一種製備抗糖尿病藥物米格列奈的新方法

2023-05-15 00:27:56

專利名稱：一種製備抗糖尿病藥物米格列奈的新方法
技術領域：
本發明涉及化合物製備方法的改進，更具體地說涉及抗糖尿病藥物米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)製備方法的改進。
背景技術：
米格列奈是Kissei和Servier公司聯合開發的新型抗糖尿病藥物，現處於III期臨床研究中[Drugs of the Future 2000，25(10)1034-1042]。和Novartis公司上市的那格列奈(Nateglinide)一樣，米格列奈具有起效快，半衰期短的特點，因而可減低十分危險的低血糖的發生率。和那格列奈相比，米格列奈活性更強，用藥劑量更低。米格列奈的合成方法主要有拆分法[Chem Pharm Bull 1997，451518-20；Chem Pharm Bull 1998，46337-40；WO9832727]和不對稱氫化法[WO990143]，但這些方法都存在很多不足，很難大量生產。拆分法產生大量沒有用的另一個對應體，不對稱氫化法要使用十分昂貴的手性催化劑而且反應條件苛刻。另外上述方法均很難避免位置異構體的產生，給純化造成困難。本發明的目的是提供一種製備米格列奈簡便的切實可行的新方法，該方法能夠克服現有製備米格列奈方法缺點。

發明內容
本發明的目的是提供一種能克服目前大量生產困難及反應條件苛刻等不足的生產米格列奈生產方法，尋找出一種製備方法簡便、能大規模工生產的新方法。
本發明是這樣實施的，本發明涉及的化合物米格列奈可由下式表示 Mitiglinide，KAD1229
本發明通過以下主要合成路線實施方法一 本發明的關鍵中間體為
或方法二 1、氮氣保護下β-苯基丙醯氯和(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺以氫化鈉為鹼，在有機溶劑中反應或β-苯基丙醯氯和(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺在有機溶劑中反應得到N-(3-苯丙醯)莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺化合物2。(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺為羰基化合物的α-烷基化的手性輔劑，除磺內醯胺型手性輔劑如(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺外，脯氨醇型手性輔劑、噁唑烷型手性輔劑、噁唑啉型手性輔劑等其它α-烷基化的手性輔劑都是適合的手性輔劑。
方法一更詳細描述為反應體系採用氮氣、氬氣或其它惰性氣體保護以隔絕溼氣和氧氣。反應溶劑為無水極性非質子溶劑，如無水四氫呋喃、乙醚、二氧六環、二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，二甲基吡咯烷酮，吡啶等。適合反應的鹼為有機鹼或無機鹼如氫化鈉、正丁基鋰、三乙胺、 吡啶等。反應時間從1小時到2天，最佳為10-24小時。反應溫度從室溫到溶劑回流溫度均可，最佳條件是室溫。產物可用醇類溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇或其它適合溶劑如四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶劑的混合溶劑重結晶。最適合的結晶溶劑為甲醇。
方法二描述為反應溶劑為乾燥極性非質子溶劑如乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氧六環、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷，最佳溶劑為乙腈。反應溫度為-10℃到溶劑回流。反應時間從1小時到2天，最佳為5-15小時。
2、氮氣保護下化合物2與滷代酸叔丁酯在鹼作用下，發生烷基化反應得到N-[2-(叔丁氧羰基甲基)-3-苯丙醯]莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺化合物3反應體系採用氮氣、氬氣或其它任何適合的惰性氣體保護以隔絕溼氣和氧氣。反應溶劑為無水極性非質子溶劑如無水四氫呋喃、乙醚、二氧六環等。適合反應的鹼為正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽烷基胺鈉等。反應溫度為零度到-80℃。反應時間從1小時到2天，最佳為10-30小時。產物可用醇類溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇或其它適合溶劑如四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶劑的混合溶劑重結晶。佳反應條件為氬氣保護下，以無水四氫呋喃為溶劑，正丁基鋰為鹼在-78℃反應16小時。最適合的結晶溶劑為甲醇。
3、用三氟乙酸在二氯甲烷中脫除化合物3的羧基保護基得到N-[2-(羧甲基)-3-苯丙醯]莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺化合物4脫除叔丁基保護基。反應溶劑為無水極性非質子溶劑如無水氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二氧六環等。反應溫度從-10-50℃。保護基脫除劑為三氟乙酸。
4、順式全氫異吲哚和化合物4在無水有機溶劑中，用混合酸酐法進行醯胺化反應得到N-[2-(順式全氫異吲哚-2-羰基甲基)-3-苯丙醯]莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺化合物5，或N-(3-苯丙醯)莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺在鹼存在下與 反應得化合物5醯胺化反應。反應溶劑為無水極性非質子溶劑如無水四氫呋喃、乙醚、二氧六環、氯仿、二氯甲烷等。反應溫度為-50-50℃，最佳溫度為-20-10℃。使用的氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等。反應時間從1小時到2天。重結晶溶劑可用醇類溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇或其它適合溶劑如四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶劑的混合溶劑。
反應體系採用氮氣、氬氣或其它任何適合的惰性氣體保護以隔絕溼氣和氧氣。反應溶劑為無水極性非質子溶劑如無水四氫呋喃、乙醚、二氧六環等。適合反應的鹼為正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽烷基胺鈉等。反應溫度為零度到-80℃。反應時間從1小時到2天，最佳為10-30小時。產物萃取的溶劑為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚。重結晶溶劑可用醇類溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇或其它適合溶劑如四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶劑的混合溶劑。
5、化合物5在鹼性溶液中，用過氧化氫氧化脫除手性助劑(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺得到(2S)-2-苄基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)-丙酸化合物6。
氧化水解反應。反應可採用各種無機鹼如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等。溶劑為四氫呋喃、二氧六環和水的混合溶劑。反應溫度為-10-100℃，最適溫度為0℃到室溫。酸化使用的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等。產物萃取的溶劑為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚、苯。
6、化合物6和氯化成鈣鹽得到雙(2S)-2-苄基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)丙酸單鈣鹽二水合，即米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)化合物6和氯化成鈣鹽得到雙(2S)-2-苄基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)丙酸單鈣鹽二水合，即米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)。
本發明有益效果本製備過程中間體純化簡單，後處理簡單，反應區域選擇性和立體選擇性高，產物總收率高。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發明的任何限制。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學位移以δ(ppm)表示；分離用矽膠未說明的均為200-300目。
實施例1N-(3-苯丙醯)莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺2方法一N2保護下100毫升三口燒瓶中，加入1.20克60％NaH(30.00mmole)和60毫升乾燥甲苯，攪拌下滴加(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺(Davis F.A.，Towson J.C.，Weismille M.C.，Lal S.，Carrol P.J.J.Am.Chem.Soc.1988，110，8477)(4.31克，20.00mmol)溶於10ml四氫呋喃的溶液，室溫攪拌2小時。再緩慢滴加4.46毫升β-苯丙醯氯(30.00mmol)溶於10毫升四氫呋喃的溶液。滴加完畢，繼續攪拌16小時。然後小心加入22毫升飽和NH4Cl溶液終止反應，分出反應混合物中的有機相，依次用15％氫氧化鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得7.35克粗產品。用甲醇重結晶得6.30克白色晶體(91％)，m.p.146-148℃。
方法二4.00克(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺(18.56mmol)和3.62mlβ-苯丙醯氯(24.37mmol)溶於20ml乙腈中，加熱回流10小時。冷卻後，減壓蒸除溶劑，用乙醇溶液重結晶得5.73克白色晶體(89％)，m.p.146-148℃。MS(EI70ev)m/z 347[α]D20；元素分析理論值C65.68，H7.25，N4.03；測試值C65.80，H7.06，N4.00；1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.08(3H，s)，1.34-1.42(2H，m)，1.85-1.90(3H，m)，2.05-2.07(2H.d)，2.97-3.07(4H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.84-3.88(1H，t)，7.17-7.30(5H，m)。
實施例2N-[2-(叔丁氧羰基甲基)-3-苯丙醯]莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺3N2保護下將化合物2(1.74g，5.00mmol)溶於40毫升乾燥的四氫呋喃中，冷卻到-78℃，緩慢滴加2.50毫升正丁基鋰(2.0M環己烷溶液，5.00mmol)溶於5毫升四氫呋喃的溶液，約30分鐘滴加完畢後，反應混合物在-78℃攪拌反應1小時。然後滴加溴乙酸叔丁酯(1.10ml，7.50mmol)、四氫呋喃(2.0ml)、六甲基膦醯胺(1.31ml，7.50mmol)混合溶液。在-78℃反應16小時後，自然升到室溫繼續反應4小時。然後加入20毫升飽和氯化銨。分出反應混合物有機相，水相用乙醚提取，合併有機相，依次用鹼洗、酸洗、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，用甲醇重結晶得白色產物32.13克(92％)，m.p.128-129℃。MS(EI70ev)m/z 461；[α]D20-58.2(C＝1.0，MeOH)；元素分析理論值C65.05，H7.64，N3.03；測試值C64.91，H7.53，N2.99；1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.09(3H.s)，1.37(9H，s)，1.40-1.48(2H，m)，1.85-2.16(3H，m)，2.31-2.69(2H，m)，2.99-3.08(4H，m)，3.30-3.63(3H，m)，3.85-3.94(1H，m)7.20-7.29(5H，m)。
實施例3N-[2-(羧甲基)-3-苯丙醯]莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺41.20克化合物3(2.60mmol)溶於25毫升無水二氯甲烷中，在0℃下滴加25毫升三氟醋酸。滴加完畢，30分鐘後升至室溫繼續攪拌反應4小時。減壓蒸除溶劑，殘留固體用氯仿溶解。依次用5％碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，快速柱分離(矽膠G200-300目，乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20，可不用純化直接供下步反應用)得白色粉狀物0.94克(87％)，m.p.202-204℃。MS(EI70ev)m/z 405；[α]D20-99.1(C＝1.0，MeOH)；元素分析理論值C62.20，H6.71，N3.45；測試值C62.32，H6.65，N3.38；1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.17(3H，s)，1.32-1.44(2H，m)，1.85-1.92(3H，m)，2.0-2.09(2H，m)，2.36-2.49(2H，m)2.80-2.87(1H，m)，3.37-3.63(4H，m)，3.91-3.94(1H，m)，7.19-7.31(5H，m)。
實施例4N-[2-(順式全氫異吲哚-2-羰基甲基)-3-苯丙醯]莰烷-10，2-(2S)-磺內醯胺5方法一0.84克化合物4(2.07mmol)溶於20毫升四氫呋喃中，用冰鹽浴冷卻到-15℃。依次加入0.31毫升N-甲基嗎啡啉(2.28mmol)和0.37毫升氯甲酸異丁酯(2.28mmol)，攪拌15分鐘後，再加入順式全氫異吲哚[Otzenberger R.D.，Lipkowitz K.B.，Mundy B.P.J.Org.Chem.1974，39，319](0.29克，2.32mmol)於此溫度下反應1小時。過濾，蒸除溶劑。殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用1.0 N HCl、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯重結晶得化合物50.90克(84％)，m.p.188-190℃。MS(EI70ev)m/z 512；[α]D20-59.4(C＝1.0，MeOH)；元素分析理論值C67.94，H7.86，N5.46；測試值C68.10，H7.81，N5.33；1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.25(3H，s)，1.28-1.52(10H，m)，1.85-1.95(3H，m)，1.98-2.18(4H，m)，2.30-2.35(1H，m)，2.52-2.72(2H，m)，2.96-3.08(2H，m)，3.14-3.37(3H，m)，3.42-3.57(3H，m)，3.99-4.01(1H，m)，7.20-7.29(5H，m)。
方法二N2保護下，將2(1.74g，5.00mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(40ml)中，冷卻到-78℃，緩慢滴加2.50ml正丁基鋰(2.0M溶於正己烷，5.00mmol)，溶於2.0mlTHF的溶液，約30分鐘滴加完畢後，反應混合物在-78℃攪拌反應1小時。然後滴加N-溴乙醯順式全氫異吲哚[WeaverW.E.，Whaley W.M.J.Am.Chem.Soc.1947，69，515](1.35g，5.50mmol)、THF(2.0ml)、HMPA(1.3ml)混合溶液。在-78℃反應16小時，自然升到室溫繼續反應24小時。然後加入飽和NH4Cl終止反應，分出反應混合物有機層，用乙醚提取水相，合併有機相，依次用鹼洗、酸洗、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸納乾燥，蒸除溶劑，用乙酸乙酯重結晶得白色產物50.97g(35％)。
實施例5(2S)-2-苄基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)-丙酸60.90克化合物5(1.76mmol)溶於氫氧化鋰溶液(7.04mmol，3.0ml)和四氫呋喃(3.0ml)中，於0℃下滴加1.60毫升30％雙氧水(14.08mmol)，1小時後升至室溫繼續反應16小時。加水稀釋，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸酸化到PH＝1-2，用乙酸乙酯提取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑得無色粘稠液體化合物0.51克(93％)。ee值大於98％，MS(ESI)(M-H)-314.2；[α]D20-5.8(C＝1.0，MeOH)；1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.63(8H，m)，2.13-2.22(2H，m)，2.73-3.32(7H，m)，7.18-7.32(5H，m)。
實施例6雙(2S)-2-苄基-3-(順式全氫異吲哚-2-羰基)丙酸單鈣鹽二水合KAD-1229將0.40克化合物6(1.27mmol)溶於1.5毫升乙醇中，滴加2.0N氫氧化鈉溶液(1.27mmol，0.64ml)。攪拌15分鐘，減壓濃縮，將殘留物溶於水中，加氯化鈣溶液(5.12mmol，1.0ml)，攪拌1小時。用氯仿提取(2ml×5)，水洗，用無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑得白色固體。用乙醇水溶液重結晶得KAD-1229 0.41克(91％)，m.p.179-185℃[文獻值179-185℃，Yamaguchi T.，Yanagi T.，Hokari H.，Mukaiyama Y.，Kamijo T.，Yamamoto I.Chem.Pharm.Bull.1998，46，337]。MS(ESI)(M-2H2O+H)+669.32(C38H49CaN2O6)；[α]D20+3.8(C＝0.6，MeOH)；元素分析理論值C64.75，H7.43，N3.97；測試值C64.36，H7.35，N3.73；1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.39(16H，m)，2.0-2.3(6H，m)，2.54-2.83(16H，m)，3.20-3.22(6H，m)，7.11-7.28(10H，m)。
權利要求
1.一種製備米格列奈藥物的新方法由下列步驟組成 (1)、β-苯基丙醯氯和(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺在極性非質子溶劑中在鹼性條件下反應溫度為室溫至回流溫度，反應1小時-48小時得化合物2；(2)、化合物2與滷代酸叔丁酯在正丁基鋰作用下進行烷基化反應得化合物3；(3)、化合物3的在三氟乙酸二氯甲烷中脫保護基得化合物4；(4)、化合物4與順式全氫異吲哚在溶劑中，用混合酸酐法進行醯胺化反應得化合物5；(5)、化合物5在鹼性溶液中用過氧化劑氧化脫去手性助劑(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺得化合物6；(6)、化合物6和氯化成鈣鹽得米格列奈；或 (1)、β-苯基丙醯氯和(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺在極性非質子溶劑中在-10℃-回流溫度，反應1小時-48小時得化合物2；(2)、化合物2在鹼存在下與 反應在惰性氣體保護下在極性非質子溶劑中反應，在0℃至-80℃反應1-48小時得化合物5；(3)、化合物5在鹼性條件下有機溶劑中進行氧化水解反應，反應溫度為-10℃-100℃；(4)、化合物6製成鈣鹽。
2.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於方法一製備化合物2的極性非質子溶劑為無水四氫呋喃、乙醚、二氧六環、二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，二甲基吡咯烷酮，吡啶適合反應的鹼為有機鹼或無機鹼如氫化鈉、正丁基鋰、三乙胺、吡啶，反應時間從1小時到2天，最佳為10-24小時；反應溫度從室溫到溶劑回流溫度，最佳條件是室溫；產物可用醇類溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇或其它適合溶劑如四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶劑的混合溶劑重結晶，最適合的結晶溶劑為甲醇；或方法二中製備化合物2的極性非質子溶劑為無水THF、乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氧六環、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷，最佳溶劑為乙腈；反應溫度為-10℃到溶劑回流；反應時間從1小時到2天，最佳為5-15小時。
3.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於手性輔劑有(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺羰基化合物的α-烷基化的手性輔劑，脯氨醇型手性輔劑、噁唑烷型手性輔劑、噁唑啉型手性輔劑。
4.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於方法一製備化合物2的反應溫度為室溫至溶液回流溫度，最佳反應溫度為室溫，或方法二中製備化合物2的反應溫度為-10℃到溶劑回流。
5.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於方法一製備化合物2的反應時間為1-48小時，最佳反應時間為10-24小時；或方法二中製備化合物2的反應時間為1-48小時，最佳反應時間為5-15小時。
6.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於方法一中化合物2與滷化酸叔丁酯在鹼性下反應滷代酸叔丁酯為溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯；鹼為正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽烷基胺鈉。
7.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於方法一中化合物3脫保護基溶劑為無水氯仿、二氯甲烷THF、乙醚、二氧六環、保護基脫除劑為三氟乙酸或鹽酸、氫溴酸、硫酸，反應溫度從-10～50℃。
8.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於方法一中化合物4進行醯胺化反應溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氧六環、氯仿、二氯甲烷；使用的氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯；反應溫度為-50～50℃，最佳溫度為-20～10℃；或方法二中化合物2直接與 反應使用的鹼為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二矽烷基胺鈉，反應溶劑為無水四氫呋喃、無水乙醚、二氧六環。反應溫度為0℃～-80℃。
9.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於化合物5氧化脫(1S)-(-)-樟腦磺內醯胺氧化劑為過氧化氫，反應使用的鹼為氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉；反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環和水的混合溶劑；反應溫度為-10℃-100℃，最佳溫度0℃～室溫。
10.根據權利要求1所述製備米格列奈藥物的新方法，其特徵在於關鍵中間體為
全文摘要
本發明提供一種製備抗糖尿病藥物米格列奈的新方法。採用β－苯基丙醯氯和(1S)－(－)－樟腦磺內醯胺反應得到N－(3－苯丙醯)莰烷－10，2－(2S)－磺內醯胺2，化合物2和溴乙酸叔丁酯反應得到N－[2－(叔丁氧羰基甲基)－3－苯丙醯]莰烷－10，2－(2S)－磺內醯胺3，然後經脫保護基，醯胺化再脫除手性助劑成鈣鹽得到雙(2S)－2－苄基－3－(順式全氫異吲哚－2－羰基)丙酸單鈣鹽二水合，即米格列奈(Mitiglinide，KAD－1229)。本製備過程中間體純化簡單，後處理簡單，反應區域選擇性和立體選擇性高，產物總收率高。
文檔編號C07D209/44GK1616427SQ200310108599
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月13日 優先權日2003年11月13日
發明者楊玉社, 劉建朝, 嵇汝運 申請人:中國科學院上海藥物研究所