一種阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液及其製備方法
2023-05-13 07:48:01
專利名稱：一種阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種阿奇黴素超細粉體離子原位凝膠滴眼液及其 製備方法。
背景技術：
由於其它類抗生素如喹諾酮類抗生素等耐藥性，大環內酯類藥物治療細菌性結膜 炎和沙眼引起了廣泛關注。阿奇黴素(Azithr0myCin，AZI)是大環內酯類藥物，與母體原料 紅黴素相比，阿奇黴素具有對酸比較穩定，在機體組織中濃度高、作用持續時間長、抗菌譜 廣、抑菌效果好、副作用低等優點。阿奇黴素對常見致病菌中的革蘭氏陽性球菌具有強抗菌 活性，對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、奈瑟氏鏈球菌、嗜血 流感桿菌等MIC彡0. 06mf/L，與羅紅黴素、紅黴素的作用相似或稍強。而對於革蘭氏陰性菌 中大的大腸桿菌、產氣桿菌、枸櫞酸桿菌及消化鏈球菌等，阿奇黴素的抗菌作用強於羅紅黴 素與紅黴素。據文獻報導，阿奇黴素口服製劑適宜治療衣原體和其它易感病原體引起的結膜炎 症等眼部感染，而現在人群中結膜炎的發病率很高，尤其是由沙眼衣原體導致的沙眼更是 普遍。沙眼的傳染性較強，如果延誤治療，會引起嚴重併發症。我國有10%以上的盲人是患 沙眼致盲的。目前臨床上治療沙眼尚無特別好的眼用製劑。現有的阿奇黴素各劑型治療眼 部感染時，需要至少口服0. 5-1. Og劑量的阿奇黴素，才能使房水、淚液及結膜組織中藥物 達到有效抑菌濃度，這樣造成很大浪費。而且為治療眼睛局部感染卻導致全身各組織中均 有較高的血藥濃度會造成副作用、肝臟負擔等不良後果。同時口服大量阿奇黴素可能干擾 胃腸道內的正常菌群。目前，在美國^iSite Vision公司於2007年4月上市了阿奇黴素眼用溶液(商品 名AzaSite)，目的在於治療細菌性結膜炎。阿奇黴素滴眼液被證明對各種引起細菌性內膜 炎的細菌和引起沙眼的沙眼衣原體有效。臨床研究證明=AzaSite可以根除革蘭氏陽性和 革蘭氏陰性菌導致的急性細菌性結膜炎，然而由於沙眼在美國病例少，因此，該品在美國未 進行沙眼治療的臨床研究。AzaSite是利用交聯丙烯酸樹酯延長藥物在結膜囊內的滯留時 間，該製劑於2004年7月進入了III期臨床，2007年4月獲得了 FDA的批准，2007年8月在美 國上市銷售。同時，歐盟於2007年10月也批准了法國LAB0RAT0IRES THEA公司的^Vzyter (阿奇黴素滴眼液，Iml 15mg)上市，其適應症是細菌性結膜炎和沙眼。阿奇黴素的療效顯著，但是該藥存在的最大問題是在水中溶解度過低，導致其生 物利用度不高。現存文獻中有大量關於提高阿奇黴素溶解度的方法，其中成鹽、成酯的報導 較多。但是解決這一問題還有更一種有效途徑，即對藥物進行微粉化，減小顆粒粒徑，增大 比表面積，從而提高藥物的溶出速率和溶解度，同時可以增加其粘附性，有效提高藥物的生 物利用度。CN 1973844A公開了一種溶劑反溶劑的方法製備微粉化阿奇黴素。但是在實際操作中，若是不加入穩定劑，單單依靠控制反應時間等條件不能得到粒徑分布較窄的原料 藥結晶顆粒。CN 1634113A中則是採用超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體，該方法 中提到反應水浴溫度必須要在0-5°C範圍之內，室溫下難以進行。CN 101524360A公開了一種阿奇黴素滴眼液的製備方法，該專利中使阿奇黴素與 檸檬酸結合，解決了阿奇黴素不易於溶解的不足，但是並沒有克服滴眼液不能在眼部長時 間的滯留而導致局部生物利用度低的缺點。CN 1010163486A公開了一種阿奇黴素油溶眼用 製劑，雖然可以稍微改善製劑在眼部的滯留效果，但也不是十分理想。CN101444477A公開了 一種阿奇黴素溫度敏感原位凝膠滴眼液，該發明是將阿奇黴素溶於卡波姆溶脹的酸性溶液 中，繼而與其他輔料混合。但是在實際操作中，卡波姆的溶脹溶液粘度很大，阿奇黴素在其 中分散效果不好，容易導致據局部濃度過大而溶解不完全。且溫敏凝膠的膠凝溫度在淚液 稀釋後會有一定的變化。CN 101103992A和CN1410071A各公開了一種阿奇黴素滴眼液的 製備方法，兩項專利中使用透明質酸或其他水溶性高分子材料為增稠劑，雖然改善了製劑 在眼部的滯留時間，但是由於可滴性不好而不利於定劑量。且專利中提到製劑可以快速達 到阿奇黴素的有效抑菌濃度，但是這樣一來有悖於阿奇黴素是一種時間依賴性抗生素的事 實，所以問題的關鍵在於維持用藥部位抑菌濃度的時間，而不是達到有效抑菌濃度的快慢。已在美國上市銷售的AzaSite採用合成聚合物交聯丙烯酸樹酯延長藥物在結膜 囊內的滯留時間，相比較下而言，消費者更傾向於使用天然材料增加結膜囊的藥物滯留。且 合成聚合物所製成的滴眼液粘度較大，不易定劑量使用。海藻酸鈉是一種天然親水性多聚 糖，具有較好的生物相容性，由β -D-甘露糖酸和a-L-古洛糖酸兩種單體構成，後者可與 Ca2+通過配位鍵結合成不均勻的凝膠。通過調節海藻酸鈉的質量分數及其中兩組分的比例， 就能形成不同強度的凝膠。人眼中氯化鈣質量分數為0.008 % (w/v)，足以使海藻酸鹽發 生膠凝。其膠凝程度以及藥物釋放的程度取決於聚合物骨架中古洛糖酸所佔百分比。當古 洛糖酸百分含量超過65%時，滴入人眼之前，製劑呈溶液狀，有很好的流動性。滴入人眼後， 溶液立即形成凝膠，易於定劑量使用。且海藻酸鈉溶液是一種假朔性流體，有切稀現象的存 在，有助於眨眼時製劑在眼部的均勻塗布。綜合以上，現有技術中阿奇黴素的眼用製劑都存在著不同程度的不足，因此有待 於研究一種穩定、可靠、並能更好提高其生物利用度的阿奇黴素眼用製劑。
發明內容
本發明的目的在於解決阿奇黴素溶解度低的問題，另一個目的在於延長了製劑在 眼部的滯留時間，針對阿奇黴素是一種時間依賴性抗生素的特點，提高藥物的局部生物利 用度，為臨床提供一種實用、可靠、方便的治療眼部感染的阿奇黴素眼用製劑。本發明是通過如下技術方案實現的
本發明是一種含有藥物超細粉體的高分子溶液，以滴眼劑的形式給藥後迅速在眼球表 面形成凝膠，通過藥物超微粉體及凝膠基質的雙重作用延長了藥物在眼部的滯留時間以達 到提高局部生物利用度、降低藥物毒副作用的目的。本發明還涉及眼用離子敏感及溫度敏 感原位凝膠的製備方法。為實現上述目的，本發明採用適當方法將阿奇黴素製備成超細粉體，選擇適當的 凝膠基質原料，再加入HPMC、滲透壓調節劑、防腐劑、抗氧劑及注射用去離子水製成阿奇黴素超細粉體眼用原位凝膠滴眼液。其處方的質量百分比為阿奇黴素0.5%- ，凝膠基質原 料 0. l%-28%, HPMC 0. 1%-5%，滲透壓調節劑 0. 1%_5%，防腐劑 0. 01%_5%，抗氧劑 0. 01%_5%，注 射用去離子水餘量。本發明中，所述的凝膠基質選自海藻酸、海藻酸鈉、泊洛沙姆，作為凝膠基質的海 藻酸的濃度範圍在5%-15%之間，海藻酸鈉的濃度範圍在0. 1%- 之間；HPMC的種類包括 HPMCE3LV、E5LV、E6LV、E15LV、E50LV、E4M、K3LV、K4M、K15M、K100M、F4M、F15LV 中的一種 或幾種的混合物，用量的範圍是0. 1%-5% ；滲透壓調節劑的種類包括硼砂、氯化鈉、氯化鉀、 甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種的混合物，用量範圍是0. 1%-5% ；抗氧劑的種類包括亞硫酸 鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸、維生素C中的一種或幾種的混合物，用 量範圍是0.01%-5%;防腐劑的種類包括苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳汞、羥基苯甲酸甲酯、羥 基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或幾種的混合物，用量範圍 是0.01%-5%。餘量為注射用去離子水。最後製得的阿奇黴素原位凝膠滴眼液中阿奇黴素的 含量範圍在0. 5%- 之間，粘度範圍在0. 01-1. 5Pa · s之間；PH值範圍在4. 5-7之間。滲 透壓值範圍在250-5000smol/kg之間。本發明提供四種阿奇黴素超細粉體的製備方法，其中有的適合實驗室小規模試 驗，如將超聲化學法與超聲乳化溶劑蒸發法；亦有適合工廠大規模生產的反應沉澱法及高 壓均質法。為使最後反應得到的超細粉體粒徑分布範圍較窄，四種方法中都需要加入一定 濃度的穩定劑。通過穩定劑對超細粉體表面的修飾以達到抑制晶體生長、防止小團塊聚集、 提高顆粒表面的潤溼性及進一步改善小顆粒在眼部應用的粘附作用的目的。在超聲化學法中，鹽酸溶液的濃度範圍在0. 01-lmol/L之間，氫氧化鈉溶液的濃 度範圍在0.01-lmol/L之間；在超聲乳化溶劑蒸發法中，溶解阿奇黴素的有機溶劑包括甲 醇、乙醇、三氯甲烷和丙酮或它們的混合溶液；在反應沉澱法中，鹽酸溶液的濃度範圍在 0. 01-lmol/L之間，氫氧化鈉溶液的濃度範圍在0. 01-lmol/L之間，磁力攪拌轉速的範圍 在lOO-lOOOr/min，反應時間的範圍在I-IOmin範圍之內；在高壓均質法中，阿奇黴素混懸 液的濃度在1-30%之間，均質機的壓力範圍在lO-lOOMI^a之間，循環次數在1_30次範圍之 內。在這四種製備阿奇黴素微粉的方法中，反應溫度的範圍在10-80°C之間；所選穩定劑的 種類包括聚乙二醇2000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉及羥甲基纖維素其中 的一種或是它們的混合物，使用穩定劑的濃度範圍在0. 01-5% ；所得阿奇黴素超細粉體初 樣品需要陳化的時間範圍在1-1 !之間；微粉化後的粒徑範圍在1-50 μ m之間。同時，本發明提供一種阿奇黴素超細粉體眼用溫度敏感滴眼液的製備方法，以經 典溫敏凝膠基質泊洛沙姆407、泊洛沙姆188為原料製備溫敏基質，再將阿奇黴素超細粉體 及處方量的其他輔料加之其中混合而成。該原位凝膠在淚液稀釋前的膠凝溫度在27°C左 右，以比例量(40:7)的淚液稀釋後，凝膠的膠凝溫度接近35°C。滿足在室溫下處於流動狀 態，而滴入眼中時呈現凝膠狀態的要求。在該溫敏凝膠基質中，泊洛沙姆407的質量濃度範 圍在18%-28%之間，泊洛沙姆188的質量濃度在2-1 之間。本發明從藥物微粉化這個角度出發克服了阿奇黴素溶解度低的不足，通過藥物超 微粉體及凝膠基質的雙重作用延長了藥物在眼部的滯留時間緩慢釋放藥物。緩釋製劑更有 利於維持藥物的有效濃度，從而針對阿奇黴素是一種時間依賴性抗生素的特點，提高藥物的局部生物利用度。 本滴眼液在4°C條件下貯藏穩定，含量均一，不必二次配製，從而減少汙染機會。本 發明首次將阿奇黴素超細粉體與原位凝膠結合應用於細菌性角膜炎及沙眼的治療，通過超 細粉體和凝膠的雙重作用，在延長製劑在眼部滯留時間的同時起到緩釋作用，提高藥物局 部生物利用度及患者的順應性，能夠應用於臨床，具有廣闊的應用前景。
圖1.阿奇黴素微粉化前的紅外光譜圖。圖2.阿奇黴素微粉化後的紅外光譜圖。(以反應沉澱法為例)
圖3.三種不同基質的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液體外累積釋放曲線(以超聲 化學法為例)。
具體實施例方式
以下結合具體的實施例對本發明的技術方案作進一步描述。實施例1
以海藻酸為基質原料，(ImL注射用去離子水0. 005g主藥)
阿奇黴素超細粉體0. 5% (以阿奇黴素的實際含量計)
海藻酸5%
NaCl0.9%
檸檬酸0.02%
尼泊金乙酯0. 03%
NaOH aq適量至海藻酸溶解
注射用去離子水加至10mL。具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水8ml，加入處方量海藻酸，在室溫攪拌的條件下緩慢 加入5%的NaOH溶液，至其全部溶解，此時溶液的PH應接近於7。而後進行0. 22 μ m微孔濾 膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用化學超聲法。將一定量的阿奇黴素原料藥溶於 20mL 0. 06mol/L的鹽酸溶液中製成阿奇黴素鹽酸溶液。取一定量的十六烷基三甲基溴化銨 溶於20mL 0. 06mol/L的NaOH溶液中。在超聲條件下，將阿奇黴素鹽酸溶液逐滴加入NaOH 溶液中。待沉澱完全後關閉超聲波清洗器，樣品陳化一定時間後高速離心分離，除去上層清 液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離，得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱 中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，將注射用水補至10ml，攪拌30min至混合均勻。實施例2
以海藻酸為基質原料，(ImL注射用去離子水0. Olg主藥)
阿奇黴素超細粉體1% (以阿奇黴素的實際含量計)
海藻酸10%
甘露醇0. 5%亞硫酸鈉0. 01%
硫柳汞0.01%
NaOH aq適量至海藻酸溶解
注射用去離子水加至10mL。具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水8ml，加入處方量海藻酸，在室溫攪拌的條件下緩慢 加入5%的NaOH溶液，至其全部溶解，此時溶液的PH應接近於7。而後進行0. 22 μ m微孔濾 膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用超聲乳化溶劑蒸發法。將一定量的阿奇黴素用 IOml丙酮溶解在IOOml燒杯中，再將此阿奇黴素溶液與一定濃度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液 混合。將該溶液放入水浴中在超聲條件下使有機溶劑蒸發，直至樣品全部析出。樣品陳化一 定時間後高速離心分離，除去上層清液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離， 得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，將注射用水補至10ml，攪拌30min至混合均勻。實施例3
以海藻酸為基質原料，(ImL注射用去離子水0. 015g主藥)
阿奇黴素超細粉體1. 5% (以阿奇黴素的實際含量計)
海藻酸15%
KCl1%
硫代硫酸鈉0. 08%
苯扎溴銨0. 03%
NaOH aq適量至海藻酸溶解
注射用去離子水加至10mL。具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水8ml，加入處方量海藻酸，在室溫攪拌的條件下緩慢 加入5%的NaOH溶液，至其全部溶解，此時溶液的PH應接近於7。而後進行0. 22 μ m微孔濾 膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用反應沉澱法。準確稱取阿奇黴素原料藥溶於 0.05 mol/L的稀HCl中，配製成濃度為0.02 mol/L的阿奇黴素HCl溶液，用孔徑為0. 45 μ m 的濾膜過濾除去可能存在的不溶物.在磁力攪拌轉速為1000 r/min的條件下，將此溶液迅 速倒入含有一定濃度的十六烷基三甲基溴化銨盛的0.05 mol/L NaOH溶液中進行反應沉 澱。攪拌數分鐘後高速離心分離，除去上層清液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離 心分離，得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，將注射用水補至10ml，攪拌30min至混合均勻。實施例4
以海藻酸為基質原料，(ImL注射用去離子水0. Olg主藥)
阿奇黴素超細粉體1% (以阿奇黴素的實際含量計)10% 1% 0. 02% 0. 03%
適量至海藻酸溶解 加至IOmL0
海藻酸 硼砂
硫代硫酸鈉 苯扎氯銨 NaOH aq 注射用去離子水具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水8ml，加入處方量海藻酸，在室溫攪拌的條件下緩慢 加入5%的NaOH溶液，至其全部溶解，此時溶液的PH應接近於7。而後進行0. 22 μ m微孔濾 膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用高壓均質法。在一個大燒杯中加入含有一定濃 度聚乙二醇的水溶液100 mL，加入一定量的阿奇黴素，採用磁力攪拌使阿奇黴素基本分 散，形成懸濁液。將混懸液注入高壓均質機進行不同循環次數的粉碎，取出粉碎後的乳化物 進行高速離心分離，除去上層清液。所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離，得到 的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，將注射用水補至10ml，攪拌30min至混合均勻。實施例5
以海藻酸鈉為基質，(ImL注射用去離子水0. 005g主藥)
0.5% (以阿奇黴素的實際含量計) 2% 1%
0. 9% 0. 02% 0. 03% 加至10mL。
阿奇黴素超細粉體 海藻酸鈉
HPMC0
NaCl 檸檬酸 尼泊金乙酯 注射用去離子水具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水10ml，在室溫攪拌的條件下緩慢加入海藻酸鈉和 HPMC，待完全分散後放置於4°C冰箱溶脹12h。而後進行0. 22 μ m微孔濾膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用化學超聲法。將一定量的阿奇黴素原料藥溶於 20mL 0. 06mol/L的鹽酸溶液中製成阿奇黴素鹽酸溶液。取一定量的十六烷基三甲基溴化銨 溶於20mL 0. 06mol/L的NaOH溶液中。在超聲條件下，將阿奇黴素鹽酸溶液逐滴加入NaOH 溶液中。待沉澱完全後關閉超聲波清洗器，樣品陳化一定時間後高速離心分離，除去上層清 液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離，得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱 中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，攪拌30min至混合均勻。實施例6
以海藻酸鈉為基質，(ImL注射用去離子水0. Olg主藥)阿奇黴素超細粉體1% (以阿奇黴素的實際含量計)
海藻酸鈉1%
HPMC1%
KCl0.9%
硫代硫酸鈉0. 02%
苯扎溴銨0. 05%
注射用去離子水加至10mL。具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水10ml，在室溫攪拌的條件下緩慢加入海藻酸鈉和 HPMC，待完全分散後放置於4°C冰箱溶脹12h。而後進行0. 22 μ m微孔濾膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用超聲乳化溶劑蒸發法。將一定量的阿奇黴素用 IOml丙酮溶解在IOOml燒杯中，再將此阿奇黴素溶液與一定濃度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液 混合。將該溶液放入水浴中在超聲條件下使有機溶劑蒸發，直至樣品全部析出。樣品陳化一 定時間後高速離心分離，除去上層清液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離， 得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，攪拌30min至混合均勻。實施例7
以海藻酸鈉為基質，(ImL注射用去離子水0. 015g主藥)
1.5% (以阿奇黴素的實際含量計) 1. 5%
阿奇黴素超細粉體 海藻酸鈉 HPMC1%
甘露醇1%
亞硫酸鈉0. 05%
尼泊金乙酯0. 03%
注射用去離子水加至10mL。具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水10ml，在室溫攪拌的條件下緩慢加入海藻酸鈉和 HPMC，待完全分散後放置於4°C冰箱溶脹12h。而後進行0. 22 μ m微孔濾膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用反應沉澱法。準確稱取阿奇黴素原料藥溶於 0.05 mol/L的稀HCl中，配製成濃度為0.02 mol/L的阿奇黴素HCl溶液，用孔徑為0. 45 μ m 的濾膜過濾除去可能存在的不溶物.在磁力攪拌轉速為1000 r/min的條件下，將此溶液迅 速倒入含有一定濃度的十六烷基三甲基溴化銨盛的0.05 mol/L NaOH溶液中進行反應沉 澱。攪拌數分鐘後高速離心分離，除去上層清液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離 心分離，得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，攪拌30min至混合均勻。實施例8
以海藻酸鈉為基質，(ImL注射用去離子水0. Olg主藥)1% (以阿奇黴素的實際含量計) 1. 5%
1%
0. 9% 0. 02% 0. 03% 加至10mL。
阿奇黴素超細粉體 海藻酸鈉 HPMC NaCl 檸檬酸 尼泊金乙酯 注射用去離子水具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水10ml，在室溫攪拌的條件下緩慢加入海藻酸鈉和 HPMC，待完全分散後放置於4°C冰箱溶脹12h。而後進行0. 22 μ m微孔濾膜加壓過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用高壓均質法。在一個大燒杯中加入含有一定濃 度聚乙二醇的水溶液100 mL，加入一定量的阿奇黴素，採用磁力攪拌使阿奇黴素基本分 散，形成懸濁液。將混懸液注入高壓均質機進行不同循環次數的粉碎，取出粉碎後的乳化物 進行高速離心分離，除去上層清液。所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離，得到 的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，攪拌30min至混合均勻。實施例9
以泊洛沙姆為凝膠基質，(ImL注射用去離子水0. Olg主藥)
1% (以阿奇黴素的實際含量計) 26%
4%
0. 9% 0. 02% 0. 03% 加至IOmL0
阿奇黴素超細粉體 泊洛沙姆407 泊洛沙姆188 NaCl 檸檬酸 尼泊金乙酯 注射用去離子水具體過程為
A高分子溶液取注射用去離子水10ml，在室溫攪拌的條件下緩慢加入泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188，待完全分散後放置於4°C冰箱溶脹12h。而後進行0. 22 μ m微孔濾膜加壓 過濾。B阿奇黴素超細粉體的製備應用超聲乳化溶劑蒸發法。將一定量的阿奇黴素用 IOml丙酮溶解在IOOml燒杯中，再將此阿奇黴素溶液與一定濃度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液 混合。將該溶液放入水浴中在超聲條件下使有機溶劑蒸發，直至樣品全部析出。樣品陳化一 定時間後高速離心分離，除去上層清液，所得固體樣品用蒸餾水衝洗一次並再次離心分離， 得到的固體樣品於50°C真空乾燥箱中乾燥，得到最終樣品。C在無菌的條件下，將處方量阿奇黴素超細粉體和其他輔料成分加入到上述基質 之中，攪拌30min至混合均勻。
權利要求
1.一種阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液，其特徵在於其處方重量百分組成為阿 奇黴素0. 5%-2%,凝膠基質原料0. l%-28%, HPMC 0. 1%_5%，滲透壓調節劑0. 1%_5%，防腐劑 0. 01%-5%，抗氧劑0. 01%-5%，穩定劑0. 01-5%，注射用水餘量。
2.根據權利要求1所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液，其特徵在於所述的凝 膠基質原料選自海藻酸、海藻酸鈉、泊洛沙姆，所述的泊洛沙姆選自泊洛沙姆407和泊洛沙 姆188，泊洛沙姆407的質量濃度範圍在18%- %之間，泊洛沙姆的質量濃度在2-1 之間； 海藻酸的濃度範圍在5%-15%之間，海藻酸鈉的濃度範圍在0. 1%- 之間。
3.根據權利要求1所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液，其特徵在於所述的穩 定劑選自聚乙二醇2000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十六 烷基三甲基溴化銨、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉及羥甲基纖維素其中的一種或是 它們的混合物；防腐劑選自苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳汞、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙 酯、羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或幾種的混合物；滲透壓調節劑的種類 包括硼砂、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、葡萄糖中的一種或幾種的混合物；抗氧劑選自亞硫酸 鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸、維生素C中的一種或幾種的混合物。
4.根據權利要求1所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液，其特徵在於HPMC選自 HPMCE3LV、E5LV、E6LV、E15LV、E50LV、E4M、K3LV、K4M、K15M、K100M、F4M、F15LV 中的一種或 幾種的混合物。
5.一種如權利要求1所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵 在於將阿奇黴素進行微粉化，然後將阿奇黴素超細微粉、凝膠基質和其他輔料混合製備而 成。
6.根據權利要求5所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵在 於將藥物微粉化的方法包括超聲化學法、超聲乳化溶劑蒸發法、反應沉澱法及高壓均質 法。
7.根據權利要求6中所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵在 於所述的超聲化學法中鹽酸溶液的濃度範圍在0.01-lmol/L之間，氫氧化鈉溶液的濃度 範圍在0. 01-lmol/L之間。
8.根據權利要求6中所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵在 於所述的超聲乳化溶劑蒸發法中，溶解阿奇黴素的有機溶劑包括甲醇、乙醇、三氯甲烷和 丙酮或它們的混合溶液。
9.根據權利要求6中所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵在 於反應沉澱法中，鹽酸溶液的濃度範圍在0.01-lmol/L之間，氫氧化鈉溶液的濃度範圍在 0.01-lmol/L之間，磁力攪拌轉速的範圍在lOO-lOOOr/min，反應時間的範圍在I-IOmin範 圍之內。
10.根據權利要求6中所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其 特徵在於高壓均質法中，阿奇黴素混懸液的濃度在1-30%之間，均質機的壓力範圍在 IO IOOMPa之間，循環次數在1-30次範圍之內。
11.根據權利要求6-10中任何一項所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備 方法，其特徵在於反應溫度的範圍在10-80°C之間，所得阿奇黴素超細粉體初樣品需要陳 化的時間範圍在1-1 之間，阿奇黴素微粉化後的粒徑範圍在1-50 μ m之間。
12.根據權利要求6所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵在 於當以海藻酸鈉為凝膠基質時，將處方量的海藻酸鈉和HPMC慢慢分散於注射用去離子冷 水中，溶脹過夜製成，過0. 22 μ m濾膜或用環氧乙烷做無菌處理；當以海藻酸為凝膠基質 時，將處方量海藻酸分散於注射用去離子水中，滴加l%_20%Na0H至其溶解成凝膠基質，此 時基質的PH值範圍是5-10，過0. 22 μ m濾膜或用環氧乙烷做無菌處理；若以泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188為凝膠基質，則將處方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188慢慢分散在注射 用去離子冷水中，溶脹過夜製成，過0. 22 μ m濾膜或用環氧乙烷做無菌處理；在無菌條件 下，將製備好的處方量阿奇黴素超細粉體加入到製備好的凝膠中，再加入處方量滲透壓調 節劑、抗氧劑及防腐劑，混合均勻後既得。
13.根據權利要求5所述的阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液的製備方法，其特徵在 於所製備的原位凝膠滴眼液的粘度範圍在0. 01-1. 5Pa · S之間，PH值範圍在4. 5-7之間， 滲透壓值範圍在250-5000smol/kg之間。
全文摘要
本發明提供一種阿奇黴素超細粉體原位凝膠滴眼液及其製備方法，首先利用適當的方法將藥物進行微粉化，顯著提高藥物的溶出速率和溶解度。然後採用海藻酸鈉為離子敏感凝膠基質，或是採用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為溫敏凝膠基質製備成一種在體外呈現液體狀態，滴入眼內後成凝膠狀態的眼用製劑。本滴眼液在4℃條件下貯藏穩定，含量均一，不必二次配製，從而減少汙染機會。本發明將阿奇黴素超細粉體與原位凝膠結合應用於細菌性角膜炎及沙眼的治療，通過超細粉體和凝膠的雙重作用，在延長製劑在眼部滯留時間的同時起到緩釋作用，提高藥物局部生物利用度及患者的順應性，增加藥物的角膜吸收以減少眼部用藥的全身吸收而引起的毒副作用。
文檔編號A61P31/04GK102106812SQ20111004234
公開日2011年6月29日 申請日期2011年2月22日 優先權日2011年2月22日
發明者王東凱 申請人:瀋陽藥科大學