製備l－肉鹼的方法
2023-05-22 14:56:21 1
專利名稱：製備l－肉鹼的方法
背景技術：
發明領域本發明涉及製備下式1所示的L-肉鹼的方法，由於在水溶液相中的各反應是在反應器中不經另外的純化步驟連續地進行，因此該方法可用於工業上的大規模生產。更具體地講，本發明涉及如下方法，其中，以(S)-3-活化的羥基丁內酯為原料在特定的條件下進行如下化學反應開環反應，手性中心反轉的環氧化反應，以及三甲胺的親核取代反應。
現有技術描述就肉鹼的立體結構特點而言，它存在兩種對映體，L-和D-異構體，但體內存在的天然肉鹼幾乎都是L-異構體。
L-肉鹼，也稱為維生素BT，存在於動物、包括人的身體組織中並具有多種活性。因此，研究者們有組織地致力於研究L-肉鹼的生理學作用。具體地講，L-肉鹼在體內與不能通過線粒體膜的長鏈脂肪酸反應。經過該反應後，所述脂肪酸可以轉變成膜通透性的衍生物。在該途徑中，L-肉鹼在脂肪酸於線粒體內通過氧化產生能量的降解過程中起重要作用。
以前，D，L-肉鹼被用作藥物和食品添加劑，但有文獻報導D-肉鹼可在體內競爭性地幹擾L-肉鹼的生理學作用[Fritz，I.B.，Schultz，S.K.，生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)(1965)240 2188；Roe，C.R.，Bohan，T.P.柳葉刀(Lancet)(1982)1411]。最近趨向於選擇性地使用光學純的L-肉鹼代替D，L-肉鹼的外消旋體。因此，許多文獻或專利的主題均涉及光學純L-肉鹼的製備。
製備光學純L-肉鹼的常規方法如下首先，根據化學光學拆分的方法，將D，L-肉鹼或其衍生物的外消旋體與光學純的手性光學拆分試劑反應生成非對映體。然後，利用溶解度的不同在適宜的溶劑中拆分得到所需的非對映體。將上述化合物再次水解得到所需的L-肉鹼。常用的光學拆分試劑包括D-樟腦酸[美國專利4,254,053(1981)]、L-酒石酸[歐洲專利157,315(1985)]、二苯甲醯基-D-酒石酸[美國專利4,933,490(1990)]、二苯甲醯基-L-酒石酸[美國專利4,610,828(1986)]、D-扁桃酸[日本未審查專利公開說明書昭59-231,048(1984)]和N-乙醯基-D-穀氨酸[日本未審查專利公開說明書平1-131,143(1989)]。但是，上述的化學光學拆分方法公認的缺點在於a)必需使用昂貴的光學拆分試劑，b)必需有回收所述試劑的方法，c)光學拆分在形成非對映體的重結晶步驟中是極為困難的。
第二種方法是使用微生物或酶製備L-肉鹼的生物學方法。可用適當的酶通過立體選擇性的羥基化反應從原料丁內銨鹽生產L-肉鹼[美國專利4,371,618(1983)、美國專利5,187,093(1993)]，或用巴豆內銨鹽(crotonobetaine)作為原料，通過用適宜的酶進行立體選擇性地水合來生產[美國專利4,650,759(1987)、美國專利5,248,601(1993)、歐洲專利457,735(1991)]。但是，這些方法公認的缺點在於a)需要2-3天的較長反應時間，b)與化學反應不同，生物學反應的特點是反應濃度極低。
此外，還有另一種通過將(R)-3，4-環氧丁酸與三乙胺反應製備L-肉鹼的生物學方法[Helvetica Chimica Acta，70卷，142-152(1987)；歐洲專利237,983(1987)]。作為主要原料的(R)-3，4-環氧丁酸經化學反應生成外消旋的3，4-環氧丁酸酯。通過生物學方法，將所述的酯進行光學拆分選擇性地得到(R)-3，4-環氧丁酸酯，再將其水解得到所需化合物。已證實該方法具有極佳的立體選擇性，但鑑於生物學反應的特點，需要小心地調節反應並且反應時間較長，約為24小時。
第三種製備L-肉鹼的方法是使用天然來源的手性原料。根據該方法，使用D-甘露醇作為原料。然後，通過多個反應步驟得到L-肉鹼[歐洲專利60,595(1982)]。但是，該方法公認的缺點是a)反應步驟非常複雜，b)必需使用重金屬如四乙醯基鉛。此外，在文獻中還記載了從D-(R)-酒石酸製備L-肉鹼的方法[四面體通訊(TetrahedronLetters)，31卷，7323-7326(1990)]，但該方法需要許多複雜的生產步驟。
文獻中公開了另一種從(S)-3-活化的羥基丁內酯製備L-肉鹼的方法[美國專利5,473,104(1995)]。根據該方法，將1.0當量的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯與2.0當量25％的三乙胺溶液混合。然後，將該混合物在密封的容器內室溫攪拌1小時。另外，將混合物在100℃下反應16小時生成純淨的L-肉鹼，但未提到收率。上述方法公開了推測的反應路線，可能涉及如下系列反應開環反應，手性中心發生反轉的環氧化反應，三乙胺的親核取代反應。
但是，對其結果的再現不能被證實，因為按照其中的實施例無法得到L-肉鹼。為了以更精確的方式進行實驗，通過核磁共振的方法對反應液進行了分析，結果表明僅有很少量的L-肉鹼。
以前，光學純的3-羥基丁內酯由於難以製備而很少被用作手性原料。但是，最近開發了通過氧化並隨後進行環化從廉價的天然D-碳水化合物和過氧化氫製備(S)-3-羥基丁內酯的廉價易行的方法(美國專利5292939、5319110、5374773)。從而使(S)-3-羥基丁內酯被廣泛用作製備各種手性化合物的關鍵原料，並且其應用範圍越來越廣。
發明概述為了克服製備L-肉鹼中所存在的困難，經廣泛的研究完成了本發明，本發明的基礎是，以(S)-3-活化的羥基丁內酯為原料在特定的條件下進行如下化學反應開環反應，手性中心反轉的環氧化反應，以及三甲胺的親核取代反應。當按照本發明對反應條件進行恰當地設計時，各反應步驟的純度和收率相對較高，從而無需另外的純化步驟，於是可以進行單釜反應。
因此，本發明的目的是提供使用廉價的化合物在水溶液中高產率地製備高純度L-肉鹼的方法。發明詳述本發明涉及從(S)-3-活化的羥基丁內酯製備下式1的L-肉鹼的方法，其中，將下式2的(S)-3-活化的羥基丁內酯在含水溶劑中進行開環反應；通過上述反應，製得下式3的4-羥基-3-活化的羥基丁酸；將所述式3的4-羥基-3-活化的羥基丁酸在鹼的存在下進行手性中心反轉的轉化反應，以製備下式4的3，4-環氧丁酸鹽；然後將所述式4的3，4-環氧丁酸鹽和三甲胺進行親核取代反應。
其中R是烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或磷醯基。
以下將對本發明進行更詳細的說明。與製備L-肉鹼的常規方法不同，本發明是一種非常經濟的方法，在該方法中，手性中心發生反轉，從而可以以高收率得到高純度的L-肉鹼。
以下的反應方案1描述了本發明製備L-肉鹼的方法[反應方案1]
其中R是為了活化羥基而引入的，包括烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或磷醯基。M+取決於反應中所用的鹼。
用作本發明原料的式2的(S)-3-活化的羥基丁內酯是為了親核取代的目的而將(S)-3-羥基丁內酯的羥基活化了的化合物。
有多種已知的用於活化羥基的化學方法，包括磺醯化、醯化和磷醯化。在這些方法中，通常使用磺醯化的方法。磺醯化試劑包括烷基磺酸酐、烷基磺醯氯或芳基磺醯氯。烷基磺醯基是指C1-12的烷基磺醯基或滷代烷基磺醯基，具體地講，包括甲磺醯基、乙磺醯基、異丙烷磺醯基、氯代甲磺醯基、三氟甲磺醯基和氯代乙磺醯基。芳基磺醯基包括苯磺醯基、甲苯磺醯基、滷代芳基磺醯基如氯代苯磺醯基或溴代苯磺醯基、萘磺醯基、C1-4烷氧基芳基磺醯基如甲氧基苯磺醯基和硝基芳基磺醯基。通過所述活化反應製備的式2化合物包括(S)-3-烷基磺醯基羥基丁內酯、(S)-3-芳基磺醯基羥基丁內酯等。通常使用(S)-甲磺醯基羥基丁內酯。
第一步反應是式2所示的(S)-3-活化的羥基丁內酯的開環反應。本發明的開環反應與酯基水解的反應相似。但是，考慮到反應的機制，由於在式2化合物羰基的β位存在易於離去的3-活化的羥基，一般的水解方法通常不起作用。為此，採用了多種已知的水解方法，但式2化合物並不發生開環反應。因此，無法得到所需的本發明式3化合物。例如，已知用水作為溶劑在氫氧化鈉存在下進行的酯水解是不可逆的和定量的。但是，當對式2化合物中的3-甲磺醯基羥基丁內酯進行開環反應時，主要得到的是不含磺醯基羥基(-OR)的化合物。除氫氧化鈉外，還採用了各種類型的鹼(例如無機鹼如氫氧化鉀，或有機胺如三乙胺和吡啶)以完成開環反應。但是，得到的主要產物是不含磺醯基羥基(-OR)的化合物而不是本發明的目的化合物。具體地講，根據美國專利5,473,104(1995)，將1當量的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯和作為鹼的1-2當量25％的三乙胺溶液混合。然後，將混合物在室溫下攪拌反應。但是，並未發生開環反應，在10分鐘內，通過核磁共振分析證實以70-100％的產率形成了不帶甲磺醯基的呋喃酮。因此，在上述反應條件下不能形成L-肉鹼。
在研究(S)-3-活化的羥基(-OR)在上述開環反應中的影響時，用帶有未活化羥基的3-羥基丁內酯在相同的反應條件下進行了反應。結果，可以定量得到3，4-羥基丁酸目的化合物而無脫水。
以上試驗結果表明，式2所示的(S)-3-活化的羥基丁內酯的α-位的氫由於羰基的影響而具有較高的酸性。因此，鹼在攻擊羰基之前會首先攻擊α-位的氫，導致磺醯基羥基的消除。
基於上述結果，在假設羰基的α-位氫在酸性條件下可被穩定而不會除去的條件下，嘗試了在酸催化劑的存在下進行開環反應。酸催化劑包括無機酸如硫酸、鹽酸和磷酸，或有機酸如甲磺酸、甲苯磺酸和樟腦磺酸。使用水作為反應中的單一溶劑，但為了提高原料(S)-3-活化的羥基丁內酯的溶解度，可以使用有機溶劑如C1-4醇、四氫呋喃或乙腈與水的共溶劑。優選水和有機溶劑的混合比例為約95∶5(v/v)～50∶50(v/v)。
例如，在式2化合物中，用3-甲磺醯基羥基丁內酯在0.1當量硫酸催化劑的存在下以水作為溶劑進行反應。然後，將反應混合物於50℃攪拌3小時。對反應溶液核磁共振分析的結果證實存在式3的目的化合物。
同時，當不存在酸催化劑的條件下進行反應時，證實有少量的3-甲磺醯基羥基丁內酯在反應的早期發生降解。於是形成甲磺酸和不帶甲磺醯基羥基的呋喃酮。所形成的甲磺酸起酸催化劑的作用，由此完成開環反應。但是，如果不另外加入酸催化劑，反應速率則會降低至最初反應速率的一半。此外，接著發生的副反應如降解會導致4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸收率的降低。更具體地講，即使不在反應開始時另外加入酸催化劑，開環反應也會由於反應中所形成的酸催化劑而發生。但是，從反應速率和收率方面考慮，在實際反應中更優選使用酸催化劑。
由於開環反應是可逆的，所以在反應液中同時存在原料和所需的開環化合物。如果為了僅得到式3所示的開環的化合物而除去溶劑並對開環化合物進行分離，則存在的問題是環會再次閉合而導致恢復成原料。
鑑於此，本發明人嘗試了通過用有機溶劑萃取含水溶液層來分離和回收未反應之原料的方法。具體地講，用硫酸作為催化劑在D2O溶液中進行了式2的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯的開環反應。然後，將反應液用二氯甲烷萃取以回收未反應的原料。核磁共振分析的試驗結果表明，在二氯甲烷溶液中含有37mol％的式2化合物，而在D2O溶液中含有63mol％的式3化合物。同時，從實際反應中回收的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯具有很高的純度，可以不經其它純化過程而直接用於開環反應。
由此可以得到令人滿意的結果，因為式3所示的開環化合物僅存在於水層而不是有機層中，未反應的式2化合物則相反。此外，存在於水層中的式3化合物具有足夠的純度，可以不經進一步的純化直接用於下一步的反應。還證實，式3化合物在水溶液相中非常穩定，即使在室溫放置12小時後，其中也幾乎沒有發生再環化。
除上述的二氯甲烷外，還可以使用各種不與水混溶的溶劑來回收未開環的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯，包括滷代烷烴如氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；芳族溶劑如苯或甲苯；乙醚、丙醚等。
下一步反應中，式3的開環化合物在鹼的存在下經歷環氧化反應，在該反應中，式3化合物的手性中心發生立體選擇性的反轉。由此製得光學純的式4的3，4-環氧丁酸鹽。文獻中從未公開過該反應，所形成的3，4-環氧丁酸的鹽取決於反應中所用的鹼。
本發明的發明人嘗試了通過在鹼的存在下進行環氧化反應來完成通過開環反應製得的式3的4-羥基-3-活化的羥基丁酸的反轉反應。使用通過開環反應得到的4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的水溶液。然後，用2.3當量的氫氧化鈉作為鹼在水溶液中於室溫下完成反應。
上述反應很容易進行，該反應可以在室溫下在不到30分鐘內完成。當用核磁共振波譜儀對反應液進行分析時，證實轉化率在90％以上。酸化後，將上述溶液用乙醚萃取得到(R)-3，4-環氧丁酸，收率55％。
本發明的環氧化反應可以使用無機鹼或有機鹼。更具體地講，本發明可使用的鹼包括鹼金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鎂、氫氧化鈣和氫氧化鋇；鹼金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉；季銨鹽氫氧化物如四丁基氫氧化銨、苄基三甲基氫氧化銨；和烷基胺如NR1R2R3(其中，R1、R2和R3分別是C1-7烷基)、NHR4R5(其中，R4和R5分別是C2-7烷基)和NH2R6(其中，R6是C3-9烷基)，即三甲胺、三乙胺、三丙胺、二丙胺、二丁胺和叔丁基胺。
同時，鹼的用量取決於鹼的強度和種類，但優選鹼的用量為1.0-4.0當量。
基於上述結果，嘗試了用氫化鈉作為鹼在四氫呋喃中對帶有酯基(不是羧基)的4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸甲酯進行環氧化反應。但是，本發明人沒能得到所需的環氧化產物，而僅得到了不帶甲磺醯基的化合物。
以上結果證實，通過用鹼處理形成羧基的陰離子是非常重要的。因為羰基α-位的氫由於其高的酸性很容易受到鹼的攻擊。
當4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的羧基是陰離子形式時，由於所述陰離子的影響，可以降低α-位氫的酸性，從而使鹼難以攻擊。因此，在所述反應步驟中，很少發生所述甲磺醯基羥基(-OMs)的消除反應。
通過所述(R)-3，4-環氧丁酸和三甲胺之間的反應來製備L-肉鹼的最後一步反應步驟與一些熟知的方法類似[有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，49卷，3707-3711(1984)；Helvetica Chimica Acta，70卷，142-152(1987)；歐洲專利237,983(1987)]。
以上反應製得的3，4-環氧丁酸鈉不經分離，向反應液立即加入2當量25％三甲胺的水溶液並於45℃攪拌2小時得到L-肉鹼。從反應液中分離和純化L-肉鹼的方法採用公知的方法，優選陽離子交換樹脂(Amberlite IR-120)。按照通過陽離子交換樹脂(Amberlite IR-120)分離和純化L-肉鹼的方法，所得到的L-肉鹼的光學純度大於95％，收率約為55％或更多。此外，如果將環氧化反應中得到的3，4-環氧丁酸鈉用硫酸中和並轉變成3，4-環氧丁酸，然後將3，4-環氧丁酸與三甲胺反應，可以得到相似的結果。
在本發明的製備L-肉鹼的方法中，使用式2的(S)-3-活化的羥基丁內酯作為原料，依次進行開環反應、通過環氧化進行手性中心的反轉以及親核取代反應。此外，使用的是廉價的化合物如硫酸、氫氧化鈉和三甲胺，並且不經另外的純化過程在反應器中在水溶液中完成連續的反應。基於上述事實，預期上述製備L-肉鹼的方法在工業應用中是非常有用的。
通過環氧化在手性中心發生反轉(本發明的關鍵反應之一)是典型的親核取代反應。基於化學反應的特點，D-肉鹼可以用(R)-3-活化的羥基丁內酯代替(S)-3-活化的羥基丁內酯作為原料進行製備。
通過以下實施例對本發明進行更詳細地描述，但本發明並不僅限於這些實施例。實施例1(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯的製備將(S)-3-羥基-γ-丁內酯(10.2g，0.10mol)、甲磺醯氯(18.3g，0.16mol)和二氯甲烷(100ml)置於250ml反應器中。然後，0℃下向混合物中於1小時內滴加50％三乙胺-二氯甲烷溶液(30.4g，0.15mmol)。將反應液攪拌3小時，同時保持溫度在0℃。將溶液用蒸餾水(100ml)萃取兩次以除去其中的鹽。將二氯甲烷溶液用硫酸鎂乾燥並過濾。減壓下緩慢蒸除溶劑得到固體。將形成的固體用二氯甲烷和正己烷重結晶。然後，濾出結晶並乾燥得到純淨形式的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯(14.4g，收率80％)。
1H-NMR(丙酮-d6，ppm)δ2.7～3.2(m，2H，-CH2CO-)，3.2(s，3H，CH3SO3-)，4.5～4.8(m，2H，O-CH2CH(OMs)-)，5.5～5.6(m.1H，O-CH2CH(OMs)-)13C-NMR(丙酮-d6，ppm)δ35.31(-CH2CO-)，37.97(CH3SO3-)，73.41(-CH2CH(OMs)-)，77.39(O-CH2CH(OMs)-)，174.45(-CH2CO-)實施例2L-肉鹼的製備將(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯(10.0g，55.6mmol)、水(100ml)和濃硫酸(0.549g，5.60mmol)置於250ml反應器中並於50℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫並用二氯甲烷(100ml)萃取兩次以回收未反應的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯(回收量3.7g)。所需的(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸存在於水層中。
向含有所述(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸(35.0mmol)的反應液中加入3N氫氧化鈉水溶液(27.1ml，81.3mmol)並室溫攪拌10分鐘。所需的(R)-3，4-環氧丁酸鈉存在於水溶液層中。向反應液中加入25w％三甲胺水溶液(16.5g，69.8mmol)並於45℃攪拌2小時。將反應液減壓蒸餾除去溶劑。將蒸餾後的物質溶於少量水中並置於用陽離子交換樹脂(Amberlite IR-120)填充的柱中。然後，用純淨水衝洗柱子以除去雜質。當pH變為7時，用2％氨水衝洗得到含有L-肉鹼的水溶液。減壓蒸除溶劑後，將反應混合物於70℃下溶於異丙醇，濾除少量不溶的雜質。然後，將得到的物質再次減壓濃縮並在含有異丙醇和丙酮的共溶劑存在下重結晶得到純淨的L-肉鹼(3.1g，收率55％)。D25＝-30(c2，H2O)[參考文獻中的值[α]D25＝-31]1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3(m，2H，-CH2CO2-H)，3.1(s，9H，(CH3)3N+-)，3(m，2H，(CH3)3N+-CH2-)，4.4(m，1H，-CH(OH)-)13C-NMR(D2O，ppm)δ43.35(-CH2CO2-H)，54.41(t，J＝4Hz，(CH3)3N+-)，41(-CH(OH)-)，70.44((CH3)3N+-CH2-)，178.25(-CH2CO2-H)實施例3(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的製備將(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯(1.0g，5.6mmol)、D2O(10ml)和濃硫酸(0.0549g，0.56mmol)置於25ml反應器中並於50℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫並用二氯甲烷(10ml)萃取兩次以回收未反應的(S)-3-甲磺醯基羥基丁內酯。通過核磁共振證實在D2O層中存在純淨的所需(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.6～2.8(m，2H，-CH2CO2H)，3.1(s，OSO2CH3)，3.6～3.9(m，2H，HOCH2-)，4.9～5.1(m，1H，-CH(OMs)-)13C-NMR(D2O，ppm)δ36.27(-CH2CO2H)，38.15(OSO2CH3)，62.94(-CH(OMs)-)，80.81(HOCH2-)，174.04(-CH2CO2H)實施例4(R)-3，4-環氧丁酸鈉的製備將3N氫氧化鈉水溶液(2.7ml，8.1mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌10分鐘。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在純淨的所需(R)-3，4-環氧丁酸鈉。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3～2.5(m，2H，CH2-CO2Na)，2.6～2.9(m，2H)，3.2～3.3(m，1H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.87(-CH2-CO2Na)，48.24(4-CH2)，51.08(3-CH)，179.41(-CO2Na)實施例5(R)-3，4-環氧丁酸鈉的製備將甲醇鈉(438mg，8.11mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌20分鐘。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在所需的(R)-3，4-環氧丁酸鈉。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3～2.5(m，2H，CH2-CO2Na)，2.6～2.9(m，2H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.89(-CH2-CO2Na)，48.25(4-CH2)，51.10(3-CH)，179.37(-CO2Na)實施例6(R)-3，4-環氧丁酸鈣的製備將氫氧化鈣(340mg，4.59mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌30分鐘。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在所需的(R)-3，4-環氧丁酸鈣。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.3～2.4(m，2H，CH2-CO2Ca)，2.5～2.8(m，2H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，Ppm)δ40.78(-CH2-CO2Ca)，48.23(4-CH2)，51.05(3-CH)，179.52(-CO2Ca)實施例7(R)-3，4-環氧丁酸四丁基銨鹽的製備將四丁基氫氧化銨的1.0M甲醇溶液(8.12ml，8.12mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌30分鐘。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在所需的(R)-3，4-環氧丁酸四丁基銨鹽。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.2～2.3(m，2H，CH2-CO2NBu4)，2.5～2.8(m，2H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ41.09(-CH2-CO2NBu4)，48.23(4-CH2)，51.14(3-CH)，178.54(-CO2NBu4)實施例8(R)-3，4-環氧丁酸三乙基銨鹽的製備將三乙胺(790mg，7.81mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌30分鐘。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在所需的(R)-3，4-環氧丁酸三乙銨鹽。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.2～2.4(m，2H，CH2-CO2HNEt3)，2.5～2.8(m，2H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.94(-CH2-CO2HNEt3)，48.15(4-CH2)，51.04(3-CH)，178.97(-CO2HNEt3)實施例9(R)-3，4-環氧丁酸二異丙基銨鹽的製備將二異丙基胺(790mg，7.81mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌2小時。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在所需的(R)-3，4-環氧丁酸二異丙基銨鹽。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.2～2.4(m，2H，CH2-CO2HN(H)Pri2)，2.5～2.8(m，2H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.92(-CH2-CO2HN(H)Pri2)，48.12(4-CH2)，51.02(3-CH)，178.95(-CO2HN(H)Pri2)實施例10(R)-3，4-環氧丁酸叔丁基銨鹽的製備將叔丁基胺(571mg，7.81mmol)加入到實施例3製備的含有(S)-4-羥基-3-甲磺醯基羥基丁酸的D2O反應液中並室溫攪拌4小時。通過核磁共振證實在反應溶液層中存在所需的(R)-3，4-環氧丁酸叔丁基銨鹽。
1H-NMR(D2O，ppm)δ2.1～2.4(m，2H，CH2-CO2HNH2But)，2.5～2.8(m，2H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)δ40.88(-CH2-CO2HNH2But)，48.13(4-CH2)，51.01(3-CH)，179.10(-CO2HNH2But)本發明的製備L-肉鹼的方法在工業規模上是非常有用的，其原因在於a)使用較少的有機溶劑並且在水溶液中使用廉價化合物，b)最終產物的高收率和高純度使得可以不經另外的純化過程在反應器中連續地進行反應。
權利要求
1.從(S)-3-活化的羥基丁內酯製備下式1的L-肉鹼的方法，其中，將下式2的(S)-3-活化的羥基丁內酯在含水溶劑中進行開環反應；由此製得下式3的4-羥基-3-活化的羥基丁酸；將所述式3的4-羥基-3-活化的羥基丁酸在鹼的存在下進行手性中心反轉的轉化反應，以製備下式4的3，4-環氧丁酸鹽；然後將所述式4的3，4-環氧丁酸鹽用三甲胺進行親核取代反應；
其中R是烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或磷醯基；M取決於反應中所用的鹽。
2.權利要求1所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述的R選自如下基團C1-12的烷基磺醯基或滷代烷基磺醯基、苯磺醯基、甲苯磺醯基、滷代苯磺醯基、萘磺醯基、烷氧基苯磺醯基和硝基苯磺醯基。
3.權利要求2所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述的R是甲磺醯基。
4.權利要求1所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述開環反應是在水作為單一溶劑的條件下或在含水和有機溶劑的共溶劑的存在下進行的。
5.權利要求4所述的製備L-肉鹼的方法，其中的有機溶劑選自C1-4醇、四氫呋喃和乙腈。
6.權利要求1或4所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述開環反應在酸催化劑的存在下進行。
7.權利要求6所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述酸催化劑選自硫酸、鹽酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸和樟腦磺酸。
8.權利要求1所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述反轉反應在鹼的存在下進行，所述鹼選自鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽和季銨鹽氫氧化物。
9.權利要求8所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述鹼金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
10.權利要求8所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述鹼土金屬氫氧化物選自氫氧化鎂、氫氧化鈣和氫氧化鋇。
11.權利要求8所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述鹼金屬醇鹽選自如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉。
12.權利要求8所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述季銨鹽氫氧化物選自四丁基氫氧化銨和苄基三甲基氫氧化銨。
13.權利要求1所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述反轉反應在烷基胺鹼的存在下進行。
14.權利要求13所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述烷基胺是NR1R2R3，其中，R1、R2和R3分別是C1-7烷基。
15.權利要求13所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述烷基胺是NHR4R5，其中，R4和R5分別是C2-7烷基。
16.權利要求13所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述烷基胺是NH2R6，其中，R6是C3-9烷基。
17.權利要求8或13所述的製備L-肉鹼的方法，其中，所述鹼的用量為1.0-4.0當量。
18.權利要求1所述的製備L-肉鹼的方法，其中，使用三甲胺作為所述親核取代反應的物質。
全文摘要
本發明涉及製備下式1所示的L－肉鹼的方法,由於在水溶液相中的各反應是在反應器中不經另外的純化步驟連續地進行,因此該方法可用於工業上的大規模生產。更具體地講,本發明涉及如下方法,其中,以(S)－3－活化的羥基丁內酯為原料在特定的條件下進行如下化學反應:開環反應,手性中心反轉的環氧化反應,以及三甲胺的親核取代反應。
文檔編號C07C227/32GK1265092SQ98807667
公開日2000年8月30日 申請日期1998年6月17日 優先權日1997年7月28日
發明者邊一錫, 金暻逸, 奉贊兒 申請人:三星精密化學株式會社