含有某些取代苯醚的口腔保護組合物的製作方法

2023-05-14 20:10:01

專利名稱：含有某些取代苯醚的口腔保護組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療或防止牙斑、牙齦炎或牙周病的口腔組合物，例如潔齒劑和口腔溶液。
口腔是微生物生長和移生的棲息場所。在口腔中，齦、唇、口腔黏膜(面頰)、顎、舌和牙為細菌移生和聚積提供了表面。牙齒是口腔中獨一無二的，因為它們具有硬的、不脫落表面，在其表面上細菌及其產物(牙斑)可以大量聚積，特別是在其鄰近區域和沿著齦縫處。
牙斑是牙齒上粗糙的粘性膜，它是由唾液、細菌和食物顆粒不規則地或斷斷續續地牢固地粘附在牙齒上形成的。在牙齒清潔幾小時內，主要由蛋白質組成的唾液粘液就在牙齒上形成膜。各種口腔細菌移生到粘液中並繁殖，形成一層斑。碳水化合物食物碎屑與粘液粘結，並且被一些類型的引起牙斑的細菌消化。消化作用產生了副產物和酸，副產物加到了牙斑上，而酸腐蝕牙釉質。
牙斑中的口腔細菌包括很多包埋在不溶性多糖胞外基質中的革蘭陽性和革蘭陰性微生物，它們牢固地附著在牙齒和其他口腔表面上。細菌移生形成牙斑是遵從生態學模型，在該模型中少數最早的需氧菌(主要是革蘭陽性鏈球菌)移生到牙釉質表面。然後牙斑發展到增加微生物複雜性的階段。成熟的牙斑經常發現於牙齒的被保護區如裂縫處，鄰近區域以及牙齦縫中，通常含有厭氧菌。唾液和裂縫流體是牙斑的營養源。局部條件影響牙斑的代謝活性和組成。
為了抑制牙斑生長，在一些已知的口腔組合物中已經使用了陽離子抗微生物劑。但是，當與陰離子成分(例如表面活性劑、氟化物和焦磷酸鹽)或潔齒劑中通常存在的二氧化矽磨料一起使用時，其功效可能受到嚴重損害。另一種抗牙斑劑，鋅陽離子(通常以相對不溶解的檸檬酸鋅三水合物鹽的形式使用)可以配製在潔齒劑中，但是它只能起很小的抑制牙斑生成作用。
非離子抗菌劑也已經用於口腔組合物中。這類抗菌劑包括酚類如百裡酚和桉油醇;滷代水楊醯苯胺;和滷代羥基苯醚如二氯苯氧氯酚。
二氯苯氧氯酚是特別引人注意的非離子抗菌劑，因為它與潔齒劑中的成分相容並具有廣譜抗菌作用，同時沒有跡象表明其長期使用會產生二氯苯氧氯酚抗性菌株(Marsh，P.D.，DentifricesContainingNewAgentsfortheControlofPlaqueandGingivitisMicrobiologicalAspects.J.Clin.Periodontol.18∶462-67(1991))。已經表明二氯苯氧氯酚選擇性地抑制革蘭陰性牙齦炎病原細菌，並且降低厭氧細菌對需氧細菌的比例(Marsh，1991)。但是，二氯苯氧氯酚的主要缺陷是其有限的水溶解度(在20℃蒸餾水中1ppm)。鑑於此缺陷，以前的工作集中在以最佳方式將二氯苯氧氯酚釋放到口腔中。
很多抗微生物劑的功效由於其實際上存在於口腔中而受到很大影響。每種抗菌劑具有一個濃度，低於該濃度它只具有很小的活性或沒有活性，並且實際上很少抗微生物劑具有急劇升降的衰退曲線。一般說來，抗微生物劑的濃度保持在高於殺細菌活性所需濃度的時間越長，抗微生物劑的作用越大。
二氯苯氧氯酚的存在特性因其不良的水溶解性而複雜化。在以前的工作中，二氯苯氧氯酚在潔齒劑中用表面活性劑乳化形成薄片、膠束或其他表面活性劑相。一旦在口中稀釋，在幾分鐘內表面活性劑的濃度就下降到對潔齒劑表面活性劑的臨界膠束濃度(CMC)以下(通常十二烷基硫酸鈉(CMC＝0.23%))，並且二氯苯氧氯酚沉澱。沉澱的二氯苯氧氯酚可能不具有生物活性並且經咽下或吐出從口腔中排出。
一種已公開的改進二氯苯氧氯酚釋放到口腔中的方法是與甲氧乙烯和馬來酸的親脂性共聚物結合，該共聚物能夠促進二氯苯氧氯酚釋放並保留在牙齒和口腔軟組織上(Nabi等人的美國專利US4894220，1990年1月16日出版)(c.f.Am.J.Dent.3.Sl-S72(1990))。該參考文獻公開了溶於丙二醇的二氯苯氧氯酚用作潔齒劑配方中的溼潤劑。
另一種使用二氯苯氧氯酚的方法是與檸檬酸鋅三水合物結合使用(Lane等人，EP-A-0，161，899，1985年11月21日公開)。已有報導，檸檬酸鋅三水合物與二氯苯氧氯酚結合對抗牙斑和抗牙齦炎活性具有附加作用。在EP0，161，899中公開的潔齒劑中鋅導致了具有二氯苯氧氯酚和十二烷基硫酸鈉表面活性劑的薄片表面活性劑相，這樣就使二氯苯氧氯酚增溶並有助於將抗微生物劑釋放到牙斑上。已表明在鋅-二氯苯氧氯酚潔齒劑中的薄層表面活性劑相的空隙與其抗牙斑作用之間相互關聯(VanderOuderaa，F.J.andCummins，D.，DeliverySystemsforAgentsinSupra-andSub-gingivalPlaqueControl，J.Dent.Res.68∶1617-24.(1989))。然而其他已公開的人類研究已推斷，當二氯苯氧氯酚單獨使用或與檸檬酸鋅結合使用時，二氯苯氧氯酚帶來的益處很少(Addy，M.，Jenkins，S.，Newcombe，R.，ToothpastesContaining0.3%and0.5%Triclosan(Ⅱ)EffectsofSingleBrushingsonSalivaryBacterialCounts，Am.J.Dent.2∶215-19(1989);Jenkins，S.，Addy，M.，Newcombe，R.，ToothpastesContaining0.3%and0.5%Triclosan(Ⅰ)Effectson4-dayPlaqueRegrowth，Am.J.Dent.2∶211-214(1989);Addy，M.，Jenkins，S.，Newcombe，R.，StudiesontheEffectofToothpasteRinsesonPlaqueRegrowth(Ⅱ)TriclosanWithandWithoutZincCitrateFormulations，J.Clin.Periodontol.16∶385-387(1989)).
二氯苯氧氯酚已知是抗菌劑(見US3629477，1971年12月21日出版，ModelBindler。)。二氯苯氧氯酚已經用於潔齒劑中。(參見JP平2-1402，Katsuda等人，1990年1月5日公開;US4980153，Jackson等人，1990年12月25日出版，EP0161899，Lane等人，轉讓給Unilever，1985年11月21日公開;EP0278744，Caserio等人，轉讓給Unilever，1988年8月17日公開;CA0961412，VinsonCancro，1975年1月21出版)。
在GB01592011(ReinhardtJoachim，轉讓給Ciba-GeigyAG，1981年7月1日公開)中已經公開了取代的二氯苯氧氯酚化合物。該參考文獻指出如果取代的苯醚含有使用時能形成羥基的基團，它們就是極好的滅藻劑;該文獻公開的一種化合物是2，4，4′-三氯-2′R-苯醚(其中R＝(HO)2PO-O-)。該文獻描述了用這些化合物控制藻和抑制藻生長的用途。
Kamat，BiochemicalAspectsofPeriodontalDiseasesⅡ.ThePossibleSignificanceofCalcium，Phosphorus，andAlkalinePhosphataseinHumanSaliva，50J.IndianDent.Assoc.171-75(1978)公開了口腔中的鹼性磷酸酶隨著牙周炎嚴重程度的加劇而增加。還可參見Miglani等人的SalivaryphosphatasesⅢPossibleRelationbetweenSalivaryAlkalinePhosPhataseActivityandGingivalInflammation，J.Periodontology，45(7)，511-13(1974)。
將藥物化學改性使其轉化成前藥是已知的。參見Hiller，ABetterWaytoMaketheMedicineGoDown，253Science1095-96(1991年9月6日)。
本發明的一個目的是提供口腔保護組合物，該組合物含有某些抗菌衍生物，這些衍生物適用於治療或預防牙斑、牙齦炎或牙周病。
本發明的另一個目的是提供治療或預防牙斑、牙齦炎或牙周病的方法。
本發明包括治療或預防人或低級動物口腔牙斑、牙齦炎或牙周病的組合物，該組合物含有安全有效量的具有下列結構式的活性治療劑或其可藥用鹽以及可藥用的典型口腔載體，
其中n是1至約3的整數。
本發明涉及口腔組合物以及治療或預防牙斑、牙齦炎或牙周病的方法。該組合物包括具有下列結構式的活性成分的化合物作為抗菌劑
其中n是1-3的整數。在上述結構式中，優選n是1或2;更優選n是1。
本發明的活性成分是陰離子的，並且如果使用高度純化的活性成分它們是極易溶於水的(＞10%)。術語「高度純化的」是指含有少於約5%水不溶性雜質或副產物。當活性成分極易溶於水時，某些製造方法產生不希望的副產物，這些副產物可能降低活性成分的表觀溶解度。優選的是本發明高度純化的活性成分含有少於約5%水不溶性雜質、更優選含有少於約3%水不溶性雜質、最優選含有少於約2%水不溶性質。
本發明的活性成分可溶於常規的口腔保護組合物中，例如牙膏和漱口水，並且還與常規口腔保護組合物的成分相容。含有這類活性成分的口腔保護組合物用作賦形劑，以在延長的時間內以生物活性形式釋放二氯苯氧氯酚，即2，4，4′-三氯-2′-羥基苯醚。特別是，這些活性成分是二氯苯氧氯酚(已知的一般抗微生物劑)的前藥形式。
儘管這些活性成分的抗牙斑活性不受下文限制，但是可以確信多數活性至少部分是通過下述機理獲得的。極易溶於水的該活性成分可以擴散到牙斑中並與唾液、細菌胞壁和牙斑流體中的磷酸酶結合。該活性成分還可以與牙齦流體中和牙齦損傷處的磷酸酶結合。結合後，酶作用於該活性成分產生二氯苯氧氯酚分子。二氯苯氧氯酚在口腔流體中的濃度增至其殺細菌、在延長的時間內平緩並最終下降。於是產生了二氯苯氧氯酚的緩釋蓄積。
在磷酸酶存在下，該活性成分酶促降解，主要產生二氯苯氧氯酚由於該酶主要集中於口腔中的某些特定部位，所以二氯苯氧氯酚的產生主要發生在這些部位。在牙斑和某些牙斑微生物中已經發現了高磷酸酶活性。例如，在混合唾液、腮腺唾液、頜下唾液、牙齦損傷區、細菌壁結構、細菌胞漿、牙斑流體、口腔酵母(如白色念珠菌)和舌頭上的細菌中都發現了磷酸酶活性。
從活性成分產生二氯苯氧氯酚的速度與口腔中特定部位磷酸酶的局部酶促活性成正比。例如，具有大量牙斑或具有活性牙齦炎的個體具有更大的局部磷酸酶活性，並且與具有少量牙斑或較輕牙齦炎的個體相比在這些部位由相同劑量活性成分將產生更多的二氯苯氧氯酚。正常的口腔黏膜上皮和牙齒硬組織具有最低的磷酸酶活性。因此，在這些部位由本發明的活性成分只產生少量二氯苯氧氯酚，而以二氯苯氧氯酚本身給藥的二氯苯氧氯酚非特異性地吸附在所有這些親脂表面上。
本發明的優點在於含有一種或多種該活性成分的口腔組合物能有效降低牙齦炎的發生，而實際上沒有引起外部汙染。儘管不受以下限制，但是可以確信這種作用的發生遵從於下述機理。在磷酸酶存在下，活性成分對革蘭陰性(G-)微生物的最小抑制濃度(MIC)低於對革蘭陽性(G+)微生物的最小抑制濃度。可以確信這是因為G-微生物(特別是某些G-牙齦炎/牙周病生物)導致具有高磷酸酶活性，而G+微生物導致具有較低磷酸酶活性。廣譜抗微生物劑通常對G+和G-細菌具有相似的MIC。二氯苯氧氯酚(當以二氯苯氧氯酚形式釋放時)具有指數衰退曲線，並且當低於其溶解度產物的濃度時是G-生物體的殺菌劑，因此與本發明的活性成分相比二氯苯氧氯酚是短效殺菌劑，這是由於後者的延遲釋放機理。汙染是不希望發生的、除非二氯苯氧氯酚的濃度超出G+微生物的MIC。因此，如果用一種或多種本發明的活性成分給藥產生了超出G-細菌的MIC而未超出G+細菌的MIC的二氯苯氧氯酚濃度，那麼就消除了牙斑中的牙齦炎/牙周病病原菌而避免了汙染。
組成本發明活性成分的局部口腔載體可以是任何適用於口腔的可藥用賦形劑。這類載體包括通常的漱口水、牙膏、牙粉、預防牙膏和口腔溶液等的成分，這些載體將在下文進行更充分的描述。潔齒劑和漱口水是本發明優選的組合物。
本發明的潔齒劑組合物含有該活性成分，該活性成分的一些或全部是在水溶液中的。這種組合物通常含有約0.001%至約10%(重量)、優選約0.1%至約5%(重量)、最優選約0.25%至約2%(重量)的活性成分。
牙膏和牙粉含有磨擦劑作為主要成分。用於本發明組合物的磨擦物質可以是任何不過度磨損牙質的物質。這些物質包括，例如含凝膠和沉澱物的二氧化矽、碳酸鈣、正磷酸二鈣二水合物、β相焦磷酸鈣、磷酸三鈣、多偏磷酸鈣、不溶性多偏磷酸鈉、水合氧化鋁和樹脂磨擦物質如脲和甲醛的顆粒縮合產物以及其他物質如Cooley等人的US3，070，510(1962年12月25日)中公開的那些，將該專利引入本文作為參考。也可以使用磨擦劑的混合物。
各種類型的二氧化矽磨擦劑能夠提供特殊牙齒清潔以及磨擦功效的獨特益處，而不過度磨損牙釉和牙質。二氧化矽磨擦物質還與可溶性氟源和焦磷酸鹽特別相容。由於這些原因，這些物質優選用於本發明組合物。
適用於本發明組合物的二氧化矽磨擦物質以及其他磨擦劑的平均粒度範圍是約0.1微米至約30微米，特別是約5微米至約15微米。二氧化矽磨料可以是沉澱二氧化矽或矽膠如US3，538，230(1970年3月2日出版，pader等人)和US3，862，307(1975年6月21日出版，Di Giulio)中所述的二氧化矽幹凝膠，這兩篇專利均引入本文作為參考。優選的是W.R.Grace Company，Davidson Chemical Division出售的商品名為Syloid
的二氧化矽幹凝膠。優選的沉澱二氧化矽物質包括商品名為Zeodent
(J.M.HuberCorporation出售)的那些，特別是名為 Zeodent 119
的二氧化矽。這些二氧化矽磨擦劑描述於US4，340，583(1982年7月20日出版，Wason)中，該專利引入本文作為參考。
本文所述組含物中磨擦劑的總量為約6%至約70%重量，更優選約10%至約50%(當該組合物是牙膏時)。如果該組合物是牙粉，可以使用90%這樣較高的含量。
調味劑也可以加到潔齒組合物中使其更可口，合適的調味劑包括
醇、冬青油、薄荷油、留蘭香油、黃樟油和丁香油。調味劑在本發明組合物中的含量一般為約0%至約2%重量，優選約0.04%至約2%。
可用於本發明潔齒組合物的甜味劑包括天冬醯苯丙氨酸甲酯，甲基醋磺胺鉀、糖精、葡萄糖、果糖和環己基氨基磺酸鹽。用於潔齒組合物中的甜味劑的含量一般為約0%至約3%、優選約0.005%至約2%重量。
著色劑也可以加至本發明潔齒組合物中。著色劑的含量通常為約0.001%至約0.5%重量。
潔齒組合物也可以含有表面活性劑。合適的表面活性劑是在很寬pH範圍內適當穩定並起泡沫的那些，包括非皂陰離子的、非離子的、兩性離子的和兩性的有機合成洗滌劑。很多合適的表面活性劑描述於US4，051，234(1977年9月27日出版，Gieske等人)和US3，959，458(1976年5月25日出版，Agricola，Briner，GrangerWidder)中，該兩篇專利均引入本文作為參考。這類表面活性劑在本發明組合物中的含量一般為約0%至約10%、優選約0.2%至約5%。表面活性劑還可用作增溶劑以幫助保留在溶液中少量溶解的成分，例如某些調味劑。適用於該目的的表面活性劑包括多乙氧基醚和poloxamers。
在製備牙膏過程中必需加入一些增稠物質以提供所需的稠度。優選的增稠劑是羧乙烯基聚合物、黃原膠、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽(如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉)。還可以使用天然膠如刺梧桐膠、阿拉伯膠和黃蓍樹膠。膠態矽鋁酸鎂或細磨的二氧化矽可用作部分增稠劑以進一步改善其結構。通常增稠劑佔組合物總重量的約0%至約7%、優選約0.5%至約5.0%。
還希望在牙膏中包括一些溼潤劑以防止其硬化。合適的潤溼劑包括甘油、山梨醇和其它可食用的多元醇，其含量通常為約0%至約80%、優選約5%至約70%重量。
本發明組合物中還可以含有水。適於商售的組合物製備中使用的水應該優選去離子水並且無有機雜質。牙膏組合物中水的含量一般為約0%至約60%、優選約10%至約50%、更優選約20%至約40%重量。水量包括所加入的游離水加上與其他物質(如與山梨醇)一起引入的水。
除上述組分之外，本發明的口腔組合物可以包括多種任選成分。
本發明組合物的這些任選成分包括防腐劑。防腐劑可防止微生物在該組合物中生長。合適的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鹽(酯)和乙醇。如果防腐劑是乙醇，其含量通常為組合物的0%至約35%、優選約5%至約15%。其他防腐劑的含量通常佔組合物重量的約0%至約5%、優選約0.1%至約2%。
其他任選成分包括安全有效量的氟化物離子源，通常是以水溶性氟化物形式存在。該水溶性氟化物在本發明組合物中的含量通常是足以提供約0.0025%至約5.0%(重量)、優選約0.005%至約2.0%(重量)氟化物濃度的量。優選的氟化物源是氟化鈉、酸化磷酸鹽氟化物和單氟磷酸鈉。US3，678，154(1972年7月18日出版、Widder等人)描述了這些鹽和其他物質，該專利引入本文作為參考。
其他任選成分包括防牙垢劑、例如二膦酸鹽(酯)(如-偶氮環庚烷-2，2-二膦酸鹽(酯)(AHP)和乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸鹽(酯)(EHDP))、檸檬酸鋅鈉、磷酸檸檬酸鹽、三聚磷酸鹽和線性聚羧酸鹽(LPC)、焦磷酸四鈉、焦磷酸四鉀和焦磷酸二氫二鈉，防垢劑含量通常為約0%至約13%、優選約0.1%至約6%(重量)。參見US4885155(ParranSakkab，1989、12、5出版)，該專利引入本文作為參考。焦磷酸鹽通常用作防牙垢劑，但是當摻入本發明組合物中時，由於轉移了口腔磷酸酶可以使活性成分的前藥作用下降一些。優選的防牙垢劑是AHP、EHDP、磷酸檸檬酸鹽和三聚磷酸鹽，後者與LPC結合使用。
本發明另一種具體方案是液體組合物、例如漱口水組合物和口腔溶液。對於液體組合物，活性成分濃度通常為約0.001%至約10%(重量)、優選約0.01%至約1%(重量)、最優選約0.1%至約0.5%(重量)。常規的漱口水組合物成分可以包括本發明活性成分的載體。漱口水組合物通常基於水∶乙醇為約20∶1至約2∶1的水/乙醇溶液。漱口水組合物中常用的其他成分包括調味劑、甜味劑、溼潤劑和表面活性劑(如上面對牙膏組合物所述的那些)。溼潤劑如甘油和山梨醇，使口腔感覺溼潤。以重量計，本發明漱口水優選含有約0%至約60%、更優選約10%至約25%的乙醇;優選0%至約50%、更優選約5%至約20%的如上述對潔齒組合物所述的溼潤劑;優選0%至約7%、更優選約0.01%至約0.2%的如上對潔齒組合物所述的表面活性劑;優選0%至約3%、更優選約0.005%至約0.5%如上對潔齒組合物所述的甜味劑(如糖精);優選0%至約0.2%、更優選約0.02%至約0.3%的如上對潔齒組合物所述的調味劑;優選約0.001%至約0.5%的著色劑;優選約0%至約5%、更優選約0.1%至約0.2%的如上對潔齒組合物所述的非乙醇防腐劑;以及餘量的水。
合適的牙凝膠含有溼潤劑基質，如用合適的試劑增稠的甘油。這種凝膠一般不含磨擦劑。
本發明其他具體方案包括錠劑和口香糖。錠劑組合物含有錠劑載體(如糖基質)、在例如US4472373(Ryan，1984年9月18日出版)和US4083955(Grabenstetter等人，1978年4月11日出版)中描述了糖基質，該二分專利引入本文作為參考。口香糖組合物包括口香糖載體、例如與如US4472373(Ryan，1984年9月18日出版)和US4083955(Grabenstetter等人，1978年4月11日出版)中描述的那些，該二份專利引入本文作為參考。口香糖載體可以包括例如膠基、調味劑和甜味劑;後兩種成分已經在上面潔齒組合物中進行了描述。
本發明組合物的pH值和/或其在口腔中的pH值可以是對口腔的硬和軟組織安全的並且是非水解的任何pH值。該pH值一般為約3至約10、更優選約為4至8.5、進一步優選約為5至約7。
使用方法除上述口腔組合物之外，本發明還包括在所處理的牙齒表面抑制牙斑和/或牙垢的方法，這些方法包括向口腔中的表面施用安全有效量的本發明抗牙斑活性成分。本文所使用的「安全有效量」是指在處理條件下足以產生顯著的積極修飾、但是低到足以避免嚴重的副作用(適當的益處/危險比例)的量(在正確的藥物鑑定範圍之內)。牙齒和其它口腔組織在該活性成分中「洗浴」。本發明的這些方法一般是通過將如上所述的本發明口腔組合物施加到口腔內完成的。
當口腔組合物是牙膏時，通常將約0.1克至約10克、優選約0.25克至約5克、更優選約0.5至約2克牙膏置於使用裝置(如牙刷)上。然後將使用裝置以一定方式與口腔表面接觸，即該口腔組合物與口腔組織、特別是牙齒和牙齦接觸。可以進一步使用該使用裝置以使口腔組合物均勻地分布到牙齒表面上，例如通過刷牙。優選持續使用約0.5分鐘至約5分鐘、更優選約1分鐘至約3分鐘。使用頻率優選為每周一次至約每天4次、更優選約每周三次至每天三次、進一步優選每天約一次至約兩次。使用後，通常將牙膏吐出、殘餘物通常使用口腔可接受的液體(一般是水)從牙齒表面除去，以在吐出牙膏後清洗口腔。
當口腔組合物是漱口水時，通常將約1ml至約50ml、優選約5ml至約35ml、最優選約10至約25ml含該抗牙斑活性成分的液體漱口水輸入口腔中。然後使該液體漱口水在口腔中漱約1秒至約30分鐘、優選約10秒至約5分鐘、更優選約20秒至約2分鐘，以改善漱口水在口腔組織上的分布。漱口之後，通常將漱口水從口腔中吐出。
活性成分的合成下面是描述本發明活性成分，即單磷酸二氯苯氧氯酚酯合成方法的非限制性實施例。
將二氯苯氧氯酚(200克)(最好是Ciba-Geigy提供的IrgacareMP，HX533)裝入一個3升帶有機械攪拌器和加料漏鬥的三頸圓底燒瓶中。加入磷醯氯(128毫升)並開始機械攪拌。二氯苯氧氯酚溶解後，將該容器浸入冰浴中並再攪拌該溶液10分鐘。用約30分鐘時間通過加料漏鬥滴加三乙胺(106毫升)。將所得到粘稠的混合物在0℃攪拌90分鐘，然後在室溫攪拌30分鐘。
邊攪拌邊向反應瓶中加入乙醚(500毫升)，使粘稠的反應混合物轉化為顆粒懸浮液。將反應瓶再冷卻到0℃，並用30分鐘時間非常緩慢地滴加水(500毫升)。第一個100毫升的滴加速度是每2秒一滴。在0℃將由完全水解形成的所得琥珀色雙相體系再攪拌2小時，然後在室溫過夜。
邊攪拌邊向該混合物中加入乙醚(500毫升)。將燒瓶中的全部內容物轉入分液漏鬥中。將下面的水相排出並用每份500毫升的乙醚萃取兩次。將反應混合物的原始醚相與隨後兩次的醚萃取液合併。棄去酸性水相。
將主要含有單磷酸二氯苯氧氯酚酯和磷酸二酯副產物的醚溶液用4×1升每份的1NNaOH萃取。合併的NaOH提取液反過來用2×500毫升乙醚萃取。將這些醚提取液加到原始醚溶液中。在此階段，該NaOH溶液(pH12-14)含有純的單磷酸二氯苯氧氯酚酯，而該醚溶液主要含有磷酸二酯副產物，以及微量未反應的二氯苯氧氯酚。
用濃HCl將NaOH溶液酸化至pH1.0±0.2，並用3×1升乙醚萃取。合併的提取液用MgSO4乾燥、過濾並真空濃縮成油。將該油用二氯甲烷(3升)研製，產生結晶。用布氏漏鬥將所得白色固體過濾，然後在25℃真空乾燥24-48小時。得到約255克單磷酸二氯苯氧氯酚酯。
口腔組合物實施例下列非限制性實施例說明含本發明活性成分的典型口腔組合物。這些組合物用常規方法製備。
實施例1下面是本發明牙膏組合物的典型例子。
成分重量%二磷酸二氯苯氧氯酚酯1山梨醇33糖精0.46二氧化矽22NaF0.243甘油9NaOH(50%)0.2聚羧乙烯0.2Keltrol0.6TiO20.5烷基硫酸鈉(28%溶液)4PEG63
FDCBlue＃1(1%溶液)0.05調味劑1.1水適量實施例Ⅱ下面是本發明典型的牙膏組合物。
成分重量%單磷酸二氯苯氧氯酚酯1焦磷酸四鈉2.05焦磷酸四鉀6.272NaHPyro2.1山梨醇24.9糖精0.46二氧化矽22NaF0.243甘油9NaOH(50%溶液)0.2聚羧乙烯0.2Keltrol0.6TiO20.5烷基硫酸鈉(28%溶液)4PEG63FDCBlue＃1(1%溶液)0.05調味劑1.1水適量實施例Ⅲ下面是本發明漱口組合物的典型例子。
成分重量%單磷酸二氯苯氧氯酚酯0.1EtOH(200proof)16.25表面活性劑(吐溫80)0.12甘油10糖精0.06調味劑0.041FDCBlue＃1(1%溶液)0.022FDCYellow＃5(1%溶液)0.018苯甲酸0.0045苯甲酸鈉0.054水適量儘管具體描述了本發明的具體方案，但是顯然本領域的那些專業人員在不背離本發明精神和範圍的條件下可以對本發明進行各種改變和修飾。所有在本發明範圍內的這些修飾均包括在所附權利要求中。
權利要求
1.治療或預防人或低級動物口腔牙斑、牙齦炎或牙周病的組合物，其特徵在於它含有(a)安全有效量的具有下列結構式的活性試劑或其可藥用鹽
其中n是1至約3的整數；和(b)可局部用於口腔的藥用載體。
2.根據權利要求1的組合物，其中活性試劑是高度純化的。
3.根據權利要求2的組合物，其中n是1。
4.治療或預防人或低級動物口腔牙斑、牙齦炎或牙周病的口用組合物，含有(a)安全有效量的具有下列結構式的活性試劑或其可藥用鹽
其中n是1至約3的整數;和(b)可局部用於口腔的藥用載體，包括牙齒摩擦劑。
5.根據權利要求4的組合物，其中活性試劑是高度純化的。
6.根據權利要求4的組合物，其中n是1。
7.根據權利要求6的組合物，其中組合物的pH值是約4至約8.5。
8.根據權利要求6的組合物，其中組合物的pH值是約5至約7。
9.根據權利要求7的組合物，含有約0.001%至約10%(重量)的活性試劑。
10.根據權利要求8的組合物，含有約0.1%至約5%(重量)的活性劑。
11.根據權利要求10的組合物，另外含有產生約0.0025%至約5%氟化物離子的氟離子源。
12.根據權利要求10的組合物，另外含有產生約0.1%至約6%焦磷酸根離子的焦磷酸鹽源。
13.根據權利要求11的組合物，另外含有產生約0.1%至約6%焦磷酸根離子的焦磷酸鹽源。
14.根據權利要求10的組合物，另外含有約0.1%至約6%的防牙垢劑，它選自二膦酸鹽(酯)、檸檬酸鋅鈉、磷酸檸檬酸鹽、三聚磷酸鹽和線性聚羧酸鹽。
15.根據權利要求11的組合物，另外含有約0.1%至約6%防牙垢劑，它選自二膦酸鹽(酯)、檸檬酸鋅鈉、磷酸檸檬酸鹽、三聚磷酸鹽和線性聚羧酸鹽。
16.治療人或低級動物口腔牙斑、牙齦炎或牙周病的溶液形式的組合物，例如漱口水、牙用溶液或牙齒凝膠，含有(a)安全有效量的具有下列結構式的活性試劑或其可藥用鹽
其中n是1至約3的整數;和(b)藥物載體，含有選自溼潤劑、乙醇和非離子表面活性劑的物質。
17.根據權利要求16的組合物，含有約0.001%至約10%(重量)的活性試劑。
18.根據權利要求17的組合物，其中n是1。
19.根據權利要求17的組合物，其中組合物的pH值是約4至約8.5。
20.根據權利要求17的組合物，其中組合物的pH值是約5至約7。
21.根據權利要求20的組合物，含有約0.01%至約1%(重量)的活性試劑。
22.根據權利要求21的組合物，另外含有產生約0.0025%至約5%氟化物離子的氟化物離子源。
23.根據權利要求21的組合物，另外含有防牙垢劑。
24.治療或預防牙斑、牙齦炎或牙周病的方法，包括向人的口腔中施加安全有效量的權利要求1、4、10、11、13、16、21和22中任一項的組合物。
全文摘要
本發明涉及治療或預防人或低級動物口腔牙斑、牙齦炎或牙周病的方法及含有trivlosan的磷酸衍生物的組合物。
文檔編號A61K31/66GK1083358SQ93104599
公開日1994年3月9日 申請日期1993年3月20日 優先權日1992年3月20日
發明者M·D·弗朗西斯, D·G·A·納爾遜 申請人:普羅格特-甘布爾公司