作為gpr119活性調節劑的化合物和組合物的製作方法

2023-05-13 06:44:26 2

專利名稱：作為gpr119活性調節劑的化合物和組合物的製作方法
作為GPR119活性調節劑的化合物和組合物相關申請的交叉參考本申請要求2008年4月7日提交的美國臨時專利申請61/043，100的優先權權益。 該申請的全部公開內容被全部且為全部目的引入本文作為參考。發明背景發明領域本發明提供了化合物和包含所述化合物的藥物組合物，和使用所述化合物治療或 預防與GPRn9活性相關的疾病或障礙的方法。背景GPR119是一種主要在胰、小腸、結腸和脂肪組織中表達的G蛋白偶聯受體(GPCR)。 人GPR119受體的表達譜表明其作為用於治療肥胖和糖尿病的靶點具有潛在效用。本發明 的新化合物調節GPRl 19活性，且因此期望用於治療GPRl 19相關疾病或障礙，例如但不限於 糖尿病、肥胖和相關的代謝性疾病。發明概述一方面，本發明提供了式I化合物
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽,⑷mJ^lA其中A可以具有至多2個被-C(O)-取代的環-CH2-基團，並且可以被至多2個雙鍵部分不 飽和；m和η獨立地選自0、1、2、3和4 ；q 選自 0、1、2、3 和 4 ；、、t2、t3和、各自獨立地選自0、1和2 ；R1 選自氫、氰基、-X1S (0) O-AK^-X1N (S (0) 0_2X2R6a) R6a^-X1S (0) O^2OR6a > "X1S (0) 0_2X2C (0) R6a, -X1C (0) OR6a, -X1R6a, -X1S (0) 0_2X2C (0) OR6a 和-X1S (0)。_2NR6aR6b ；其中 & 選自鍵、0、-NR7aR7b 和C^4亞烷基；)(2選自鍵和Cp4亞烷基；R6a選自氫、C^6烷基、C6_1(1芳基、C1,雜芳基、C3_8雜 環烷基和C"環烷基；其中I 6a的所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基任選地被1至3個基 團取代，所述基團獨立地選自羥基、滷素、Cp6烷基、滷素取代的Cp6烷基、羥基取代的Cp6烷 基、CV6烷氧基、滷素取代的CV6烷氧基和C6,芳基-Cy烷氧基；R6b選自氫和CV6烷基；且 R7a和R7b獨立地選自氫和C^6烷基；R2和民獨立地選自滷素、羥基、CV6烷基、滷素取代的Cp6烷基、羥基取代的Cp6烷基、 CV6烷氧基、滷素取代的CV6烷氧基、-C (0) R8和-C (0) 0 ；其中&選自氫和CV6烷基；R4選自R9和-C(O)OR9 ；其中&選自C1^6烷基、C6_1Q芳基、C1,雜芳基、C3_8環烷基和C3_8 雜環烷基；其中&的所述芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選地被1至3個基團取代，所 述基團獨立地選自滷素、氰基、CV6烷基、C3_12環烷基、C3_8雜環烷基、滷素取代的Cp6烷基、 羥基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、滷素取代的Cp6烷氧基和-C(O)or17、-C(O)R19和-C(O) NR17R18 ；其中R17和R18獨立地選自氫和C1^6烷基；或R17和R18與連接R17和R18的氮原子一 起形成C3_8雜環烷基；R19選自Cp6烷基和C3_8雜環烷基；其中&的所述環烷基或雜環烷基 取代基任選地進一步被1至3個烷基取代；&選自氫、CV6烷基、滷素取代的Cp6烷基、羥基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基和滷素取 代的Cp6烷氧基；R6選自羥基、硝基、氰基、滷素、Cp6烷基、C2_6鏈烯基、滷素取代的Cp6烷基、滷素取代的 C2-6鏈烯基、羥基取代的CV6烷基、CV6烷氧基、滷素取代的CV6烷氧基、c6_1(1芳基、C1,雜芳 基、C3_8雜環烷基、C3_8環烷基和-X30I 2(1、-NR20X3OR21, -C(O) OR20 ；其中&選自鍵、C1^4亞烷基 和C2_4亞鏈烯基；R2tl和R21獨立地選自氫和Cp6烷基；W1和W2獨立地選自CRltl和N ；其中Rltl選自氫和CV6烷基； Y1選自NRn、0和S;其中R11選自氫和C^6烷基； Y2和Y3獨立地選自CH和N ；Y4選自CH2、OCH2和NR15 ；其中R15選自氫和C^6烷基。
2.式Ia的權利要求1的化合物
3.權利要求2的化合物，其中A可以具有被-C(O)-取代的環-CH2-基團；、選 自 0 和 1 ；且隊選自氫、氰基、-S(0)o_2X2R6a, -X1N(S (O)0^2X2R6a) R6a> -XiR6a> -X1C(O)OR6a 和-S (O)0^2X2OR6a ；其中&選自鍵和CV4亞烷基；X2選自鍵和C1^4亞烷基；R6a選自氫、C1^6烷 基和任選地被Cp6烷基取代的C1,雜芳基。
4.權利要求3的化合物，其中禮選自&和_((0)( 9;其中&選自叔丁基、吡啶基、 嘧啶基、1，2，4_噁二唑-5-基、四唑基和環丙基；其中&的所述吡啶基、嘧啶基、1，2，4_噁 二唑-5-基、四唑基或環丙基任選地被選自滷素、氰基、三氟甲基、異丙基、甲基、乙基、甲氧基-羰基、二甲基-氨基-羰基、氨基-羰基和嗎啉代-羰基的基團取代。
5.權利要求4的化合物，其中R6選自氟、氯、溴、三氟甲氧基、甲基、甲氧基、甲氧基-羰 基、3-甲氧基丙-1-烯基、甲氧基-丙基、乙烯基、苯基、吡唑基、5-氯戊-1-烯基、羥基-丙 基、甲氧基-乙基-氨基和嗎啉代；Ψ2選自CH和N J1選自ΝΗ、0和S ；且\和Y3獨立地選 自 CH 禾口 N ； Y4 選自 CH2、OCH2 和 NCH3。
6.權利要求5的化合物，選自5-乙基-2- (4- (4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；5-乙基-2-(4-(3-甲基-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2-(4-(3-甲氧基-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2-(4-(3-氟-4-( (甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基) 嘧啶；2- (4- (3-氯-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙 基嘧啶；5-乙基-2-(4- -甲基-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2-(4-(2-氟-4-( (甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基) 嘧啶；2- (4- (2-氯-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙 基嘧啶；2- (4- (2-溴-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙 基嘧啶；5-乙基-2-(4- -甲氧基-4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2- (4- (4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基) 哌啶-ι-基)嘧啶；2-(4-(2,3- 二氟-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-(4-(2-氯-6-氟-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；5-乙基-2-(4-(6-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2-(4-(5-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；5-氟-2-(444-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；1-(4-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪； 1_(甲基磺醯基)-4-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪；5- (4- (2-氯-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-3-異 丙基-1，2，4-噁二唑；3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-基磺醯 基)丙-1-醇；5-乙基-2- (4- (4- ((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；4-(2-氟-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)-4-(甲基磺醯基)哌 嗪-2-酮；2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯；4-(2-氯-4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸1-甲基 環丙酯；2-(2-氯-4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧 啶-5-甲酸甲酉旨；2-(2-氯-4-( (甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；5-溴-2-(4- (2-氯-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-苯氧基)哌啶-1-基) 嘧啶；5-氯-2- (4- (2-氯-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基) 嘧啶；2-(2-氯-4-( (甲基磺醯基)-哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧 啶-5-甲醯胺；2-(2-氯-4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-N， N-二甲基嘧啶-5-羧醯胺；(2-(2-氯-4-( (甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧 啶-5-基)(嗎啉代)甲酮；2-(2-氯-4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧 啶-5-甲腈；2-(4-(2-氯-4-G4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5- (2H-四唑-5-基)嘧啶；2-(2-氯-4-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲 基-2H-四唑-5-基)嘧啶；(E)-5-乙基-2-(4-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪基) 甲基)苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶；3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺醯基)哌嗪基)甲基)苯基)丙-1-醇；5-乙基-2-(444-( -(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-乙烯基苯氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2-(4-(5-((甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)聯苯基-2-基氧基)哌 啶-ι-基)嘧啶；5-乙基-2- (4- (4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-2- (1H-吡唑-5-基)苯氧 基)哌啶-ι-基)嘧啶；(E) -2- (4- (2- (5-氯戊-1-烯基)-4- ((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基) 哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；(E)-4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺醯基)哌 嗪-1-基)甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇；3-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺醯基)哌嗪基) 甲基)苯基)丙-1-醇；2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-N-甲氧基乙基)-5-((4-(甲基磺醯 基)哌嗪-ι-基)甲基)苯胺；4-(2-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-5-((4-(甲基磺醯基)哌嗪基) 甲基)苯基)嗎啉代；2-(4- (2-氯-4- ((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙 基嘧啶；3-(4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-1-基磺醯 基)丙-1-醇；2- (4- (2-氯-4- ((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-5-乙 基嘧啶；244-(2-氯-4-( 甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-(4-(2-氯-4-( -甲基-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；N- (3-氯-4-(1- (5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苯基)-N-甲基-1-(甲基磺 醯基)哌啶-4-胺；4-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲腈；2-(2-氯-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)哌啶-4-甲腈；2-(2-氯-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-0-(2-氯-4-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；2-0-(2-氯-4-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)苯氧基)哌 啶-1-基)-5-乙基嘧啶；和N-(1-(3-氯-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄基)氮雜環丁 烷-3-基)-N-甲基甲磺醯胺。
7.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物和可藥用的賦形劑。
8.調控GPR119活性的方法，包括向需要其的系統或受治療者施用治療有效量的權利 要求1的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，從而調控所述GPR119活性。
9.權利要求8的方法，其中權利要求1的化合物直接接觸GPRl19。
10.權利要求11的方法，其中所述接觸發生在體外或體內。
11.用於治療疾病或病症的方法，其中GPR119活性的調控可以預防、抑制或改善所述 疾病或病症的病理和/或症候，其包括向受治療者施用治療有效量的權利要求1的化合物 或其可藥用鹽或藥物組合物。
12.權利要求11的方法，其中所述疾病或病症選自肥胖症、1型糖尿病、2型糖尿病、高 脂血症、特發性1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病、早發2型糖尿病、青年發病型非 典型糖尿病、年輕人成熟期發病型糖尿病、營養不良相關性糖尿病和妊振糖尿病。
13.權利要求11的方法，其中所述疾病或病症選自冠心病、缺血性卒中、血管成形術後 再狹窄、外周血管疾病、間歇性破行、心肌梗塞、血脂異常、餐後脂血症、葡萄糖耐量降低的 病症、空腹血糖受損的病症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、骨質疏鬆、高血壓、充血性心力衰 竭、左心室肥大、外周動脈疾病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、白內障、糖尿病腎病、腎小球 硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經病、代謝症候群、X症候群、經前期症候群、冠心病、心絞痛、 血栓形成、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫腦缺血發作、中風、血管再狹窄、高血糖、高胰島素 血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰島素抵抗、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病症、 空腹血糖受損的病症、肥胖、勃起功能障礙、皮膚與結締組織障礙、足部潰瘍與潰瘍性結腸 炎、內皮功能障礙和血管順應性受損。
全文摘要
本發明提供了化合物、包含所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物治療或預防與GPR119活性相關的疾病或障礙的方法。式(I)是以下化合物其中A可以具有至多2個被-C(O)-取代的環-CH2-基團，並且可以被至多2個雙鍵部分不飽和；W1和W2獨立地選自CR10和N；其中R10選自氫和C1-6烷基；Y1選自NR11、O和S；其中R11選自氫和C1-6烷基；Y2和Y3獨立地選自CH和N；Y4選自CH2、OCH2和NR15；其中R15選自氫和C1-6烷基；或其可藥用鹽。
文檔編號C07D401/14GK102056900SQ200980121028
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月3日 優先權日2008年4月7日
發明者C·考, R·埃普勒 申請人:Irm責任有限公司