作為trka激酶抑制劑的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物的製作方法

2023-05-13 03:08:21

作為trka激酶抑制劑的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物的製作方法
【專利摘要】本文公開了式I化合物：或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、或溶劑合物或前藥，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、B以及環C如說明書所定義，並且其中所述Y-B部分和所述NH-C(=X)-NH部分呈反式構型，所述化合物是TrkA激酶抑制劑並且適用於治療可以用TrkA激酶抑制劑治療的疾病，如疼痛、癌症、炎症、神經變性疾病以及某些感染性疾病。
【專利說明】作為TRKA激酶抑制劑的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
[0001]發明背景
[0002]本發明涉及新型化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用於製造所述化合物的方法以及所述化合物在治療中的用途。更具體地說，本發明涉及吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物，所述化合物顯示出TrkA激酶抑制作用並且所述化合物適用於治療疼痛、癌症、炎症、神經變性疾病以及某些感染性疾病。
[0003]疼痛病狀的當前治療方案利用若干種類的化合物。阿片樣物質(如嗎啡)具有若干缺點，包括催吐、便秘和負面呼吸效應，以及成癮的可能。非類固醇抗炎止痛劑(NSAIDjnC0X-1型或C0X-2型)也具有缺點，包括在治療嚴重疼痛中功效不足。另外，C0X-1抑制劑可以引起黏膜潰瘍。因此，持續存在對用於緩解疼痛尤其慢性疼痛的新型和更有效的治療的需要。
[0004]Trk's是由稱為神經營養因子(NT)的一群可溶性生長因子所激活的高親和力受體酪氨酸激酶。Trk受體家族具有三個成員:TrkA、TrkB和TrkC。在神經營養因子之中的是⑴激活TrkA的神經生長因子(NGF)，(ii)激活TrkB的腦衍生神經營養因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。Trk』 s在神經元組織中廣泛表達，並且牽涉神經元細胞的維持、信號傳遞和存活(Patapoutian, A.等，Current Opinion inNeurobiology, 2001, 11, 272-280)。
[0005]已證明Trk/神經營養因子途徑的抑制劑在疼痛的許多臨床前動物模型中有效。例如，已示出如RN-624的拮抗性NGF和TrkA抗體在炎症性和神經病性疼痛的動物模型中有效(Woolf, C.J.等(1994) Neuroscience62, 327-331 ;Zahn, P.K.等(2004) J.Pain5, 157-163 ；McMahon, S.B.等，(1995)Nat.Med.1, 774-780 ；Ma, Q.P.和 Woolf, C.J.(1997)NeuroReport8, 807-810 ；Shelton, D.L.等(2005)Painll6, 8-16 ;Delafoy, L.等(2003)Painl05, 489-497 ；Lamb, K.等(2003) Neurogastroenterol.Motil.15, 355-361 ；Jaggar, S.1.等(1999) Br.J.AnaestL 83，442-448)並且在神經病性疼痛動物模型中有效(Ramer，M.S.和 Bisby1M.A.(1999) Eur.J.Neurosc1.11, 837-846 ；Ro, L.S.等(1999) ; Herzberg, U.等，Pain79, 265-274(1997)Neuroreport8, 1613-1618 ;Theodosiou，M.等(1999)Pain81, 245-255 ;Li, L.等(2003)Mol.Cell.Neurosc1.23, 232-250 ；Gwak, Y.S.等(2003)Neurosc1.Lett.336, 117-120)。
[0006]還已顯示由腫瘤細胞和腫瘤侵入性巨噬細胞所分泌的NGF直接刺激位於周圍疼痛纖維上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各種腫瘤模型證實，用單克隆抗體中和NGF將癌症相關的疼痛抑制至類似或超過嗎啡的最高耐受劑量的程度。因為TrkA激酶可充當NGF驅動的生物反應的中介者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制劑可提供慢性疼痛病況的有效治療。
[0007]近期的文獻也已顯示，Trk激酶的過度表達、激活、擴增和/或突變與許多癌症相關，包括成神經細胞瘤(Brodeur, G.M.，Nat.Rev.Cancer2003, 3，203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、結腸直腸癌(Bardelli, A., Science2003, 300，949)、黑素瘤(Truzzi, F.等，Dermato-Endocrinology2008，3 (I)，第 32-36頁)、頭頸癌(Yilmaz, T.等，Cancer Biology and Therapy2010, 10(6),第 644-653 頁)、胃癌(Du, J.等，World Journal of Gastroenterology2003, 9 (7),第 1431-1434 頁)、肺癌(Ricci A.,等，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology25 (4),第 439-446 頁)、乳癌(Jin, ff.等,Carcinogenesis2010, 31 (11),第 1939-1947 頁)、成膠質細胞瘤(ffadhwa, S.等，Journal of Biosciences2003, 28 (2),第 181-188 頁)、成神經管細胞瘤(Gruber-Ol ipitz, M.等，Journal of Proteome Research2008, 7 (5),第 1932-1944 頁)、分泌性乳癌(Euthus, D.M.等，Cancer Cell2002,2 (5),第347-348 頁)、唾液腺癌(Li, Y.-G.等，Chinese Journal of Cancer Prevention andTreatment2009, 16(6),第 428-430 頁)、乳頭狀甲狀腺癌(Greco, A.等，Molecular andCellular Endocrinology2010, 321 (I),第 44-49 頁)以及成人骨髓性白血病(Eguchi, M.等，Bloodl999，93(4)，第1355-1363頁)。在癌症的臨床前模型中，Trk A、Trk B和TrkC的非選擇性小分子抑制劑在抑制腫瘤生長和停止腫瘤轉移中都有效(Nakagawara, A.(2001)Cancer Letters 169:107-114 ；Meyer, J.等(2007)Leukemia, 1-10 ；Pierottia, M.A.和 Greco A., (2006)Cancer Letters232:90-98 ；Eric Adriaenssens, E.等 CancerRes (2008)68:(2)346-351)。
[0008]另外，已顯示神經營養因子/Trk途徑的抑制在用NGF抗體或Trk A的非選擇性小分子抑制劑的炎症性疾病的臨床前模型的治療中有效。例如，神經營養因子/Trk途徑的抑制已牽涉以下的臨床前模型:包括哮喘的炎症性肺疾病(Freund-MicheI，V;Frossard, N.，Pharmacology&Therapeutics (2008) 117 (I)，52-76)、間質性膀胱炎(Hu Vivian Y 等 TheJournal of Urology (2005)，173 (3)，1016-21)、包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病(Crohn’sdisease)的炎症性腸 病(Di Mola，F.F 等，Gut (2000)46 (5)，670-678)和如特應性皮炎(Dou, Y.-C.等Archives of Dermatological Research (2006) 298 (I)，31-37)、溼疫和牛皮癖(Raychaudhuri, S.P.等，J.1nvestigative Dermatology (2004) 122 (3), 812-819)的炎症性皮膚疾病。
[0009]TrkA受體還被認為對人類宿主中寄生蟲感染克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)(恰加斯病(Chagas disease))的疾病感染過程是關鍵的(de Melo-Jorge, M.等，Cell Host&Microbe (2007)I(4)，251-261)。
[0010]Trk抑制劑還可在治療與骨重塑調節的不平衡相關的疾病中得到使用，如骨質疏鬆症、風溼性關節炎和骨轉移。骨轉移是常見的癌症併發症，患有晚期乳癌或前列腺癌的患者中高達70%並且患有肺癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌或腎癌的患者中大約15%至30%會出現所述併發症。溶骨性轉移可以引起嚴重疼痛、病理性骨折、致命性高鈣血症、脊髓壓迫以及其它神經壓迫綜合症。由於這些原因，骨轉移為癌症的嚴重和高代價(costly)併發症。因此，可以誘導增殖性成骨細胞凋亡的藥劑將是非常有利。在骨折的小鼠模型中，已在骨形成區中觀察到TrkA受體的表達(K.Asaumi，等，Bone (2000) 26 (6) 625-633)。另外，在幾乎所有的骨形成細胞中觀察到NGF的定位(K.Asaumi等)。最近，證實了 Trk抑制劑抑制由結合人hFOB成骨細胞中的所有三種Trk受體的神經營養因子所激活的酪氨酸信號傳遞(J.Pinski等，(2002)62，986-989)。這些資料支持了在癌症患者中使用Trk抑制劑來治療如骨轉移的骨重塑疾病的基本原理。[0011]認為適用於治療疼痛或癌症的若干種類的Trk激酶的小分子抑制劑是已知(Expert Opin.Ther.Patents(2009) 19(3), 305-319)。
[0012]發明概述
[0013]現已發現吡咯烷基脲、吡咯烷基硫脲和吡咯烷基胍化合物是TrkA的抑制劑，並且可適用於治療如疼痛(包括慢性疼痛和急性疼痛)的病症和疾病。本發明的化合物可適用於治療多種類型的疼痛，包括炎症性疼痛、神經病性疼痛以及與癌症、手術和骨折相關的疼痛。另外，本發明的化合物可適用於治療癌症、炎症、神經變性疾病以及某些感染性疾病。
[0014]更具體來說，本文提供式I化合物:
[0015]
【權利要求】
1.一種式I化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中: B和所述NH-C (=X) -NH部分呈反式構型；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自H和(1-3C)烷基； X是O或S ; R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、單氟(1_6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基或(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基；
R2 是 H、F 或 OH ;
B 是 Ar1 或 hetAr1 ； Ar1是苯基，其任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代:滷素、CF3> CF3O-,(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基以及(1-6C)烷基； hetAr1是5至6元雜芳基，其具有I至3個獨立地選自N、S和O的環雜原子，並且任選被I至2個獨立地選自以下的基團取代:(1-6C)烷基、滷素、OH、CF3> NH2以及羥基(1-2C)烷基; 環C是
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中X是O。
4.根據權利要求1或2所述的化合物，其中X是S。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R1選自(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1_6C)烷基和二氟(1-6C)烷基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中B是Ar1。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中Ar1是任選被一個或多個滷素取代的苯基。
9.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中環B是hetAr1。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中環B是任選被I至2個獨立地選自(1-6C)烷基或滷素的基團取代的吡啶基。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中環C是式C-1。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中: R4是H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基-羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基-羰基(1-6C)烷基、hetAr3 (1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氣(1-6C)烷氧基、二氣(1-6C)烷氧基、二氣(1-6C)燒氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1_6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1_6C)烷氧基、hetCyc2 (1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(l_6C)烷氧基、(1-4C 烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4 ;並且 R5是H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、滷素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1_4C)烷基、(1_3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC (=0) -、(1-6C)烷基硫基，或任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代的苯基:滷素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中R4選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1_6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4以及Ar4。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中R4選自(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基以及(3-6C)環烷基。
15.根據權利要求13所述的化合物，其中R4選自(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基以及(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基。
16.根據權利要求15所述的化合物,其中R4選自hetAr4和Ar4。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R4為Ar4。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中R5選自H、滷素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基硫基，或任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代的苯基:滷素、(1_6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中R5選自H、滷素和(1-6C)烷基。
20.根據權利要求19所述的化合物，其中R5是(1-6C)烷基。
21.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中: R4和R5連同其所連接的原子一起形成5至6元飽和碳環，其任選被一個或多個獨立地選自(1-6C)烷基的取代基取 代，或 R4和R5連同其所連接的原子一起形成5至6元飽和雜環，其具有選自N、0或S的環雜原子，其中所述環氮原子任選被(1_6(:烷基)(:(=0)0-或(1-6)醯基取代，並且所述硫環原子任選被氧化成S (=0)或SO2。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的化合物，其中R3選自H、Ar2、hetAr2和(1-6C)烷基。
23.根據權利要求1至22中任一項所述的化合物，其中R3選自Ar2和(1-6C)烷基。
24.根據權利要求23所述的化合物，其中R3是Ar2。
25.根據權利要求1至24中任一項所述的化合物，其中R2是H。
26.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd是H。
27.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中式I的所述Y-B部分和所述-NH-C (=X)-NH-部分的絕對構型為式C所示的反式構型:
28.根據權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中式I的環B和所述-NH-C (=X)-NH-部分的絕對構型為式D所示的反式構型:
29.根據權利要求1至27中任一項所述的化合物，其中Y是鍵。
30.如要求I所述的化合物，其選自實例I至649的化合物。
31.一種藥物組合物，其包含如在權利要求1至30中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
32.一種用於在哺乳動物中治療疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自疼痛、癌症、炎症、神經變性疾病或克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)感染,所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的如在權利要求1至30中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述疾病或病症是疼痛。
34.一種如在權利要求1至30中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療疼痛、癌症、炎症、神經變性疾病或克氏錐蟲感染。
35.一種如在權利要求1至30中任一項所定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療疼痛、癌症、炎症、神經變性疾病或克氏錐蟲感染的藥劑中的用途。
36.一種用於製備如權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括: (a)對於X是O的式I化合物，使具有式II的相應化合物 與具有式III的相應化合物
37.一種用於製備I1-A的對映異構體I的方法，所述方法包括: 製備外消旋反式I1-A
【文檔編號】A61K31/4178GK103649076SQ201280034583
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月9日 優先權日:2011年5月13日
【發明者】S.艾倫, S.W.安德魯斯, J.F.布萊克, K.R.康德羅斯基, J.哈斯, L.黃, 降於桐, T.克爾徹, G.R.科拉科夫斯基, 徐鍾裱 申請人:陣列生物製藥公司