γ－氯氟氰菊酯的製備方法
2023-05-22 20:14:51
專利名稱：γ－氯氟氰菊酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備具有殺蟲活性的環丙烷羧酸酯的方法。更具體地，本發明涉及製備γ-氯氟氰菊酯[(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯]的方法。
公知擬除蟲菊酯如環丙烷羧酸酯如氯氟氰菊酯的殺蟲活性受它們的立體化學影響很大。Bentley等在Pestic.Sci.(1980)，11(2)，156-64)中已公開了(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯是氯氟氰菊酯活性最強的異構體。
為了以工業規模製備γ-氯氟氰菊酯，需要開發無須使用昂貴試劑並具有儘可能少的化學步驟的製備終產品方法。本發明提供了一種可滿足這些要求的直接方法。因此，提供了製備γ-氯氟氰菊酯(IV)的方法，包括a)氯化1R順式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸(I)得到1R順式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯(II)以及b)用3-苯氧基苯甲醛的(S)-羥腈(II)酯化1R順式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯(II)。
1R順式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸(I)是已知的化合物，其製備描述於例如US4683089、WO02/06202、WO97/03941和WO/9942432中。
步驟a)採用如『March第4版-437-38頁』中描述的標準技術實施。優選的氯化劑是亞硫醯氯、光氣或三氯氧磷。優選的溶劑是烴比如甲苯、己烷、庚烷或氟苯。優選的溫度是從環境溫度至100℃或溶劑的沸點。
優選地，酸(I)是對映體純度高於80％的1R 3R對映體，並且更優選高於90％的1R 3R對映體。
步驟b)在存在溶劑或不存在溶劑的情況下實施，不存在溶劑時熔融產物可起到反應介質的作用。該反應可在單一有機相中或在水不混溶性有機相與含水相的混合物中進行。可將純淨的或溶劑中的醯氯加入羥腈中，或者，反之亦然，但優選將醯氯加入羥腈中。反應物的摩爾比優選1∶1但可使用高達10mol％過量的任一反應物，最優選一種反應物較另一種過量1-5mol％。
對於工業規模而言，非常需要反應進行完全(這裡，在1∶1化學計量的反應物的情況下，反應完全意味著醯氯和羥腈的殘留水平都＜5％重量並優選＜1％重量，當使用的一種反應物過量於另一種時，較少的反應物殘留水平＜1％，優選＜0.2％)以使收率最大化。
在製備其它擬除蟲菊酯的已知酯化方法(例如EPl09681、US4252820、EP3336A1、US4258202、WO0206202、GB2000764、US4343677和US5164411)中，未曾考慮使得該反應完全或者嘗試了在化學計量的有機鹼的存在下進行反應(例如，US4258202)或通過在溶劑沸點進行反應從而物理除去所形成的HCl(例如，US5164411)。但這些方法均不令人滿意。應用化學計量的鹼時需要複雜的回收過程以避免處理該鹼的成本因而不理想。當使用物理除去HCl作為推進酯化反應的手段時，申請人發現如果不顯著延長反應時間就無法耗盡最後少量的反應物。令人驚奇的是，組合使用物理方法和亞-化學計量的鹼，該反應在可接受的時間內通過除去反應中的HCl可以進行完全。
因此，本發明一方面提供了一種方法，其中使用物理方法和亞-化學計量的鹼的組合，從反應物料中除去酯化過程形成的HCl。
通過在溶劑沸點進行反應或通過蒸餾持續除去溶劑同時加入新鮮溶劑替代餾出的溶劑或通過應用真空或通過使用惰性氣體比如氮氣汽提反應物料或通過加入單獨的水相萃取HCl或通過這些方法的任意組合，可實現物理除去副產物HCl。鹼可以是有機鹼比如叔胺，或無機鹼比如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽或鹼土金屬氧化物、氫氧化物或碳酸鹽，或者有機和無機鹼的組合。在後面的情況下，有機鹼的作用是便於反應中形成的HCl與異相中無機鹼反應。
鹼可以在最初加入或可在反應過程中加入，但優選當反應通過物理除去HCl已進行＞50％時加入且最優選在反應已完成＞80％時加入。
申請人已發現在反應後期加入鹼具有使得雜質生成最小化以及收率最大化的優點。
優選有機鹼的pKa在2至7之間並更優選在3至6之間。特別優選的有機鹼是吡啶、烷基吡啶、喹啉、三乙醇胺的三甲基醚或DABCO(1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)的單鹽酸鹽。鹼的用量可以＜0.8當量，基於所述的醯氯，優選＜0.5當量並最優選在0.1-0.25當量之間。當組合使用有機鹼和無機鹼時，將無機鹼作為二元混合物的主要成分且有機鹼作為次要成分是理想的。因此，基於反應中所用鹼的總摩爾量，有機鹼優選＜50％並最優選＜10％。
該反應的合適溶劑是脂族或芳族烴。芳香烴例如甲苯、鄰二甲苯、混合的二甲苯或滷苯例如氟苯。脂族烴例如己烷、環己烷、異己烷、庚烷、辛烷或通稱為石油醚的烴混合物。優選的溶劑是己烷、環己烷、異己烷、庚烷或辛烷。
在本發明的優選實施方案中，在步驟a)和b)中使用相同的溶劑。該反應的適宜溫度為20-120℃，優選60-80℃。
在本發明的另一方面，可在兩相體系中進行酯化，其中一相是水相且任選存在可作為反應促進劑的有機鹼。該水相用以輔助從有機相中萃取所形成的HCl並且可通過加入鹼而中和所形成的HCl以維持該水相的pH為所需的水平。該水相的優選pH為pH 3-10，更優選pH 6-8。該pH可通過持續加入無機鹼例如氫氧化鈉或鉀以及應用可自動控制pH的「pH穩定劑(pH stat)」而維持。pH的控制任選在存在緩衝劑下進行，其有助於避免pH大的波動。合適的緩衝劑是硼酸鹽或磷酸鹽。合適的反應促進劑是有機鹼比如吡啶或烷基吡啶。
反應結束時，任何鹼，以及在反應中形成的鹽，可通過使用稀礦酸洗滌產物而除去。任選地，這可在升高的溫度下進行以水解任何殘留的醯氯或反應中形成的任何酸酐從而形成羧酸。然後通過使用pH維持在pH 5-8並優選pH 6-7範圍內的水洗滌產物而除去該羧酸。這還可通過使用適當的緩衝劑以及控制加入的鹼而實現，例如磷酸二氫納或鉀以及氫氧化鈉或鉀。最後，使用稀酸洗滌該產物以防止在苄位的差向異構化並通過常規方法除去任何溶劑。如果需要，進一步純化該產物，例如重結晶。
可選擇地，該產物可以從反應溶劑中直接結晶。此時，優選的反應溶劑是脂族烴。在本發明的優選實施方案中，在該方法的步驟a)和b)以及最後的純化中使用相同的溶劑。
下面的實施例舉例說明了本發明。
使用具有Chrompack CP Sil 5CB柱(50米，0.32mm ID且0.1μm膜厚度)、氦氣作為載氣、於15psi分流進樣(split injection)的Agilent氣相色譜儀對產物進行氣相色譜分析。進樣溫度300℃、檢測溫度325℃以及檢測氣組成為氫氣30ml/min、空氣350ml/min和氦氣30ml/min)。恆溫器溫度曲線為起始溫度50℃、起始時間6分鐘後以10℃分鐘的加熱速率加熱至120℃並保持3分鐘，然後以25℃/min急劇升溫至240℃。保持8分鐘，然後以50℃急劇升溫至300℃並維持6分鐘以清洗色譜柱。
使用這些條件，觀察到如下的保留時間(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯(γ-氯氟氰菊酯)27.4分鐘(R)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯27.0分鐘實施例11R順式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯的製備向裝備有攪拌器、溫度計、冷凝管、氮氣覆蓋層和通向洗氣系統的排氣口的1升乾燥、潔淨的夾套分離(split)反應容器中注入甲苯(450ml)，並在攪拌的同時加入1R順式-Z 3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸(89.4gm＝0.369mol)，隨後加入三乙胺(0.21gm＝2.1mmol)。然後在夾套內使用油循環將該反應混合物加熱至45℃，維持溫度在105分鐘內加入亞硫醯氯(62.0gm＝0.52mol)。然後在45℃攪拌該反應物料5小時，經GLC測試反應完成情況顯示殘留2％的酸。然後再加入亞硫醯氯(4.4gm＝37mmol)，讓該反應物料冷卻並攪拌過夜。第二天，通過減壓蒸餾約320m l的甲苯除去存留的亞硫醯氯、溶解的二氧化硫和氯化氫氣體。產物的GC、GCMS和NMR分析一起確證了醯氯(IIIa)的結構。收率，175gm 54％醯氯的甲苯溶液，理論值的97％。αD＝+46°(c＝0.012，DCM)。
實施例2通過蒸餾除去HCl並用吡啶完成的((1R，3S)-3-((Z)-2-氯-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯與(S)-3-苯氧基苯甲醛羥腈的熱偶合將醯氯(II)(5gm 23毫摩爾)和環己烷(25ml)加入裝有磁力攪拌棒、短道蒸餾設備(通向苛性洗氣系統)、溫度計和氮氣覆蓋層的乾燥的100ml三頸圓底燒瓶中。攪拌該反應器內容物並加熱至80℃。開始蒸餾，然後在大約1小時內加入溶解於少量環己烷中的S-羥腈(5.06gm @ 90％＝20毫摩爾)。然後以與蒸餾損失環己烷同樣的速率不斷加入環己烷。3.5小時後，GC分析顯示大部分醯氯已經消耗。再加入醯氯(0.35gm 1.3毫摩爾)，讓反應混合物冷卻並攪拌過夜。再次加入醯氯(0.7gm 2.6毫摩爾)並繼續回流約21小時，此後在反應物料中仍有1.9面積％的醯氯。
加入吡啶(0.05gm 0.6毫摩爾)和S-羥腈(0.314gm 1.3毫摩爾)，回流該反應物料3小時後讓其冷卻至室溫。GC分析顯示醯氯水平為0.1％。然後加入己烷(40ml)處理該反應物料，其在攪拌下促使結晶。通過過濾從溶劑中分離所得的白色固體並使用己烷(2×5ml)、水(5ml)和己烷(5ml)洗滌並進行乾燥得白色固體(1.4gm)。有機相經2摩爾鹽酸(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。然後經GC分析固體產物和有機相。固體形式和溶液中產物為95∶5的(S)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯(R)-α-氰基-3-苯氧苄基(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯。
實施例3在蒸餾除去HCl條件下的((1R，3S)-3-((Z)-2-氯-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯與(S)-3-苯氧基苯甲醛羥腈的熱偶合將S-羥腈(1gm @ 90％＝4毫摩爾)注入裝有磁力攪拌棒、短道蒸餾設備(通向苛性洗氣系統)、溫度計和氮氣覆蓋層的乾燥三頸圓底燒瓶中。然後將環己烷(15至20ml)加入反應器攪拌物中並在20℃開始通入氮氣覆蓋層。在此溫度下，S-羥腈在該體系中形成混懸液。攪拌該混懸液並加熱至80℃至環己烷開始蒸餾。此時將溶解於環己烷(15ml)中的醯氯(1.24gm 4.8毫摩爾)在1小時內逐滴加入反應器中並儘量使得加入速率與環己烷的蒸餾速率相平衡。醯氯是通過裝有聚四氟乙烯注射器的注射泵在液面下加入的。加入完成後，繼續蒸餾並使用新鮮的溶劑替代蒸出的環己烷。通過GC監測反應進程。加入完成後，醯氯為29面積％，羥腈為24面積％，以及γ-氯氟氰菊酯為44面積％(96∶4比例的α-S與α-R非對映異構體)。2.5小時後再次加入S-羥腈(0.1gm＝0.4毫摩爾)並繼續蒸餾1小時，此後仍殘留了7.3面積％的醯氯。然後冷卻該反應物料至室溫並放置，不攪拌，氮氛中過夜。第二天再次加熱該反應物料至80℃並再加入S-羥腈(0.1gm＝0.4毫摩爾)，隨後蒸餾反應物3小時並最終冷卻，從燒瓶中倒出。反應分析顯示非對映異構體比例為95∶5。
實施例4進行其它的操作並將結果列於表I中。
表I((1R，3S)-3-((Z)-2-氯-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯與(S)-3-苯氧基苯甲醛羥腈的偶合
在試驗1-2中，羥腈的S與S+R的比例約為92，在試驗3-8中，該比例為96.2。
權利要求
1.一種製備γ-氯氟氰菊酯的方法，包括步驟a)氯化1R順式-Z3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷羧酸得到1R順式-Z3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯以及b)用3-苯氧基苯甲醛的(S)-羥腈(III)酯化1R順式-Z3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲醯氯。
2.根據權利要求1的方法，其中組合使用物理方法和亞-化學計量的鹼從反應物料中除去酯化過程形成的HCl。
3.根據權利要求2的方法，其中當僅使用物理除去HCl的酯化反應已完成超過50％時加入鹼。
4.根據權利要求2或3的方法，其中鹼是選自吡啶、烷基吡啶、喹啉、三乙醇胺的三甲基醚或DABCO單鹽酸鹽的有機鹼，或者選自鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽或鹼土金屬氧化物、氫氧化物或碳酸鹽的無機鹼，或者有機和無機鹼的組合。
5.根據權利要求4的方法，其中鹼是吡啶或烷基吡啶。
6.根據權利要求2-5任一項的方法，其中酯化反應在選自甲苯、鄰二甲苯、混合的二甲苯或滷苯、例如氟苯、己烷、環己烷、異己烷、庚烷、辛烷或石油醚的溶劑中進行的。
7.根據權利要求6的方法，其中溶劑是己烷、環己烷、異己烷、庚烷和辛烷。
8.根據權利要求2-5任一項的方法，其中酯化反應是在其中一相是含水相、任選包含有機鹼的兩相系統中進行的。
全文摘要
一種製備γ－氯氟氰菊酯的方法，包括步驟a)氯化1R順式－Z3－(2－氯－3，3，3－三氟－1－丙烯基)－2，2－二甲基環丙烷羧酸得到1R順式－Z3－(2－氯－3，3，3－三氟－1－丙烯基)－2，2－二甲基環丙烷甲醯氯以及b)用3－苯氧基苯甲醛的(S)－羥腈(III)酯化1R順式－Z3－(2－氯－3，3，3－三氟－1－丙烯基)－2，2－二甲基環丙烷甲醯氯。
文檔編號C07C255/39GK1738792SQ200480002246
公開日2006年2月22日 申請日期2004年2月23日 優先權日2003年2月24日
發明者S·M·布朗, B·D·戈特 申請人:辛根塔有限公司