新的喜樹鹼類似物化合物、它們的製備方法以及含有它們的藥用組合物的製作方法

2023-05-13 03:26:51

專利名稱：：新的喜樹鹼類似物化合物、它們的製備方法以及含有它們的藥用組合物的製作方法新的喜樹鹼類似物化合物、它們的製備方法以及含有它們的藥用組合物本發明涉及新的含有酮E環的喜樹鹼類似物化合物，該E環攜有氨基烷基羰基氧基取代基或所述取代基的衍生物，本發明還涉及它們的製備方法以及含有它們的藥用組合物。喜樹鹼(CPT),—種自喜樹(Cfl附;7to幼""""m附/w"似)分離的生物鹼，為具有廣鐠活性的抗癌成分。長久以來，人們一直對該化合物的可溶性鹽進行研究以解決其不溶性的問題，但這些可溶性鹽都被證明沒有活性並且是有毒的。另一個問題來自E環的不穩定性。實際上，在生理介質中，E環內酯的作用在於與開環(open)的羥基-酸形式保持平衡。後者是沒有活性的，還似乎具有內在的毒性[CancerResearch"49，1465(1989);同上，49，5077(1989)。人們一直在努力對該環進行修飾以使其能夠更加穩定，尤其是採用氮或硫原子代替環氧原子，但這些努力總是使得其藥理學活性損失,這也證明了內酯的重要性[JournalofMedicinalChemistry,32，715(1989)。CPT的E環的其它結構修飾也有所描述，尤其是在EP1101765的專利說明書中。這些新的化合物的特徵在於內酯被環酮官能團取代。本發明涉及在五元E環上具有酮官能團的喜樹鹼類似物，並且在該環上具有氨基烷基羰基氧基基團或其衍生物，它可以取代酮a位的羥基官能團。該修飾使得本發明化合物的藥理學活性得到提高，特別是其細胞毒性。因此，有可能在用於治療癌症疾病的藥物的生產中採用它們。本發明涉及式(I)化合物，涉及其對映異構體和非對映異構體，還涉及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽R，R,其中Alk代表烷基；Ri、R2、R3、R4和Rs獨立選自氫原子、滷素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多卣代烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、醯氧基、-C(0)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-0-C(0)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、醯基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌咬基或哌溱基，這些環狀基團中每一個可以任選被取代；或者R2、R3、R4和Rs中兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成-T-(CRcRd)t-T，-，其中T和T，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Re;Rc和Rd可以是相同或不同的，代表氫原子和面素原子；t為l-3的整數；Re代表氫原子、烷基或節基；Rso和R9。獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；議81和1191獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環氧乙烷基團；或者兩個成對基團(Rso和RM)和/或(R90和R^)—起形成氧代基團或基團-O-(CH2)trO-，h為l-3的整數；X和X，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基團；Alk，代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈；*G代表基團NR6R7，其中i)R6和R7彼此獨立代表氫原子、烷基、環烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；ii)或者R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環雜環烷基基團iii)Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，並且iv)Rs代表氬原子、烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜環烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，可以理解的是-術語烷基代表l-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語鏈烯基代表含有l-3個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語炔基代表含有l-3個三鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語亞烷基代表含有l-6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團；-術語亞鏈烯基代表含有2_6個碳原子並且含有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術語亞炔基代表含有2-6個碳原子並且含有1-3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術語醯基代表含有l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；曙術語烷氧基代表烷基-氧基基團，其中烷基為直鏈或支鏈並含有1-6個碳原子；-術語醯氧基代表醯基-氧基基團，其中醯基為直鏈或支鏈烷基羰基；-術語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈並含有l-6個碳原子；-術語芳烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基和雜環烷基烷基代表芳基-烷或5—ll元雙環雜環烷基基團，其中基、環烷基-烷基、雜芳基-烷基和雜環烷基-烷基，其中烷基代表l-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語多閨代烷基代表含有l-3個碳原子和1-7個囟素原子的直鏈或支鏈碳鏈;-術語卣素代表氟、氯、溴或碘原子；-術語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基；-術語環烷基代表含有3-11個碳原子並任選含有1或2個不飽和鍵的單環或雙環經基團；-術語雜芳基代表含有5-ll個環成員並含有l-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環或雙環基團，其中所述環中至少一個為芳族；-術語雜環烷基代表含有4-ll個環成員並含有l-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單-或雙-環基團，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的不飽和的；-當與芳基或芳烷基、環烷基或環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及雜環烷基或雜環烷基烷基一起使用時，術語"任選取代的"表示各個芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基可以被l-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代卣素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個烷基取代)、醯基、甲醯基、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、醯氨基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、烷氧基羰基、氯基和磺基；-當與吡咯基、派咬基或哌喚基一起使用時，術語"任選取代的，，表示所述基團可以被l-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。本發明的一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中Alk代表乙基。本發明的另一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中R卯和R^—起形成氧代基團，或者其中R9。和R^—起形成氧代基團，或者其中R卯和Rsi迷有R卯和Rw形成兩個氧代基團。更有利的是，Rso和Rw—起形成氧代基團，R90和Rw均代表氫原子。優選的式(I)化合物為其中Rs代表氫原子的那些化合物。其它優選的式(I)化合物為其中R2、R3和R4選自氫原子、卣素原子、烷基和烷氧基的那些化合物。其它優選的式(I)化合物為其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基(優選亞甲二氧基)的那些化合物。有利的式(I)化合物為那些其中R2代表氫原子的化合物。本發明的特別有利的方面涉及式(I)化合物，其中Ri代表烷基、環烷基或環烷基烷基(優選環烷基)。本發明另一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中R!代表任選取代的芳基(優選苯基)。本發明另一個同樣有利的方面涉及式(I)化合物，其中G代表NRfiR7基團，其中R6和R7與氮原子一起形成5-8元(更優選6-元)單環(最好是飽和的)雜環烷基、Y，其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基團(更優選CH2),Rs代表氫原子或烷基(更優選氫原子)。其它優選的化合物是那些屬於通式(I)的化合物，其中Alk'代表亞烷基(更優選-CH2-CH2-)。本發明其它優選的化合物為那些其中X和X'(相同或不同)代表氧原子或硫原子(更優選氧原子)的化合物。本發明特別優選的化合物為7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-甲基-8，10-二氧代-8,9,10,12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7中氮茚並[l,2-b喹啉-7-基3-哌梵基丙酸酯；7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環丁基-8，10-二氧代-8，9，10,12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7]中氮茚並[l，2-b奮啉-7-基3-哌^^丙酸酯；和7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環丁基-8，10-二氧代-8，9,10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7]中氮茚並[l,2-b壹啉-7-基3-六氫環戊二烯並[c]吡^2(lH)-基-丙酸酯。本發明也涉及製備式(I)化合物的方法，該方法的特徵在於採用式(II)化合物(根據EP1101765所述合成)作為原料其中Alk、R"R2、R3、R4、R5、Rso、Rsi、R卯和R91如式(I)所定義，其中C7位上的羥基被轉化為X"H，其中X"代表SH、氨基或烷基M，得到式(III)化合物其中Alk、R"R2、R3、R4、R5、Rso、Rsi、R90和R91如式(I)所定義，X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應試劑(IV)縮合其中G、Alk，和X'如式(I)所定義，gp為離去基團，例如Hal、OH、SH、NR'R"或OC(O)R',其中R'和R"代表烷基，得到式(I)化合物，可以理解，為了簡化上述步驟，Rso、R81、R卯和R^上存在的反應基團可以採用傳統的保護基團加以保護，並在適當的時間點去保護，在這些相同位置上存在的羥基可以通過常規化學方法氧化為氧代基團，相反，在這些相同位置上的氧代基團可以通過常規還原試劑在合成過程中的任何適當的時間點還原，並且，當這些基團中的兩個一起形成鍵時，後者可以在本領域技術人員認為適當的任何時間點引入以有利於合成，該式(I)化合物-如果需要，可以採用常規純化技術純化；-如果適當的話，可以採用常規分離技術分離為其立體異構體；-如果需要，可以採用藥學上可接受的酸或鹼轉化為其加成鹽。本發明也涉及中間體(III，)的合成，涉及其對映異構體和非對映異構體，還涉及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽*Rn、R2、R3、R4和Rs獨立選自氫原子、卣素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多卣代烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、醯氧基、-C(O)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-0-C(0)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或絲(任選在氮原子上4皮一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、醯基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、旅^或旅溱基，這些環狀基團中每一個可以任選,皮取代，R2、R3、R4和R5中至少兩個相鄰基團可以與攜有它們的碳原子一起形成基團-T-(CRcRd)t-T，-，其中T和T，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Re，Re和Rd可以是相同或不同的，代表氫原子或滷素原子，t為l-3的整數；Re代表氫原子、烷基或節基，可以理解，當T和T，代表氧原子時，兩個Re或Rd中至少一個代表卣素原子，並且X代表氧原子；其中:Alk代表烷基;Rso和R9獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氡基；Rw和Rw獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環氧乙烷；或者兩個成對基團(R8o和Rm)和/或(R卯和Rw)—起形成氧代基團或基團-0-(CH2)t廣0-，^為1-3的整數；X代表氧原子、硫原子、M基團或烷基M。在本發明的藥用組合物中，特別需要提及的是那些適用於口服、胃腸外或鼻腔給藥的組合物，片劑或糖丸、含片、膠嚢、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚用凝膠等。使用的劑量取決於患者的年齡和體重，疾病的性質和嚴重程度以及給藥的途徑，可以是口服、鼻腔、直腸或胃腸夕卜(特別是靜脈給藥)給藥。單位劑量的範圍通常在每24小時0.1-500mg之間，在此期間給藥l-3次治療。下列實施例用於說明本發明，並非以任何方式對其加以限定。定(紅外、NMR、質譜等)。其中X代表氧原子的式(II)和(III，)化合物的原料化合物可以在EP1101765的專利說明書中描述的反應條件下進行合成，採用技術人員熟知的前述文獻適當改進應用於本發明化合物。例如，製備l-6用於描述(並非以任何方式加以限定)製備方法，其中EP1101765專利說明書中描述的合成方法適當改進應用於本發明化合物。製備l:7-乙基-7-羥基-2，3-亞曱二氧基-13-甲基-9,12-二氫-7H-環戊二烯並[6,7中氮茚並[1,2-13喹#>8，10-二酮根據EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法製備該目標化合物，採用2-溴-3-溴甲基-4-甲基-6，7-亞曱二氧基奮啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亞曱基-二氧基全啉。製備2:7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基-13-環丁基-9,12-二氬-7H-環戊二烯並[6,7]中氮茚並[l，2-b會啉-8，10-二酮根據EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法製備該目標化合物，採用2-溴-3-溴曱基-4-環丁基-6,7-亞曱二氧基會啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞甲基-20二氧基會啉。製備3:7-乙基-2，3-二氟亞曱二氧基-7-羥基-13-[3-哌啶基丙基]-9,12-二氫-7H-環戊二烯並[6,7-中氮茚並[l，2-b奮啉-8，10-二酮才艮據EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法製備該目標化合物，採用2-溴-3-溴甲基-4-哌咬基丙基-6，7-二氟亞甲基-二氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亞甲基-二氧基會啉。元素樣i量分4斤C%H%N%計算值64.805.447.82實測值64.294.487.70製備4:7-乙基-7-羥基-2,3-二氟亞甲二氧基-13-環丁基-9，12-二氫-711-環戊二烯並[6,刀中氮茚並[l，2-b壹啉-8，10-二酮才艮據EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法製備該目標化合物，採用2-溴-3-溴甲基-4-環丁基-6,7-二氟亞曱二氧基-喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6,7-亞甲二氧基會啉。元素微量分析C%H%N%計算值64.384.326.01實測值63.154.465.76製備5:7-乙基-7-氫-2,3-二氟亞甲二氧基-13-異丙基-9,12-二氫-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並l，2-b全啉-8,10-二酮根據EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法製備該目標化合物，採用2-溴-3-溴曱基-4-異丙基-6，7-二氟亞甲二氧基-喹啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞甲二氧基壹啉。元素微量分析C%H%N%計算值64.434.446.16實觀'J值63.504.706.29製備6:7-乙基-7-羥基-2,3-二氟亞甲二氧基-9，12-二氫-7H-環戊二烯並[6，7]中氮茚並[l,2-b喹啉-8，10-二酮根據EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法製備該目標化合物，採用2-溴-3-溴甲基-6，7-二氟亞甲二氧基會啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亞甲二氧基會啉。元素微量分析C%H%N%計算值61.173.426.79實測值59.783.306.58實施例l:7-乙基-2，3-亞曱二氧基-13-甲基-8,10-二氧代-8，9，10，12-四氬-7H-環戊二烯並[6,7]中氮茚並[l,2-b會啉-7-基3-哌"^基丙酸酯鹽酸鹽向0.8g(2mmol)製備l化合物的150ml二氯曱烷懸浮液中連續加入1.13g(7.2mmol)3-哌咬-l-基丙酸、2.28g(12.7mmol)l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.34g(2.78mmol)4-二曱基氨基吡啶。將反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後過濾。將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌，然後用水洗滌，硫酸鎂乾燥。真空濃縮溶劑後，將殘留物溶於含有30%乙醇的二氯曱烷。加入0.57ml的lN鹽酸，濾出形成的沉澱物，自乙腈中重結晶得到期望的化合物。實施例2:7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-環丁基-8,10-二氧代-8,9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並6,7]中氮茚並[l，2-b]會水7-基3-哌梵基丙酸酯鹽酸鹽根據實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料採用製備2化合物代替製備l化合物。質i普(MH+)m/z=570.3。實施例3:2，3-二氟亞甲二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-[3-(1-哌啶基)-丙基-8,9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7]中氮茚並[l,2-b]-喹啉-7-基3-哌啶基丙酸酯根據實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料採用製備3化合物代替製備l化合物。實施例4:2，3-二氟亞曱二氧基-7-乙基-8，10-二氧代-13-環丁基-8,9,10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並[l,2-b]會啉-7-基3-哌t基丙酸酯根據實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料採用製備4化合物代替製備l化合物。實施例5:2,3-二氟亞曱二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-異丙基-8,9,10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7中氮茚並[l,2-b查啉-7-基3-哌咬基丙酸酯根據實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料採用製備5化合物代替製備l化合物。實施例6:2,3-二氟亞甲二氧基曙7-乙基-8,10-二氧代-8，9,10，12匪四氫畫7H誦環戊二烯並[6，7]中氮茚並[l,2-b奮水7-基3-哌^i^丙酸酯根據實施例l所述方法合成該目標化合物，釆用4-哌梵基丁酸代替3-哌咬基丙酸，並替換原料採用製備6化合物代替製備1化合物。通過採用適當的底物並應用試驗方法l-6獲得實施例7-21化合物(參見下文)。實施例7:7-乙基-2，3-二氟-13-異丙基-8，10-二氧代-8，9,10，12-四氫-711-環戊二烯並[6,7]中氮茚並[1，2-b會^7-基3-哌5^-丙酸酯實施例8:7-乙基-2，3-二氟-8-[2-(l,3-二氧戊環基)-13-異丙基-10-氧代-8,9，10,12-四氫-711-環戊二烯並[6，7中氮茚並[1，2-13奮啉-7-基3-哌咬基丙酸酯實施例9:13-{3-[千基(甲基)氨基丙基}-7-乙基-2,3-二氟-8,10-二氧代-8,9,10，12-四氫-711-環戊二烯並[6,7中氮茚並[l,2-b-喹啉-7-基3-嗎啉基丙實施例10:2,3-二氟亞甲二氧基)-7-乙基-8,10-二氧代-13-環丁基-8,9,10,12-四氫-711-環戊二烯並[6，71中氮茚並[1,2-1)查參7-基3-二甲基#^丙酸酯實施例ll:2,3-亞乙二氧基-7-乙基-8，10-二氧代-13-甲氧基乙基-8,9，10，12-四氫-711-環戊二烯並[6,7]中氮茚並[l,2-b]奮啉-7-基3-哌"^基丁酸酯實施例12:2,3-亞乙二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-二甲基氨基甲基-8，9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7]中氮茚並l,2-b]會啉-7-基3-哌t基丙酸酯實施例13:2,3-亞曱二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-曱基-8，9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並6,7中氮茚並[l,2-b會啉-7-基3-哌咬基丙酸酯實施例14:3-氯-7-乙基-2-氟-8,9，10-三氧代-8，9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並[1,2-1>1會#"7-基3-(4-甲基-哌溱子基)丙酸酯實施例15:3-氯-7-乙基-2-氟-8,9，10-三氧代-8，9,10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並[l，2-b會啉-7-基3-(4-甲基-哌溱子基)丙酸酯實施例16:2,3-亞甲二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-環丁基-8，9,10,12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7中氮茚並[l，2-b會啉-7-基3-哌^&丙酸酯實施例17:13-環丁基-7-乙基-2-氟-8,10-二氧代-3-(1-哌免基)-8,9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7中氮茚並1,2-b喹啉-7-基3-(4-曱基哌嗪子基)丙實施例18:13-(4-甲基派溱子基曱基)-7-乙基-2,3-亞乙二氧基-8,10-二氧代-8,9,10,12-四氫-7H-環戊二烯並[6,71中氮茚並[l，2-b]-喹啉-7-基3-(4-甲基哌溱子基)丙酸酯實施例19:3-氯-7-乙基-2-甲基-8,9，10-三氧代-8，9,10,12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7中氮茚並[1，2-bl奮啉-7-fc-派^i^丙酸酯實施例20:7-乙基-2-羥基-8，10-二氧代-8,9，10,12-四氬-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並[l,2-b]奮啉-7-基3-哌^^丙酸酯實施例21:7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-(2-甲基-l-丙烯基)-8,10-二氧代-8，9，10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並[l，2-b]會啉-7-基3-哌t基丙酸酯實施例22:7-乙基-2，3-亞曱二氧基-13-環丁基-8,10-二氧代-8，9，10,12-四氫-7H-環戊二烯並[6,7]中氮茚並[l，2-b]查啉-7-基3-六氫環戊二烯並[c吡咯-2(lH)-基丙酸酯鹽酸鹽才艮據實施例l所述方法合成該目標化合物，採用3-六氫環戊二烯並[c吡^2(lH)-基丙酸代替3-哌咬基丙酸，替換原料採用製備2化合物代替製備1化合物。實施例23:7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環丁基-8,10-二氧代-8,9,10,12-四氫-7H-環戊二烯並6，7中氮茚並[l，2-b喹啉-7-基3-[(4aR,8aS)-八氫異喹啉-2(lH)-基]丙酸酯鹽酸鹽根據實施例l所述方法合成該目標化合物，採用3-[(4aR,8aS)-八氫異喹啉-2(lH)-基丙酸代替3-哌咬小基丙酸，替換原料採用製備2化合物代替製備1化合物。實施例24:7-乙基-2，3-亞曱二氧基-13-環丁基-8,10-二氧代-8,9,10，12-四氫-7H-環戊二烯並[6，7中氮茚並[l,2-b]喹啉-7-基3-[(6，7-二甲氧基-3,4-二氫異全啉-2(lH)-基丙酸酯鹽酸鹽根據實施例l所述方法合成該目標化合物，採用3-[(6,7-二甲氧基-3，4-二氫異查啉-2(lH)-基丙酸代替3-哌啶-l-基丙酸，替換原料採用製備2化合物代替製備l化合物。藥理學研究實施例A:體外活性研究鼠白血病L1210和人結腸癌HCT116和HT29用於體外研究。將細胞在RPMI1640完全培養基中培養，該培養基中含有10%胎牛血清、2mM穀氨醯胺、50單位/ml的青黴素、50^tg/ml的鏈黴素和10mMHepes(pH-7.4)。將細胞塗布於微量板上，並暴露在細胞毒化合物中4倍增時間，也就是說48小時(L1210)或96小時(HCT116和HT29)。然後通過比色定量分析MicrocultureTetrazoliumAssay(J.Carmichael等,CancerRes.;10-47,936-942，(1987))定量測定存活細胞的數量。結果用術語ICso表示(能夠抑制淨皮處理細胞增殖達50%的細胞毒試劑的濃度)。本發明化合物似乎是強有力的細胞毒試劑，ICso值顯著低於l/iM。tableseeoriginaldocumentpage22實施例B:體內毒性將化合物在吐溫/水的混合物中配製，通過靜脈內(i.v.)途徑給藥(以每周一次的頻率給藥超過3周，注射的體積為每棵鼠0.2ml，化合物的劑量逐漸增加6.25、12.5、25和50mg/kg)於體重約為20g的棵鼠(bab/c，由IffaCredo提供)。最大耐受量(MTD)為既不引起死亡也不使得體重減少超過20%的最大劑量。例如，實施例2化合物的MTD為5mg/kg(靜脈內給藥3周，每周一次)，或者，採用HCT116對其進行的體內活性研究表明，該化合物較其"非-酯化"的相近結構同系物(製備2化合物)毒性低2倍。實施例C:藥用組合物製備1000片片劑，每一片含有10mg活性成分實施例2化合物...........................................................................................10g羥丙基纖維素...............................................................................................2g小麥澱粉.......................................................................................................10g乳糖.............................................................................................................謂g硬脂酸鎂......................................................................................................3g滑石粉...........................................................................................................3g。權利要求1.式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽其中●Alk代表烷基；●R1、R2、R3、R4和R5獨立選自氫原子、滷素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多滷代烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、醯氧基、-C(O)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-O-C(O)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、醯基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，這些環狀基團中每一個可以任選被取代；●或者R2、R3、R4和R5中兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成基團-T-(CRcRd)t-T』-，其中T和T』是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或基團N-Re；Rc和Rd是相同或不同的，代表氫原子和滷素原子；t為1-3的整數；Re代表氫原子、烷基或苄基；●R80和R90獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；●R81和R91獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環氧乙烷；或者兩個成對基團(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧代基團或基團-O-(CH2)t1-O-，t1為1-3的整數；●X和X』是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基團；●Alk』代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈；●G代表基團NR6R7，其中i)R6和R7彼此獨立代表氫原子、烷基、環烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；ii)或者R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環雜環烷基基團或5-11元雙環雜環烷基基團,其中·Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，並且·R8代表氫原子、烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜環烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。其中-術語烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語鏈烯基代表含有1-3個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語炔基代表含有1-3個三鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語亞烷基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團；-術語亞鏈烯基代表含有2-6個碳原子和1-3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術語亞炔基代表含有2-6個碳原子和1-3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術語醯基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；-術語烷氧基代表烷基-氧基基團，其中烷基為直鏈或支鏈並含有1-6個碳原子；-術語醯氧基代表醯基-氧基基團，其中醯基為直鏈或支鏈烷基羰基；-術語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈並含有1-6個碳原子；-術語芳烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基和雜環烷基烷基代表芳基-烷基、環烷基-烷基、雜芳基-烷基和雜環烷基-烷基，其中烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術語多滷代烷基代表含有1-3個碳原子和1-7個滷素原子的直鏈或支鏈碳鏈；-術語滷素代表氟、氯、溴或碘原子；-術語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基；-術語環烷基代表含有3-11個碳原子並任選含有1或2個不飽和鍵的單環或雙環烴基團；-術語雜芳基代表含有5-11個環成員並含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環或雙環基團，其中所述環中至少一個為芳族；-術語雜環烷基代表含有4-11個環成員並含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單-或雙-環基團，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的不飽和的；-當與芳基或芳烷基、環烷基或環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及雜環烷基或雜環烷基烷基一起使用時，術語「任選取代的」表示各個芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基可以被1-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代滷素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個烷基取代)、醯基、甲醯基、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、醯氨基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、烷氧基羰基、羧基和磺基；-當與吡咯基、哌啶基或哌嗪基一起使用時，術語「任選取代的」表示所述基團可以被1-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。2.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中Alk代表乙基。3.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中Rso和R^—起形成氧代基團，或者其中R90和Rw—起形成氧代基團，或者其中Rso和R^以及R9和Rw形成兩個氧代基團。4.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中Rs代表氫原子。5.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中r2、R3和R4選自氬原子、由素原子、烷基和烷氧基。6.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。7.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中r2代表氬原子。8.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中Ri代表烷基、環烷基或環9.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中Ri代表任選取代的芳基。10.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中g代表NR6R7基團，其中R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環雜環烷基基團、Y，其中y代表氮原子、氧原子或ch2基團，Rs代表氫原子或烷基。11.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中Alk'代表亞烷基。12.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽，其中X和X'為相同或不同的，代表氧原子或硫原子。13.權利要求1的式(I)化合物，它為7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-甲基-8，10-二氧代-8,9,10,12-四氫-711-環戊二烯並[6,7中氮茚並[l,2-bl會啉-7-基3-哌>^基丙酸酯，其對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽o14.權利要求1的式(I)化合物，它為7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環丁基-8,10-二氧代-8，9,10,12-四氫-711-環戊二烯並[6,71中氮茚並[l,2-b]喹啉-7-基3-哌t基丙酸酯，其對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽。15.權利要求1的式(I)化合物，它為7-乙基-2,3-亞曱二氧基-13-環丁基-8，10-二氧代-8,9,10,12-四氫-711-環戊二烯並[6，7]中氮茚並[l，2-b喹啉-7-基3-六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(lH)-基丙酸酯，其對映異構體以及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽。16.製備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特徵在於採用根據EP1101765中所述製備的式(II)化合物作為原料其中Alk、RpR2、R3、Rj、R5、Rs。、R^、R卯和Rw如式(I)所定義，其中C7位上的羥基被轉化為X"H，其中X"代表SH、氨基或烷基M,得到式(III)化合物formulaseeoriginaldocumentpage7其中Alk、R!、R2、R3、R4、R5、Rs。、Rsi、R卯和R91如式(I)所定義，X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應試劑(IV)縮合z感'/SPpv),其中G、Alk'和X'如式(I)所定義，gp為離去基團，例如Hal、OH、SH、NR'R"或OC(O)R',其中R'和R"代表烷基，得到式(I)化合物，可以理解，為了簡化上述步驟，Rso、R81、R卯和R^上存在的反應基團可以採用傳統的保護基團加以保護，並在適當的時間點去保護，在這些相同位置上存在的羥基可以通過常規化學方法氧化為氧代基團，並且相反，在這些相同位置上的氧代基團可以通過常規還原試劑在合成過程中的任何適當的時間點還原，並且，當這些基團中的兩個一起形成鍵時，後者可以在本領域技術人員認為適當的任何時間點引入以有利於合成，該式(I)化合物-如果需要，可以採用常規純化技術純化；-如果適當的話，可以採用常規分離技術分離為其立體異構體；-如果需要，可以採用藥學上可接受的酸或鹼轉化為其加成鹽。17.式(III，)化合物、其對映異構體和非對映異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽其中*Alk代表烷基；*R2、R3、R4和Rs獨立選自氫原子、滷素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多卣代烷基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、醯氧基、-C(O)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-0-C(0)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或絲(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環烷基、環烷基烷基、醯基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌^^基或派溱基，這些環狀基團中每一個可以任選被取代，R2、R3、R4和Rs中至少兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成基團-T-(CRcRd)t-T，-,其中T和T，是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Re，Rc和Rd是相同或不同的，代表氫原子或滷素原子，t為l-3的整數；Re代表氫原子、烷基或苄基，可以理解，當T和T，均代表氧原子時，兩個Re或Rd中至少一個代表囟素原子，並且X代表氧原子；*Rso和R9o獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；*R^和R^獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環氧乙烷；或者兩個成對基團(R8o和Rsi)和/或(R90和R90—起17.形成氧代基團或基團-O-(CH2)trO，h為l-3的整數；*X代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基。18.藥用組合物，該藥用組合物單獨含有作為活性成分的至少一種壽又利要求l-15中任一項的化合物，或者也可以同時含有一或多種惰性、無毒、藥學上可接受的賦形劑或載體。19.權利要求18的藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權利要求l-15中任一項的活性成分，用於生產治療癌症疾病的藥物。全文摘要本發明公開式(I)化合物，在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5、R80、R90、R81、R91、Alk、Alk』、X、X』和G如說明書所定義，這些化合物可以用作藥物。文檔編號A61K31/4745GK101233140SQ200680028034公開日2008年7月30日申請日期2006年8月4日優先權日2005年8月5日發明者A·皮埃爾,G·拉維埃勒,J·希克曼,P·奧特費,S·萊昂斯申請人:瑟維爾實驗室