一種醫藥中間體羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法與流程

2023-05-23 04:19:11

本發明涉及一種硫醚化合物的合成方法，尤其是涉及一種可用做醫藥中間體的羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，屬於有機化學尤其是醫藥中間體合成領域。

背景技術：

在有機化學尤其是藥物化學領域中，硫醚是一種非常重要的含硫化合物，由於其潛在的生物活性而在有機合成、藥物合成等領域而備受關注。其中，羰基取代硫醚是雜環化合物的合成中所常用的中間體，其大量應用在醫藥化合物中，因而開發羰基取代硫醚化合物的新型合成方法是廣大研究人員一直以來的研究興趣所在。

近年來，現有技術中已經報導了一些羰基取代硫醚類化合物的合成工藝，例如：

brindabanc.ranu等(「ionicliquidascatalystandreactionmedium:asimple,convenientandgreenprocedureforthesynthesisofthioethers,thioestersanddithianesusinganinexpensiveionicliquid,[pmim]br」,adv.synth.catal.,2005,347,1811-1818)報導了一種由烷基滷類化合物和硫醇類化合物反應以製備硫醚的方法，其反應式如下：

r-x+r1sh→rsr1

marjanjereb等(「titanium(iv)-catalyzedenantioselectivesulfenylationofβ-ketoesters」,organicletters,2005,7,4041-4043)報導了一種鈦絡合物催化的β-酮酯的硫基化反應方法，其反應式如下：

wangwei等(「direct，organocatalytica-sulfenylationofaldehydesandketones」,tetrahedronletters,2004,45,8229-8231)報導了一種醛或酮類化合物的直接硫基化反應方法，其反應式如下：

如上所述，現有技術中公開了多種硫醚化合物的合成方法，然而，這些方法仍然不能滿足化工、醫藥合成領域的普遍需求，仍存在反應收率較低、反應工藝有待優化等諸多缺陷。

基於這些問題的考量，本發明人通過大量的實驗探究，進而提出了一種可用做醫藥中間體的羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，該方法採用了高效的催化體系，通過對多種試劑種類的篩選促進了反應的順利進行，並且反應條件溫和，具有廣泛的工業應用前景。

技術實現要素：

為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋找羰基取代芳基硫醚化合物的新型合成方法，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創造性勞動後，從而完成了本發明。

具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式(iii)所示羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，在有機溶劑中，於催化劑、有機配體、活化劑和鹼存在下，下式(i)化合物和下式式(ii)化合物發生反應，反應結束後經後處理，得到所述式(iii)化合物，

其中，每個r1各自獨立地為c1-c6烷基；

r2為c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、滷素或硝基；

x為滷素。

在本發明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。

在本發明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含義是指具有含義的c1-c6烷基與o原子相連後得到的基團。

在本發明的所述合成方法中，所述滷素例如可為f、cl、br或i。

在本發明的所述合成方法中，x最優選為br。

在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為有機銅化合物與有機鎳化合物的混合物，其中有機銅化合物與有機鎳化合物的摩爾比為2:0.5-1，例如可為2:0.5、2:0.7、2:0.9或2:1。

其中，所述有機銅化合物為cu(tfa)2(三氟乙酸銅)、cu(acac)2(乙醯丙酮銅)、[(ch3cn)4cu]pf6(六氟磷酸四乙腈銅)、cu(pph3)br(三苯基膦溴化亞銅)或cu(pph3)2no3(雙(三苯基膦)硝酸亞銅)中的任意一種，最優選為cu(pph3)2no3。

其中所述有機鎳化合物為雙(1,5-環辛二烯)鎳(ni(cod)2)、乙醯丙酮鎳(ni(acac)2)或四羰基鎳中的任意一種，最優選為ni(acac)2。

在本發明的所述合成方法中，所述有機配體為下式l1-l3中的任意一種，

最優選為l1。

在本發明的所述合成方法中，所述活化劑為對甲氧苯基氧化碲。

在本發明的所述合成方法中，所述鹼為naoh、碳酸鈉、碳酸銫、乙酸鉀、叔丁醇鉀、乙醇鈉、二乙醇胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(dabco)或二異丙基氨基鋰(lda)中的任意一種，最優選為碳酸銫。

在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為氯苯與dmso(二甲基亞碸)的混合物，其中氯苯與dmso的體積比為1:2。

其中，所述有機溶劑的用量並沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和後處理即可，在此不再進行詳細描述。

在本發明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。

在本發明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.16，即所述式(ii)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的有機銅化合物與有機鎳化合物的總摩爾用量的比為1:0.1-0.16，例如可為1:0.1、1:0.13或1:0.16。

在本發明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與有機配體的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。

在本發明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:1.5或1:0.2。

在本發明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與鹼的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。

在本發明的所述合成方法中，反應溫度為60-90℃，例如可為60℃、70℃、80℃或90℃。

在本發明的所述合成方法中，反應時間為5-8小時，例如可為5小時、6小時、7小時或8小時。

在本發明的所述合成方法中，反應結束後的後處理具體如下：反應完畢後，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質量百分比濃度為5-10％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然後再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合併有機相，經減壓蒸餾，殘留物過300-400目的矽膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚衝洗，從而得到所述式(iii)化合物。

綜上所述，本發明提供了一種羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，該方法採用了新型的複合反應體系，通過催化劑、有機配體、活化劑和鹼以及有機溶劑的綜合選擇，從而可以高產率得到目的產物，且反應工藝溫和，滿足了化工、醫藥等領域的需求，市場前景廣闊。

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，並非對本發明的實際保護範圍構成任何形式的任何限定，更非將

本發明的保護範圍局限於此。

實施例1

室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、140mmol上式(ii)化合物、10mmol催化劑(為8mmolcu(pph3)2no3與2mmolni(acac)2的混合物)、5mmol有機配體l1、10mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和200mmol鹼碳酸銫，然後升溫至60℃，並在該溫度下攪拌反應8小時；

反應完畢後，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質量百分比濃度為5％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然後再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合併有機相，經減壓蒸餾，殘留物過300-400目的矽膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚衝洗，從而得到上式

(iii)化合物，產率為97.1％。

1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.22(s,1h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),2.34(s,6h),2.29(s,3h)。

實施例2

室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、170mmol上式(ii)化合物、12mmol催化劑(為8mmolcu(pph3)2no3與4mmolni(acac)2的混合物)、8mmol有機配體l1、15mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和250mmol鹼碳酸銫，然後升溫至75℃，並在該溫度下攪拌反應6小時；

反應完畢後，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質量百分比濃度為7％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然後再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合併有機相，經減壓蒸餾，殘留物過300-400目的矽膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚衝洗，從而得到上式(iii)化合物，產率為97.4％。

1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.42(s,1h),8.12(d,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝9.1hz,2h),2.31(s,6h)。

實施例3

室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、16mmol催化劑(為12mmolcu(pph3)2no3與4mmolni(acac)2的混合物)、10mmol有機配體l1、20mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和300mmol鹼碳酸銫，然後升溫至90℃，並在該溫度下攪拌反應5小時；

反應完畢後，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質量百分比濃度為10％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然後再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合併有機相，經減壓蒸餾，殘留物過300-400目的矽膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚衝洗，從而得到上式(iii)化合物，產率為97.5％。

1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.34(s,1h),7.22(t,j＝8.0hz,1h),6.67(m,1h),6.64(m,1h),6.61(m,1h),3.78(s,3h),2.35(s,6h)。

實施例4

室溫和氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、160mmol上式(ii)化合物、14mmol催化劑(為10mmolcu(pph3)2no3與4mmolni(acac)2的混合物)、6mmol有機配體l1、18mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和220mmol鹼碳酸銫，然後升溫至70℃，並在該溫度下攪拌反應7小時；

反應完畢後，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質量百分比濃度為5％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然後再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合併有機相，經減壓蒸餾，殘留物過300-400目的矽膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚衝洗，從而得到上式(iii)化合物，產率為97.2％。

1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.44(s,1h),7.23(d,j＝8.8hz,2h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),2.71(s,4h),1.13(t,j＝7.8hz,6h)。

實施例5-36：催化劑組分的影響

實施例5-8：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為cu(tfa)2外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例5-8。

實施例9-12：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為cu(acac)2外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例9-12。

實施例13-16：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為[(ch3cn)4cu]pf6外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例13-16。

實施例17-20：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為cu(pph3)br外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例17-20。

實施例21-24：除將催化劑中的ni(acac)2替換為ni(cod)2外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例21-24。

實施例25-28：除將催化劑中的ni(acac)2替換為四羰基鎳外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例25-28。

實施例29-32：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分cu(pph3)2no3外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例29-32。

實施例33-36：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分ni(acac)2外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例33-36。

結果見下表1。

表1

「--」表示不存在。

由此可見，分別在有機銅化合物和有機鎳化合物中，cu(pph3)2no3和ni(acac)2具有最好的催化效果，其它銅化合物或鎳化合物均導致產率有明顯降低(即便是與cu(pph3)2no3非常類似的cu(pph3)br也是如此)。此外，當單獨使用任何一種單一組分時，產率降低更為明顯，尤其是單獨使用ni(acac)2時，產率急劇降低。這證明cu(pph3)2no3和ni(acac)2能夠取得意想不到的協同催化效果。

實施例37-48：有機配體的影響

實施例37-40：除將有機配體l1替換為l2外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例37-40。

實施例41-44：除將有機配體l1替換為l3外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例41-44。

實施例45-48：除將有機配體l1予以省略外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例45-48。

結果見下表2。

表2

由此可見，在有機配體中，l1的效果最好，以及當不使用有機配體時，產率有大幅度降低。

實施例49-52：活化劑的影響

除將活化劑予以省略外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例49-52，發現其產率產物為88.4-89.8％。

由此可見，活化劑的存在，能夠顯著的提高產率，起到了活化、促進作用。

實施例53-60：鹼的影響

除使用如下的不同鹼外，其它操作均不變，從而對應不同的實施例而進行了實施例53-60，所使用鹼、對應實施例和產物產率見下表3。

表3

由此可見，在所有的鹼中，碳酸銫具有最好的效果，即便是跟其非常類似的碳酸鈉，產率也降低為87.9％。

實施例61-68：有機溶劑組分的影響

實施例61-64：除將有機溶劑替換為單一溶劑氯苯外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例61-64。

實施例65-68：除將有機溶劑替換為單一溶劑dmso外，其它操作均不變，從而重複進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例65-68。

結果見下表4。

表4

由此可見，當使用氯苯與dmso的複合有機溶劑體系時，能夠使得產率進一步得到提高，具有最好的溶劑效應。

綜上所述，本發明提供了一種羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，該方法採用了新型的複合反應體系，通過催化劑、有機配體、活化劑和鹼以及有機溶劑的綜合選擇，從而可以高產率得到目的產物，且反應工藝溫和，滿足了化工、醫藥等領域的需求，市場前景廣闊。

應當理解，這些實施例的用途僅用於說明本發明而非意欲限制本發明的保護範圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的保護範圍之內。