三羥乙基蘆丁含量高的曲可蘆丁及其製備方法
2023-05-22 21:59:41
專利名稱：三羥乙基蘆丁含量高的曲可蘆丁及其製備方法
技術領域：
本發明涉及7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁含量高而且溼潤性提高的製劑、以7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁含量高而且溶解度提高的曲可蘆丁(troxerutine)為基礎的藥物組合物、以及它們的製備方法。
7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁是曲可蘆丁的主要成分。曲可蘆丁是一種可用於治療與血管—淋巴機能不全有關的症狀(腿腳遲鈍、疼痛、初次褥瘡導致的急躁)以及治療與痔瘡危險相關的功能症狀的組合物。曲可蘆丁是由多種類黃酮類衍生物的混合物組成的，更準確地說是蘆丁的羥乙基衍生物。上述治療適應症是建立在曲可蘆丁之營養血管及保護血管的性質上。已在動物和人中進行的研究證實羥乙基蘆丁具有增強血管張力以及降低毛細血管滲透性的作用。
專利FR—5072M描述了一種曲可蘆丁，其包含三羥乙基蘆丁與四羥乙基蘆丁的混合物，並具有增強毛細血管耐受性的性質，因此可用於治療由於血液微循環的問題導致的疾病。該曲可蘆丁是由蘆丁和碳酸乙烯酯製成的，並在鹼催化劑存在下受熱。該方法的一個變化方案描述在專利FR—A—2.267.327中，其是通過環氧乙烷與蘆丁在配位劑存在下反應製備7—單—β—羥乙基—蘆丁，該物質在調節毛細血管的滲透性以及增強毛細血管的耐受性方面具有相當的活性。
用現有技術的方法製備的而且現今通常用於治療的曲可蘆丁一般包含約80—85％的三羥乙基化衍生物(7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁)、8—10％的四羥乙基化衍生物(5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁)、及4—5％的二羥乙基化衍生物(7，4＇—二羥乙基蘆丁)，其餘的由7，3＇，4＇—和7，5＇，4＇—三羥乙基異櫟素—3—糖苷以及7，4＇—二羥乙基莰非醇—3—蘆丁和組成。由該方法製得的曲可蘆丁通常在水中難以溼潤，使得需要長的溶出時間，對於以溶液形式給藥粉劑的藥物製劑構成不便，而且為即時配製快速使用該製劑，仍需要通過上述藥物劑型來使用所述溶液。
申請人所進行的研究表明可製備7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁含量高的曲可蘆丁，而且該製劑(由於其7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁含量高，以下稱為「高含量的曲可蘆丁」)在理化性質(在水中的溼潤性)和藥學活性(藥物動力學常數，其中包括與血漿蛋白的結合，以及流變性質)之間具有更好的折衷性。
因此更具體而言，本發明的目的是提供一種高含量的曲可蘆丁，其包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁，以分鐘計算的溼潤性低於10分鐘，其中所述溼潤性是在以下實驗中測定的將3.5g高含量的曲可蘆丁粉末傾倒在包含100ml水的燒杯中的水表面上，溫度穩定在20℃，測定所述高含量的曲可蘆丁粉末離開所述燒杯中的水表面時的時間，而且在以下實驗中測得的溼潤性平均低於100秒將2mm粗、3mm高、重量為63±2mg的棒形的高含量的曲可蘆丁放置在諸如燒杯的容器中的水表面上，溫度穩定在20℃，測定所述曲可蘆丁被容器中的水溼潤的時間。
事先的緊密性可通過所有合適類型的裝置來實現，例如在製造膠囊的裝置中。
本發明涉及一種高含量的曲可蘆丁，其包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁、最多5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁、以及最多4重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁，更具體而言，在上述類型的高含量的曲可蘆丁中，5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁(最多5重量％)和7，4＇—三羥乙基蘆丁(最多4重量％)含量都低。
本發明的再一個目的是提供一種藥物組合物，其中高含量的曲可蘆丁作為主要活性成分，該曲可蘆丁包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁，還包含最多5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁以及最多4重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁，該藥物組合物具有令人感興趣的性質，提高了藥物效力，而且在水中具有良好的溼潤性和溶解度性質。
更具體而言，本發明涉及的藥物組合物基於高含量的曲可蘆丁，並結合適用於通過口服給藥的賦形劑，例如等重量的甘露醇，該藥物組合物具有更高的溶解度以及更快的溶出速度，而且溶出時間平均低於140秒，其是如下測定的將7.25g的顆粒放置在250ml的燒杯(內徑為78mm，高度為95mm)中，該燒杯包含200ml的水(其溫度約為20℃)，用35×6.5mm的磁攪拌棒於儀器(IKAMAG)的4速下攪拌，然後測量顆粒的溶解時間。
本發明的再一個目的是提供一種在生產條件下製備高含量的曲可蘆丁的方法，該曲可蘆丁具有更好的溼潤性。
根據本發明的製備方法包括在受熱的條件下使蘆丁與過量的環氧乙烷在水中反應，其中存在鹼，然後在醇中產生結晶，其特徵在於濃縮反應物，使結晶物中的水含量低於8％、優選包含1—6％。
根據本發明方法的一個優選實施方案，結晶是在醇中進行，所述醇選自於單獨或者混合形式的甲醇和異丙醇，優選為混合形式，結晶結束時的溫度為35—15℃。更特別有利的是在溫度下降的條件下進行結晶，以便與蘆丁的二和四羥乙基化衍生物相比更適合三羥乙基化衍生物的結晶動力學。實際上，根據本發明方法的操作條件，在應用快速溫度下降以及確定的溶劑比時，更有利於三羥乙基化衍生物的沉澱，並限制四和二羥乙基化衍生物的沉澱，在反應物中的最終濃度不足以在最後形成結晶。
如以上所述，溫度的下降速度應快，在工業條件下，優選為高於每小時約20℃，優選每小時30℃。
添加在反應物中的鹼可選自於氫氧化鈉或氫氧化鉀、或者碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰或碳酸鈣。
所得到的高含量的曲可蘆丁包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁、最多5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁、以及最多4重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁。優選的是，7，4＇—二羥乙基蘆丁的含量在1—3重量％之間，而5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁的含量在2—4重量％之間。
有利的實施方案是，本發明的高含量的曲可蘆丁包含至少93重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁、2—3.5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁、以及1.7—2.5重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁。如以上所述，其可包含痕量的7，3＇，4＇—和7，5＇，4＇—三羥乙基異櫟素—3—糖苷以及7，4＇—二羥乙基莰非醇—3—蘆丁。
如以上所述，根據本發明的高含量的曲可蘆丁包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁。其還可包含由5，7，4＇—三羥乙基蘆丁組成的異構體，用常規的分析技術不能容易地分離上述異構體。為方便起見，在本說明書中7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁如果需要也包括第二個異構體。相同地，7，4＇—二羥乙基蘆丁如有必要也可包括7，3＇—二羥乙基蘆丁異構體。
根據本發明製得的並包含如上所述含量的二、三和四羥乙基化衍生物的高含量的曲可蘆丁，具有令人感興趣的性質。具體而言，本發明的高含量的曲可蘆丁在水中具有良好的溼潤性，而且與常規的曲可蘆丁相比，更好地抑制了紅血球的凝聚。
實際上，在人血中進行的體外研究證實，當存在三或四羥乙基蘆丁時對紅血球凝聚的抑制作用被顯著地提高，而且三羥乙基化衍生物的效力比四羥乙基化衍生物的更好。該效力的差異己由以下事實證實本發明之高含量的曲可蘆丁(三羥乙基蘆丁含量約為95％)優於市售的曲可蘆丁(含量約為84％)。紅血球凝聚降低的益處在於降低了全血的粘度，並由此形成更好的血液流動。該性質可通過血管回流及微循環流量(灌注毛細血管的密度增加)的增加來證實。
根據本發明製備的高含量的曲可蘆丁的溼潤性可與市售的曲可蘆丁相媲美，後者包含約84％的三羥乙基化蘆丁衍生物、約8％四羥乙基化蘆丁衍生物、及約4％的二羥乙基化蘆丁衍生物，其餘的是上述異櫟素—3—糖苷以及莰非醇—3—蘆丁的羥乙基化衍生物。
將待測試的曲可蘆丁3.5g倒入250ml的燒杯(低矮形的)中，該燒杯包含100ml的水，其中的溫度與實驗室的溫度一致(約20℃)。在實驗開始時升高溫度，並測量高含量的曲可蘆丁被完全溼潤所需要的時間，也就是說其完全沉降到燒杯的底部。
下表顯示了達到約100％分散液所需要的時間，其中用本發明之高含量的曲可蘆丁以及市售曲可蘆丁各三個樣品進行測量。每個實驗在進行時水溶液的溫度都保持在20℃，沒有攪拌。
對比表
相同地，將棒形的高含量的曲可蘆丁粉末放置在80ml燒杯的表面上，所述曲可蘆丁為2mm粗、3mm長，重量為63±3mg，而所述燒杯中包含100ml的水。在實驗開始時升高水的溫度，並測量高含量的曲可蘆丁被完全溼潤所需要的時間，也就是說其完全改變顏色。
下表顯示了溼潤本發明之高含量的曲可蘆丁棒以及市售曲可蘆丁棒所需要的平均時間。
上述兩個實驗的結果表明，本發明之高含量的曲可蘆丁與參考的曲可蘆丁相比具有更好的完全溼潤性。
在以本發明之高含量的曲可蘆丁為基礎的藥物組合物中進行的研究表明，流變性質基本上取決於7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁的高劑量，也就是說至少為92％；實際上，體外的研究表明在流變校正現象(緩解紅血球的凝聚動力學以及解聚常數)與7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁的濃度之間存在關聯性。
另外還證實本發明之高含量的曲可蘆丁較少地與血漿蛋白結合，這限制了藥物的相互作用所產生的危險。該優點對於老年患者更為重要，使得他們可以服用更多的藥物。
以本發明之高含量的曲可蘆丁為基礎的藥物組合物具有更高的溶解性，特別是在以下條件中。
製備例如包含500g待測試的高含量的曲可蘆丁、500g甘露醇以及0.035g糖精鈉的混合物。可混合上述組分，然後用乙醇/水的混合物使它們成粒。
在烘箱中乾燥所得的顆粒。乾燥顆粒在篩孔標稱直徑為800μm的篩網上進行篩分，然後在其中添加35.71g的桔味調料。混合5分鐘直至均勻。將7.25g的顆粒倒入250ml(內徑為78mm，高度為95mm)的燒杯中，該燒杯包含200ml的水(其溫度約為20℃，用35×6.5mm的磁攪拌棒攪拌，為儀器(IKAMAG)的速度4)。測量顆粒溶解所需要的時間。
結果
用本發明之高含量的曲可蘆丁製得的最終產物表明有很大的溶解性提高。同樣，對於以高含量的曲可蘆丁為基礎的最終藥物組合物，在產物最終為顆粒的形式時，成粒所需要的溼潤液體體積更少。在溼潤1000g以500g常規曲可蘆丁和相同重量的甘露醇為基礎的製劑時，需要150g的水。而在溼潤相同量的以高純曲可蘆丁為基礎的本發明組合物時，僅需要少於100g的水。
結果
以下實施例更為詳細地說明本發明，但不是用於限制本發明的範圍。除非另有說明，所有的份數和百分數都是以重量為基礎。
在60—70℃之間的溫度下減壓(約2×104Pa)濃縮含水反應物，使最終結晶物中的水含量約為2％。
濃縮物添加在240ml甲醇中，然後過濾除去所形成的鹽。在溶液中添加220ml的異丙醇，並在控制水含量後，在約8小時的時間內進行結晶，其中在最初的2個小時中使溫度由65℃下降至25℃，然後在餘下的6個小時中使溫度保持在25—20℃之間。
得到89.4g(產率為80％)的曲可蘆丁，其包含92％的三取代衍生物、4％的四取代衍生物和3％的二取代衍生物，餘下的是上述異櫟素—3—糖苷以及莰非醇—3—蘆丁的羥乙基化衍生物。
得到87.2g(產率為78％)的曲可蘆丁，其包含93％的三取代衍生物、3.5％的四取代衍生物和2.5％的二取代衍生物，餘下的是上述相同的衍生物。
濃縮物放入800ml的甲醇中，然後在該溶液中添加30ml的異丙醇。如上進行結晶2小時，其中在結晶結束時使溫度在25—15℃下保持l小時。
得到84.2g(產率為75％)的曲可蘆丁，其包含95％的三取代衍生物、2.8％的四取代衍生物和1.7％的二取代衍生物，餘下的是上述相同的衍生物。
權利要求
1.一種高含量的曲可蘆丁，其包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁，以分鐘計算的溼潤性低於10分鐘，其中所述溼潤性是在以下實驗中測定的將3.5g高含量的曲可蘆丁粉末傾倒在包含100ml水的燒杯中的水表面上，溫度穩定在20℃，測定所述高含量的曲可蘆丁粉末離開所述燒杯中的水表面時的時間，而且在以下實驗中測得的溼潤性低於100秒將2mm粗、3mm高、重量為63±2mg的棒形的高含量的曲可蘆丁放置在諸如燒杯的容器中的水表面上，溫度穩定在20℃，測定所述曲可蘆丁被容器中的水溼潤的時間。
2.一種高含量的曲可蘆丁，其特徵在於，其包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁、最多5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁、以及最多4重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁。
3.如權利要求1或2所述的高含量的曲可蘆丁，其特徵在於，7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁的含量超過或等於93重量％。
4.如權利要求2或3所述的高含量的曲可蘆丁，其特徵在於，7，4＇—二羥乙基蘆丁的含量在1—3重量％之間。
5.如權利要求2—4之一所述的高含量的曲可蘆丁，其特徵在於，5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁的含量在2—4重量％之間。
6.如權利要求2—5之一所述的高含量的曲可蘆丁，其特徵在於，其包含至少93重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁、2—3.5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁、以及1.7—2.5重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁。
7.一種藥物組合物，其包含如權利要求1—6之一所述的高含量的曲可蘆丁以及藥物賦形劑，優選通過口服給藥。
8.一種藥物組合物，其是基於高含量的曲可蘆丁，並結合適用於通過口服給藥的賦形劑，該藥物組合物具有更高的溶解度以及更快的溶出時間，其溶出時間平均低於140秒，該溶出時間是如下測定的將7.25g的顆粒放置在250ml的燒杯(內徑為78mm，高度為95mm)中，該燒杯包含200ml的水(其溫度約為20℃，用35×6.5mm的磁攪拌棒於儀器(IKAMAG)的4速下攪拌)，然後測量顆粒的溶出時間。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，主要活性成分是7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁，並由高含量的曲可蘆丁組成，該曲可蘆丁包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於，高含量的曲可蘆丁的組成與權利要求2—6之一所述的相同。
11.如權利要求1—6之一所述的高含量的曲可蘆丁在製備用於治療與血管—淋巴機能不全有關的症狀(腿腳遲鈍、疼痛、初次褥瘡導致的急躁)以及治療與痔瘡危險相關的功能症狀的藥物中的應用。
12.製備曲可蘆丁的方法，該曲可蘆丁包含至少92重量％的7，3＇，4＇—三羥乙基蘆丁、最多5重量％的5，7，3＇，4＇—四羥乙基蘆丁、以及最多4重量％的7，4＇—二羥乙基蘆丁，所述方法包括在受熱並存在鹼的條件下使蘆丁與過量的環氧乙烷反應，然後在醇中形成結晶，其特徵在於，濃縮反應物，使結晶物中的水含量低於8％。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，水含量在1—6％之間。
14.如權利要求12或13所述的方法，其特徵在於，結晶時的溶劑為單獨或混合物形式的甲醇或異丙醇。
15.如權利要求12—14之一所述的方法，其特徵在於，在進行結晶時，在1—2小時的時間內將溫度快速降低約20℃以上。
16.如權利要求12—15之一所述的方法，其特徵在於，在35—15℃的溫度下進行結晶。
全文摘要
本發明涉及一種三羥乙基蘆丁含量高的曲可蘆丁。該曲可蘆丁包含至少92重量%的7,3′,4′一三羥乙基蘆丁,以分鐘計算的溼潤性低於10分鐘,其中所述溼潤性是在以下實驗中測定的:將3.5g高含量的曲可蘆丁粉末傾倒在包含100ml水的燒杯中的水表面上,溫度穩定在20℃,測定所述高含量的曲可蘆丁粉末離開所述燒杯中的水表面時的時間,而且在以下實驗中測得的溼潤性平均低於100秒:將2mm粗、3mm高、重量為63±2mg的棒形的高含量的曲可蘆丁放置在諸如燒杯的容器中的水表面上,溫度穩定在20℃,測定所述曲可蘆丁被容器中的水溼潤的時間。該曲可蘆丁在水中具有更高的溼潤性及溶解度。
文檔編號A61K31/7048GK1331697SQ9981436
公開日2002年1月16日 申請日期1999年12月10日 優先權日1998年12月11日
發明者西裡爾·埃斯塔諾夫, 弗朗索瓦·普呂沃 申請人:納吉瑪實驗室