物的集合術語，其是在澱粉不完全水解期間形成的。其也可以通過糖的聚合反應來進行製備(例如W002083739A2，US20030044513Al，US3766165)。所述糊精包括麥芽糖糊精、或聚麥芽糖，其是通過用ot-澱粉酶對玉米或馬鈴薯澱粉進行酶裂解來進行製備的並且用通過DE值(右旋糖當量)進行表達的水解度來對其進行定性。根據本發明，聚麥芽糖還可以通過糊精的酸水解來獲得。本發明所用的鐵(III)絡合物化合物通常是通過將鐵(II)或鐵(III)鹽，特別是氯化鐵(m)與糊精，特別是聚麥芽糖或者所述糊精的氧化產物在鹼性水溶液(pH")中進行反應，然後對其進行後處理來進行製備的。還可以在弱酸性pH範圍內來進行製備。但是，優選例如>10的鹼性pH值。所述pH值優選地緩'f曼增加或逐漸增加，例如可以通過首先加入一種弱鹼，例如至約3的pH;然後再用更強的鹼進行中和來實現這一點。適宜作為弱鹼的有例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽和碳酸氬鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀或碳酸氫鈉和碳酸氯鉀，或氨。強鹼是例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀或氫氧化鎂。可以通過加熱來促進所述反應。例如，可以使用數量級範圍為15。C至沸點的溫度。優選地逐漸升溫，例如可以首先加熱至約15至70。C，然後逐漸升溫至沸騰。反應時間例如可以在數量級為15分鐘至數小時，例如20分鐘至4小時，例如25至70分鐘，例如30至60分鐘。反應時間在例如數量級為15分鐘至幾小時，例如20分鐘至4小時，例如25~70分鐘，例如30-60分鐘。當已經進行了所述反應時，可以將所得的溶液例如冷卻至室溫，並任選地對其進行稀釋和任選地對其進行過濾。在冷卻後，可以通過加入酸或鹼將其pH值調節至中性點或略低於中性點，例如調節至5至7的值。可提及的鹼的實例包括用於進行所述反應的這些上述的鹼。酸包括例如鹽酸和硫酸。可以對所得的溶液進行純化並且可以直接用其來製備藥物。但是，也可以將所迷鐵(III)絡合物從該溶液中分離出來，例如通過用醇，如鏈烷醇，例如乙醇進行沉澱來進行分離。也可以通過噴霧乾燥來進行分離。可以用常規方式來進行純化，特別是可以用取出鹽的常規方式來進行純化。例如，其可以用反滲透來進行，該類反滲透例如可以在噴霧乾燥前或者在將所述產物直接用於藥物之前來進行。所得的鐵(III)絡合物具有例如10至40%重量/重量，特別是20至35%重量/重量的鐵含量。其通常易溶於水。還可以由其製備具有例如1%重量/體積至20%重量/體積的鐵含量的中性水溶液。可以對該類溶液進行熱滅菌。對於鐵(III)-聚麥芽糖絡合物化合物的製備而言，可以參見US3076798。在本發明一個優選的實施方案中，使用氫氧化鐵(UI)-聚麥芽糖絡合物化合物。該鐵(III)-聚麥芽糖絡合物化合物優選地具有20，000至500,000道爾頓的分子量，在一個優選的實施方案中，其具有30,000至80,000道爾頓的分子量(其是用凝膠滲透色語測得的，例如如Geisser等人在Arzneim.Forsch/DrugRes.42(U),12，1439-1452(1992),第2.2.5節中所述的那樣來進行測定)。一種特別優選的氪氧化鐵(III)-聚麥芽糖絡合物化合物是得自ViforAG,瑞士的Maltofer,其可以通過商業途徑獲得。在另一個優選的實施方案中，使用與一種或多種麥芽糖糊精的氧化產物形成的鐵(III)絡合物化合物。其例如可以用次氯酸鹽的水溶液在鹼性範圍pH值下由鐵(III)鹽水溶液和一種或多種麥芽糖糊精的氧化產物的水溶液來荻得，其中當使用其右旋糖當量為5至37的麥芽糖糊精和當使用許多麥芽糖糊精的混合物時，該混合物的右旋糖當量為5至37並且該混合物中包含的各麥芽糖糊精的右旋糖當量為2至40。由此獲得的絡合物的重均分子量Mw例如為30kDa至500kDa,優選地為80至350kDa，特別優選地為高至300kDa(其時用凝膠滲透色譜測得的，例如如Geisser等人在Arzneim.Forsch/DrugRes.42(11),12，1439-1452(1992)，第2.2.5節中所述的那樣來進行測定)。在這方面例如可以參見WO2004037865Al,其全部公開內容都被引入到本申請中。就與氫化糊精形成的鐵絡合物化合物的製備而言，可參見WO03/087164。就鐵un)-芽黴菌糖絡合物化合物的製備而言，可參見wo02/46241。本發明所用的氫氧化鐵(III)絡合物化合物優選地被口服給藥。但是，原則上，其也可以被胃腸外給藥，如可以被靜脈內或肌內給藥。其口服日劑量例如為每天使用10至500mg鐵。可以在數月內不間斷地連續給藥，直至血紅蛋白值、轉鐵蛋白飽和度和鐵蛋白值反映出患者的鐵狀態得到了改善。優選地以片劑、膠囊、水溶液或乳劑、顆粒、膠嚢、凝膠或小藥嚢(Sachet)形式來進行口服給藥。優選地給予溶液或乳劑，特別是對於兒童而言，可以以糖漿或果汁、滴劑等形式進行給藥。為此，可以用常規藥用載體或輔助物質將所述氫氧化鐵(HI)-糊精絡合物化合物製備成適於給藥的形式。為此，可以使用常規粘合劑或助流劑、稀釋劑、崩解劑等。本發明的應用可用於兒童、青年人和成人。其優選地用於製備治療兒童的藥物。兒童包括嬰兒和青少年或青年人。本發明的應用特別是通過改善嗜中性白細胞水平、抗體水平和/或淋巴細胞功能來進行，例如可以用淋巴細胞對植物血細胞凝集素的反應來進行測定。本發明的應用可用於治療患有缺鐵性貧血、不出現貧血的鐵缺乏症的患者以及沒有患缺鐵性貧血或鐵缺乏症的患者，優選地用於治療患有鐵缺乏症的患者。這種分類取決於患者的年齡和性別並且隨著人與人之間的不同而不同。例如，可以根椐血紅蛋白值和轉鐵蛋白飽和度值(o/o)來進行分類。就血紅蛋白的參考值而言，可以用流式細胞計數器(光度觀'J定)來進4亍;則定夯寸々口在Charite,InstitutfiirLaboratoriumsmedizinund的氰(cyan)-血紅蛋白法。未患鐵缺乏症的患者的轉鐵蛋白飽和度通常>16%。才艮才居M.Wick,W.Pinggera,P.Lehmann，Eisenstoffwechsel—DiagnostikundTherapienderAnamien，4.，enlargededition,SpringerVerlagVienna1998，鐵缺乏症的所有形式在臨床化學上都是可以進行探測的。通過補償，鐵蛋白濃度降低通常伴有例如轉鐵蛋白增加和轉鐵蛋白飽和度降低。本發明在鐵狀態方面具有正常血液學結果的患者的免疫防禦和/或腦性能方面也取得了令人吃驚的改善。具體實施方式實施例用包含357.0mg氫氧化鐵(III)-聚麥芽糖絡合物化合物(Maltofer)(相當於100mg鐵)的膜衣片(620mg/片)來進行一種用患有鐵缺乏症並患有或不患有貧血的青少年進行的單中心研究口服補鐵，將其與安慰劑組進行比較。比較研究的目的是為了研究口服給予氫氧化鐵(HI)-聚麥芽糖絡合物(每天使用100mg鐵和安慰劑，每周使用6天，給藥8個月)對患有缺鐵性貧血、患有鐵缺乏症、未患鐵缺乏症和貧血(補鐵)和另一組未患鐵缺乏症和貧血(安慰劑組)的四組青少年的免疫響應、血液學狀態、認識功能和行為功能的影響。為此，隨機選擇500名看起來健康的年齡在15至18歲之間的男性tableseeoriginaldocumentpage10數器，通過單染色法(single-stainingmethod)來進行單克隆抗體CD3、CD4、CD8和CD56計數並將其都表示為百分比形式。用得自所有120名試驗個體的血清樣品來進行下面的試驗-對麻滲、流感病毒和破傷風的抗體響應；-C-反應蛋白，使用半定量法。i人識功能和情感4亍為根據最常用的試驗和根據所確立的方法來測定所述120名試驗個體的認識功能和情感行為1.短期記憶試驗(STM)2.長期記憶試驗(LTM)3.Raven行進矩陣(RPM)4.Weschler成人智力量表(WAIS)5.情商(BaronEQ-i;YV試驗;青年版本)。學校成績評估用學校成績試驗分別測定所述120名試驗個體在學校中的成績。人體測量評估，用標準方法進行身體4企查、尿和糞^f更檢查。統計評估對連續時期內參數的均值進行比較，刻化出該治療的作用。所述評估的性質意味著可能需要一種"重複測量方案"。對於各參數而言，進行三組觀察，其所有都是相關的。所以，"重複測量檢驗"是適宜的手段，並且用SPSS軟體來進行統計分析。所述方法對組間持續時間(時間點)的參數值間的顯著性和如果存在的話的持續時間和組間的相互作用進行了檢驗。藉助LSD(最小顯著差異檢驗)的幫助，通過"重複測量檢驗"自動進行不同組間的多重比較。結果在所有所進行的試驗中，即在血液學狀態、免疫狀態、認識功能和情感行為方面都發現了有利作用。發現從基準至四個月時，和給予所述鐵製劑的所有組補充四個月至八個月時，即患有鐵缺乏症患有(IDA)或未患貧血(ID)的組和接受著增加。在0至4個月和4至8個月期間，進行補充的三組(IDA，ID，NS)在淋巴細胞對植物血細胞凝集素的響應、通過嗜中性白細胞試驗、氮藍四峻試驗的殺菌性、和對麻滲和流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenza)的抗體水平方面都有顯著增加。對於對破傷風的抗體而言，這三個組的基準水平和8個月水平之間有顯著差異。在所有試驗中，從基準至4個月時和從4個月至8個月時在認識行為方面(包括SAT,但是EQ除外)都有改善。血液學、免疫學和認識功能方面的這些增加具有重要的臨床意義。通過有規律地給予氫氧化鐵(III)-聚麥芽糖絡合物，可以改善免疫防禦和腦性能，其對社會具有巨大的益處。權利要求1.與碳水化合物或其衍生物形成的鐵(III)絡合物化合物在製備用於改善免疫防禦和/或腦性能的藥物中的應用。2.如權利要求l所述的應用，其中所述的碳水化合物選自葡聚糖以及其衍生物、糊精以及其衍生物並且還有芽黴菌糖、其低聚物和/或衍生物。3.如權利要求1或2所述的應用，其中所述的碳水化合物選自氧化或氫化的糊精。4.如權利要求1或2所述的應用，其中所述的鐵(III)絡合物化合物是鐵(m)-聚麥芽糖絡合物化合物。5.如權利要求4所述的應用，其中所述的鐵(III)-聚麥芽糖絡合物化合物具有20,000至500,000道爾頓的分子量。6.如權利要求1至5中任意一項所述的應用，其中所述的鐵(III)絡合物化合物是與一種或多種麥芽糖糊精的氧化產物形成的鐵(III)絡合物化合物。7.如權利要求6所述的應用，其中所述的鐵(III)絡合物化合物是一種水溶性鐵-碳水化合物絡合物，其是用次氯酸鹽的水溶液在鹼性範圍pH值下由鐵(III)鹽水溶液和一種或多種麥芽糖糊精的氧化產物的水溶液來獲得的，其中當使用其右旋糖當量為5至37的麥芽糖糊精和當使用許多麥芽糖糊精的混合物時，該混合物的右旋糖當量為5至37並且該混合物中包含的各麥芽糖糊精的右旋糖當量為2至40。8.如權利要求1至7中任意一項所述的應用，其是用於製備用於口服或胃腸外給藥的藥物的應用。9.如權利要求1至8中任意一項所述的應用，其是用於製備用於治療兒童、青年人或成人的藥物的應用。10.如權利要求1至9中任意一項所述的應用，其中所述的藥物是以片劑、水溶液或乳劑、顆粒、膠嚢、凝膠或小藥嚢的形式存在的。11.如權利要求1至10中任意一項所述的應用，其是用於改善嗜中性白細胞水平、抗體水平和/或淋巴細胞功能的應用所述嗜中性白細胞水平、抗體水平和/或淋巴細胞功能是通過淋巴細胞對植物血細胞凝集素的反應來進4於測定的。12.如權利要求1至10中任意一項所述的應用，其是用於治療患有缺鐵性貧血、無貧血的鐵缺乏症的患者和未患缺鐵性貧血或鐵缺乏症的患者的。全文摘要本發明涉及與碳水化合物或其衍生物形成的鐵(III)絡合物化合物用於製備用於改善免疫防禦和/或腦性能的藥物的新治療應用。文檔編號A61K33/26GK101155593SQ200680011526公開日2008年4月2日申請日期2006年1月18日優先權日2005年2月9日發明者J·坦納-鮑穆加特納,P·蓋瑟,R·錢德拉申請人:維福(國際)股份公司