手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法

2023-05-23 06:27:26 1

專利名稱：手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法
技術領域：
本發明涉及3-氨基四氫吡喃，特別涉及一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃 (及其鹽的合成新方法。
背景技術：
3-氨基四氫吡喃為無色油狀液體，分子式為C5H11NO,分子量為101. 15。其鹽酸鹽 為結晶性白色粉末，分子式SC5H12ClNO,分子量為137.61。一般將其製備成鹽酸鹽使用，是 一種重要的醫藥中間體，主要用於新型藥物AMPA受體增強劑的合成。該類 藥物(美國專利 US20100120764)主要用於治療帕金森病，精神分裂症，睡眠休克，情緒紊亂和記憶衰退等神 經系統疾病。大量實驗實驗數據發現，手性拆分成手性化合物，有很多特異性的性質，如拆分後 一種手性結構是主要的活性物質，而另外一種手性結構恰恰是副作用的原因；因此世界範 圍對手性化合物寄予濃厚的興趣，新藥批件單獨將手性拆分後的化合物作為一類新藥。但 實際合成中往往存在的問題是常常合成出的是消旋體，而非單一手性結構，如將消旋體進 行拆分難度難度大，成本高。手性(外消旋)3_氨基四氫吡喃及其鹽酸鹽的研製、生產目前未見文獻報導。發明 人經過大量實驗發現一種低成本，高效，高產率的合成手性(外消旋)3-氨基四氫吡喃(鹽 酸鹽)的方法。

發明內容
本發明的目的是(公開)提供一種低成本，高效，高產率的合成手型外消旋3-氨 基四氫吡喃及其鹽的合成方法。本發明以步驟C為氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，於冰浴冷 卻至10°C以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢後10-30°c 反應至完全，濃縮乾燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二 異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1 1-3 1-3;所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷 或四氫呋喃。具體方法如下A、以L-穀氨酸或D-穀氨酸為原料，採用常規方法通過對穀氨酸的羧基酯化，後對 氨基的保護，得到氨基保護的二酯2，B、然後用還原試劑將酯還原得到二醇3 ；C、氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，於冰浴冷卻至10°C以下，向 其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢後10-30°C反應至完全，濃縮幹 燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸 二乙酯的摩爾比為1 1-3 1-3;得到3-氨基保護的吡喃衍生物4;D、3-氨基保護的吡喃衍生物4脫保護基生成3-氨基四氫吡喃及其鹽。
作為一種優化方式步驟A中穀氨酸的羧基酯化反應中，採用C1-C8烷基滷代物 (或C1-C8烷基醇)與之酯化。作為進一步優化方式所述烷基滷代物為卞溴或或碘甲烷，溴乙烷等C1-C8烷基滷 代物。作為進一步優化方式所述烷基醇為甲醇，乙醇等C1-C8烷基醇. 作為一種優化方式步驟A中氨基保護反應中採用二碳酸二叔丁酯，卞溴，三苯基 氯甲烷，氯甲酸苄酯。作為一種優化方式步驟B中所述還原劑為NaBH4, LiBH4或LiAlH4。作為一種優化方式步驟D中所述的脫保護基通過HC1、CF3COOH或酸性條件下 (HCl，CF3COOH, CH3C00H 或 HC00H)催化加氫實現。合成路線如下
οο, (o^DEAD) .rXPGn
NH2 1NPGnNPyn°4
L-穀氨酸(D-穀氨酸)2
^ NH3XHH2R=Me1EtaIkyLBr^CH2Ar
______* f ")''' ---- TPG= protecting group, i.e. Boc, Bn
base、0)base = Et3N, lPr2EtN,etc
S-5 (R-5)S-6 (R-6)η = 1-2, X= Cl, COOH,CH3COO, etc本發明首先採用常規方法將L-穀氨酸或D-穀氨酸的羧基酯化，後將穀氨酸中胺 基保護，所述的常規方法可以為1)氨基保護的穀氨酸二酯2的合成方法A 在帶有攪拌器的三頸瓶中加入水(8-24倍體積重量比)，氫氧化鈉 (2-6mol)，碳酸鉀(5-15mol)和L-穀氨酸(或D-穀氨酸lmol)，加熱至回流，緩慢滴入苄溴 (4-12mol)，滴加完成後反應混合物再回流攪拌一定時間(0. 5-16h)。冷卻至10_30°C，加入 乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，經處理後得到粗品2，直接用於下一步 反應。方法B 在帶有攪拌器的三頸瓶中加入醇(甲醇，乙醇，丙醇等，5-15倍體積重量比5-15倍體積溶劑對1倍重量穀氨酸，如5-15毫升對1克穀氨酸，下同)，冷卻至0°C，緩緩 滴入三甲基氯矽烷4-16mol，攪拌一段時間後，加入lmol L-穀氨酸(或D-穀氨酸)固體， 加畢後10-30°C攪拌至反應完全。冰浴冷卻，依次向反應液滴入三乙胺(5-20mol)和二碳 酸二叔丁酯(Boc2O) l-2mol，滴畢後10_30°C攪拌至反應完全。濃縮，殘留物倒入水中，用乙 酸乙酯萃取。合併有機相，鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑，濾液濃縮得到化合物 2，直接用於下一步反應。2)氨基保護的二醇3的合成氮氣保護下向帶有攪拌器的三頸瓶中加入的還原劑(NaBH4, LiBH4或 LiAlH4) 2-8mol，冰浴冷卻下向其加入乾燥的四氫呋喃5_30倍體積重量比，將Imol原料2的 四氫呋喃溶液緩緩滴加到反應瓶中，滴畢後緩慢升至10-30°C至反應完全。將反應體系冷 卻至0°C，淬滅反應(緩緩滴加冰水至無氣泡產生)，用乙酸乙酯萃取。合併有機相，加無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑，濃縮，乾燥得到淺黃色油狀物即為粗品二醇3，直接用於下一步反 應。3) 3-氨基吡喃衍生物4的合成氮氣保護下在帶有 攪拌器的三頸瓶中加入二醇Imol，二氯甲烷(或氯仿)5-40倍 體積重量比和三苯基磷l-3mol，冰浴冷卻至0°C，向其緩慢滴加l-3mol的偶氮二甲酸二異 丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，滴畢後10_30°C反應至完全。濃縮乾燥得到白色 固體4粗品，直接用於下一步反應。4) 3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽的合成方法A 將Imol的苄基保護的3_氨基吡喃衍生物4溶於含HCl或甲酸，乙酸等
(5% -15% )重量比的醇(甲醇或乙醇)[或甲苯，1,4- 二氧六環](3-20倍體積重量比， 3-20倍體積溶劑對1倍重量3-氨基吡喃衍生物4)中，加入5%-20%相對於3-氨基吡 喃衍生物4，加入5% -20%的重量百分比的Pd/C，如100克4中加入5-20克Pd/C]的Pd/ (，5-40公斤壓力下，20-801攪拌至反應完全。冷卻至10-30°C，濾液濃縮。得到白色固體 即為產品。總收率為30. 8% (以穀氨酸計)。產品純度> 98%，ee > 99%。方法B 將一定量Imol的碳酸叔丁酯(Boc)保護的3_氨基吡喃衍生物4溶於醇 (甲醇或乙醇，5-30倍體積重量比)中，通入氯化氫氣體至反應完全。濃縮，得到白色固體即 為產品。總收率為37. 4% (以穀氨酸計)。產品純度> 98%，ee > 99%。IH NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 37(s，3H)，3· 80 (dd, J = 11. 4,3. OHz, 1Η)，3· 68-3. 57 (m, 1Η)，3· 56-3. 38 (m, 2Η)，3. 12 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，2. 08-1. 87 (m, 1Η)，1. 83-1. 59 (m, 2Η)，1. 57-1. 39 (m, 1Η)。5) 3-氨基四氫吡喃的合成將3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽Imol溶於二氯甲烷(5-30倍體積重量比)中，10-30°C 下緩慢滴入過量的鹼(三乙胺，二異丙基乙胺，無水碳酸鉀或無水碳酸鈉)2-5mol，攪拌 半小時，濃縮。殘留物用甲基叔丁基醚10-30倍體積重量比萃取，過濾，濾液濃縮即得產 品。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6. 16 (s，2H)，3. 77-3. 59 (m，2H)，3. 39-3. 19 (m，1H)，3. 08 (t， J = 9. 6Hz, 1H) ,2. 79 (dd, J = 8. 3，4. 3Hz，1H)，1. 96-1. 84 (m，1H)，1. 72-1. 56 (m，1H)， 1. 56-1. 39 (m, 1H)，1. 33 (td, J = 12. 9，3. 8Hz, 1H)。有益效果1、上述製備方法使用的原料便宜易得，合成路線短，所有反應中間體和最終產物 都不需柱色譜純化。利用本方法，以天然L或D型穀氨酸或其外消旋物為原料可以方便的 大量製備高光學活性的R或S型3-氨基吡喃或其外消旋物。和傳統的化學拆分或不對稱 方法合成光學活性物質相比，本方法成本低廉，更加高效，得到的產品化學純度和光學純度 高。這些優點極大地降低了生產成本，可用於工業化生產，為市場提供高純度，高光學活性 的產品，從而獲得高的經濟效益。2、本發明中創新點在於採用在偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)和三苯基磷存在下發生分子內Mitsimobu反應，巧妙的將所述的二醇環合，形成目 標化合物骨架。3、本發明不僅可以應用手性穀氨酸的反應，同時對消旋體穀氨酸即D-穀氨酸和 L-穀氨酸的混合物進行反應，產物形成消旋體的3-氨基四氫吡喃及鹽，為相關化合物提供 啟示，擴大的應用範圍。


圖1是3-苯基-N_(3-四氫吡喃基)丙烯醯胺(R)/(S)混合物的手性高效液相圖譜圖2是(S)-3_苯基-N_(3-四氫吡喃基)丙烯醯胺的手性高效液相圖譜圖3是(R)-3_苯基-N_(3-四氫吡喃基)丙烯醯胺的手性高效液相圖譜圖4是3-氨基吡喃鹽酸鹽的核磁氫譜
具體實施例方式實施例11，5- (2- 二苄基氨基)戊二酸雙苄酯(2a)的合成(方法A)在帶有攪拌器的三頸瓶中加入1200毫升水，1. 6mol氫氧化鈉(65克)，2. 2mol碳 酸鉀(306克)，1. 2mol穀氨酸(180克)，4. Smol苄溴(2457克)，滴畢後，回流攪拌30分 鍾，冷卻至10-30°C，加入乙酸乙酯1200毫升萃取，有機相用600毫升鹽水洗滌，無水硫酸 鈉乾燥，濾去乾燥劑，濃縮，得到300克粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ 7. 55-7. 21 (m, 20H)，5. 30 (d, J = 12. 2Hz, 1H)，5. 25-5. 13 (m, 1H)，5. 07-4. 96 (m, 2H)， 3. 92 (d, J = 13. 7Ηζ，2Η)，3· 54 (d, J = 13. 7Ηζ，2Η)，3· 44 (q, J = 7. 3Hz, 1H)，2· 54 (dt, J = 16. 6，7. IHz, 1Η)，2. 44-2. 32 (m, 1H)，2. 18-2. 05 (m, 2H) · MS (ESI) M/Z508 [M+H] +1，5- (2- 二苄基氨基)戊二醇(3)的合成在帶有攪拌器的三頸瓶中加入300毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下分批加入0. Imol四 氫鋁鋰(3.8克)，1，5-(2_ 二苄基氨基)戊二酸雙苄酯的四氫呋喃溶液(27.6mmol酯(14 克)，100毫升THF)，緩慢升至10-30°C至反應完全。緩慢滴入17毫升水和17毫升15%的氫 氧化鈉溶液，過濾。濾液用乙酸乙酯200毫升萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑， 濃縮，乾燥得到 7. 2 克產品。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 39-7. 16 (m，10Η)，3. 92-3. 75 (m，2H)， 3. 63 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 58-3. 40(m，4H)，3· 12 (s，1Η)，2· 92-2. 64 (m, 1H)，1. 95-1. 73 (m, 1H)，1. 59-1. 42 (m, 3H)，1. 36-1. 17 (m, 1H) · MS (ESI) M/Z 300 [M+H] +3-二苄基氨基四氫吡喃(4)的合成N2保護下，在帶有攪拌器的三頸瓶中加入2. 38mol 1，5_(2_ 二苄胺基)戊二醇 (780克)，5升二氯甲烷和3. 33mol三苯基磷(873克)，然後向反應混合物中加入3. 33mol 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，673克)，攪拌至反應完全。濃縮，得到白色粗品706克，即獲得 3-二苄基氨基四氫吡喃。MS (ESI) M/Z 282 [M+H]+3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽的合成(方法A)將0. 36mol 3_ 二苄基氨基四氫吡喃粗品(100克)溶於500毫升氯化氫的甲醇 溶液(HCl含量5%)中，加入10克10%鈀碳，20公斤壓力，60°C下反應至完全。冷卻至 10-30°C，過濾、濃縮，向殘留物中加入200毫升甲基叔丁基醚，攪拌至有大量固體析出。過 濾，乾燥後得到21. 2克白色固體即為純品。3-氨基四氫吡喃的合成將0.073mol 3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(10克)溶於100毫升二氯甲烷，10_30°C 下緩慢滴入0.21mol三乙胺(21克)，攪拌半小時，濃縮。殘留物用150毫升甲基叔丁基醚攪拌半小時，過濾，濾液濃縮即得產品7.4克。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6. 16(s,2H), 3. 77-3. 59 (m, 2H)，3. 39-3. 19 (m, 1H)，3. 08 (t，J = 9. 6Hz, 1H)，2. 79 (dd, J = 8. 3，4. 3Hz， 1H)，1. 96-1. 84 (m, 1H)，1. 72-1. 56 (m, 1H)，1. 56-1. 39 (m, 1H)，1. 33 (td, J = 12. 9,3. 8Hz, 1H).實施例21，5- (2-叔丁氧羰基氨基)戊酸二甲酯(2b)的合成(方法B)在帶有攪拌器的三頸瓶中加入7升甲醇，冷卻至0°C，緩緩滴入12. Imol三甲基氯 矽烷(1320克)，攪拌30分鐘後，加入4. 8mol穀氨酸(700克)，室溫反應至反應完全。冷卻 至0°C，依次緩慢滴入25. 6mol三乙胺(2600克)和5. 76mol 二碳酸二叔丁酯(1257克)，滴 畢後10-30°C攪拌至反應完全。濃縮，殘留物倒入5升水中，用9升乙酸乙酯萃取2次，合併 有機相，4升鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑，濾液濃縮得到淺黃色油狀物1300 克即為產物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5. 09 (s, 1H)，4· 33 (s, 1H)，3. 75(s，3H)，3· 68(s，3H)，
2.52-2. 31(m，2H)，2· 19 (td, J = 13. 5,7. 4Hz, 1Η)，1. 95 (td, J = 14. 6,8. IHz, 1Η)，1. 44 (s, 9Η). MS (ESI) Μ/Ζ 276[M+H] +1，5- (2- 二苄基氨基)戊二醇(3)的合成在帶有攪拌器的三頸瓶中加入300毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下分批加入0. Imol四 氫鋁鋰(3.8克)，1，5-(2_ 二苄基氨基)戊二酸雙苄酯的四氫呋喃溶液(27.6mmol酯(14 克)，100毫升THF)，緩慢升至10-30°C至反應完全。緩慢滴入17毫升水和17毫升15%的氫 氧化鈉溶液，過濾。濾液用乙酸乙酯200毫升萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑， 濃縮，乾燥得到 7. 2 克產品。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 39-7. 16 (m，10Η)，3. 92-3. 75 (m，2H)，
3.63 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 58-3. 40(m，4H)，3· 12 (s，1Η)，2· 92-2. 64 (m, 1H)，1. 95-1. 73 (m, 1H)，1. 59-1. 42 (m, 3H)，1. 36-1. 17 (m, 1H) · MS (ESI) M/Z 300 [M+H] +3 二苄基氨基四氫吡喃(4)的合成N2保護下，在帶有攪拌器的三頸瓶中加入2. 38mol 1，5_(2_ 二苄胺基)戊二醇 (780克)，5升二氯甲烷和6. 66mol三苯基磷(873克)，然後向反應混合物中加入6. 66mol 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，673克)，攪拌至反應完全。濃縮，得到白色粗品720克，即獲得 3-二苄基氨基四氫吡喃。MS (ESI) M/Z 282 [M+H]+。3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽的合成(方法B)將4. 2mol 3_叔丁氧羰基氨基四氫吡喃(4b)粗品(850克)溶於2. 5升甲醇中， 冰浴下通入鹽酸氣，10-30°C下反應至完全。旋掉溶劑，向殘留物中加入1000毫升甲基叔 丁基醚，攪拌至有大量固體析出。過濾，乾燥後得到白色固體276克純品。1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 37(s，3H)，3· 80 (dd, J = 11. 4,3. OHz, 1Η)，3· 68-3. 57 (m, 1Η)，3· 56-3. 38 (m, 2Η)， 3. 12 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，2. 08-1. 87 (m, 1Η)，1. 83-1. 59 (m, 2Η)，1. 57-1. 39 (m, 1Η).3-氨基四氫吡喃的合成將0.073mol 3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(10克)溶於100毫升二氯甲烷，10_30°C 下緩慢滴入0.21mol三乙胺(21克)，攪拌半小時，濃縮。殘留物用150毫升甲基叔丁基 醚攪拌半小時，過濾，濾液濃縮即得產品7.4克。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6. 16(s,2H), 3. 77-3. 59 (m, 2H)，3. 39-3. 19 (m, 1H)，3. 08 (t，J = 9. 6Hz, 1H)，2. 79 (dd, J = 8. 3，4. 3Hz， 1H)，1. 96-1. 84 (m, 1H)，1. 72-1. 56 (m, 1H)，1. 56-1. 39 (m, 1H)，1. 33 (td, J = 12. 9,3. 8Hz,1H). 實施例33-二苄基氨基四氫吡喃(4)的合成N2保護下，在帶有攪拌器的三頸瓶中加入2. 38mol 1，5_(2_ 二苄胺基)戊二醇 (780克)，5升二氯甲烷和9. 99mol三苯基磷(873克)，然後向反應混合物中加入9. 99mol 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，673克)，攪拌至反應完全。濃縮，得到白色粗品720克，即獲得 3-二苄基氨基四氫吡喃。MS (ESI) M/Z 282 [M+H]+。其餘步驟與實施例1相同。實施例4檢測3_氨基四氫吡喃分子本身沒有紫外吸收，不能直接用液相方法檢測其ee 值。我們將其與肉桂醯氯反應衍生為具有紫外吸收的肉桂醯胺，用手性HPLC對其做了 ee.值測定。結果見附圖1-3 Column CH1RALPAK IA 0. 46cmX 25cm, 5 μ mMobile Phase :n_h印tane/EtOH = 80/20 (v/v% )Detector UV 214nmFlow Rate 0. 7mL/minColumn Temp. ambient temp.
權利要求
1.一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特徵在於步驟C為氮 氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，於冰浴冷卻至0°C以下，向其緩慢滴加偶 氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢後10-30°C反應至完全，濃縮乾燥得到白色固 體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾 比為 1:1-3: 1-3 ；具體方法如下A、以L-穀氨酸或D-穀氨酸為原料，採用常規方法通過對穀氨酸的羧基酯化，後對氨基 的保護，得到氨基保護的二酯2，然後用還原試劑將酯還原得到二醇3 ；在氮氣保護下，在有機溶劑中加入二醇3和三苯基磷，於冰浴冷卻至0°C以下，向其緩 慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢後10-30°C反應至完全，濃縮乾燥得 到白色固體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙 酯的摩爾比為1 1-3 1-3;得到3-氨基保護的吡喃衍生物4;D、3-氨基保護的吡喃衍生物4脫保護基生成3-氨基四氫吡喃及其鹽。
2.根據權利要求1所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特徵在於步驟A中穀氨酸的羧基酯化反應中，採用C1-C8烷基滷代物或C1-C8烷基醇與之 酯化。
3.根據權利要求2所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特徵在於所述烷基商代物為卞溴、碘甲烷或溴乙烷。
4.根據權利要求2所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特徵在於所述烷基醇為甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。
5.根據權利要求1所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特徵在於步驟A中氨基保護反應中採用二碳酸二叔丁酯、卞溴、三苯基氯甲烷或氯甲酸苄 酯。
6.根據權利要求1所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特徵在於步驟B中所述還原劑為NaBH4、LiBH4或LiAlH4。
7.根據根據權利要求1所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方 法，其特徵在於所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃。
8.根據權利要求1所述的一種手性醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法， 其特徵在於步驟D中所述的脫保護基通過HCl或CF3C00H或酸性條件下HC1，CF3C00H, CH3C00H或HCOOH存在下催化加氫實現。
全文摘要
本發明涉及一種手型醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成新方法；一種外消旋醫藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特徵在於步驟C為氮氣保護下，二醇3和三苯基磷於冰浴冷卻至0℃以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢後10-30℃反應至完全，濃縮乾燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1∶1-3∶1-3；使用的原料便宜易得，合成路線短，所有反應中間體和最終產物都不需柱色譜純化，以天然L或D型穀氨酸或其外消旋物為原料可以方便的大量製備高光學活性的R或S型3-氨基吡喃或其外消旋物。本方法成本低廉，更加高效，得到的產品化學純度和光學純度高。
文檔編號C07D309/14GK102030734SQ201010291130
公開日2011年4月27日 申請日期2010年9月26日 優先權日2010年9月26日
發明者曹建華, 朱鑫, 王偉, 王永強, 茅仲平, 葛永輝, 蔣國強, 譚進, 陳玉宏, 馬東旭 申請人:蘇州漢德創宏生化科技有限公司