磷酸肌酸與精氨酸的組合物的製作方法
2023-05-14 21:11:16 2
專利名稱：磷酸肌酸與精氨酸的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及磷酸肌酸與精氨酸組成的組合物，屬於藥物製備技術領域。
背景技術：
磷酸肌酸，分子式C4HltlN3O5P,分子量211,英文名Creatine Phosphate,化學名N-[亞胺基(膦氨基)-甲基]-N-甲基甘氨酸。臨床上現使用其鈉鹽製成粉針劑注射用磷酸肌酸鈉，用於心臟手術時加入心臟停搏液中保護心肌或缺血狀態下的肌代謝異常。
磷酸肌酸在肌肉收縮的能量代謝中發揮重要作用。它是心肌和骨骼肌的化學能量儲備，並用於ATP的再合成，ATP的水解為肌動球蛋白收縮過程提供能量。氧化代謝減慢導致的能量供給不足是肌細胞損傷形成和發展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收縮力和功能恢復能力的損傷中具有重要的臨床意義。實際上，在心肌損傷中，細胞內高能磷酸化合物的數量，與細胞的存活和收縮功能恢復能力之間存在緊密關係。所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則，同時也是心臟代謝保護的基礎。人體靜脈給予磷酸肌酸的平均消除半衰期為O. 09 O. 2小時。緩慢滴注5g的磷酸肌酸40分鐘後，血藥濃度下降至5nmol/ml以下。IOg劑量給藥40分鐘後，血藥濃度可達IOnmoI/ml。肌內注射磷酸肌酸500mg，5分鐘後磷酸肌酸出現在血液中，30分鐘後達到峰值，約為10nmol/ml, I小時後下降至4 5nmol/ml。2小時後，仍為I 2nmol/ml。750mg劑量給藥的峰值濃度為11 12nmol/ml。對組織的分析顯示，外源的磷酸肌酸主要分布在心肌和骨骼肌，腦和腎組織次之，肺和肝組織最少。體內代謝和排洩過程為磷酸肌酸經催化去磷酸化形成肌酸，然後肌酸環化為肌酐，最後經尿排洩。精氨酸，即L-精氨酸，化學名L-2_氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L_ARGININE，分子式C6H14N402，分子量174為一鹼性胺基酸，PH值在10. 5-12. O之間。精氨酸是一種常用的藥用輔料，主要用於調節酸性藥的PH值至中性，如含精氨酸的頭孢他啶，為頭孢他啶和精氨酸的組合物，添加精氨酸助溶並調節注射劑PH值至中性，使之適合於注射。磷酸肌酸本身的水溶解性不太好，而且顯較強酸性，顯然不適合於直接作注射制齊U。現在臨床上廣泛使用的是磷酸肌酸的二鈉鹽(四水合物)，簡稱磷酸肌酸鈉，其粉針製劑名為注射用磷酸肌酸鈉，易溶於水，pH值在8. 0-9. O之間，穩定性不太好，需陰涼處(20°以下)保存。 磷酸肌酸鈉偏鹼性(pH值在8. 0-9. O之間)，所以注射時血管刺激性比較大，而且其含鈉量比較高，部分病人不太適合。針對磷酸肌酸鈉的這些缺點，CN101012240(申請號200710026641. I)(發明名
稱磷酸肌酸精氨酸鹽及其製備方法)申請了磷酸肌酸精氨酸鹽的發明專利，以克服磷酸肌酸鈉刺激性比較大、含鈉量比較高的缺點。同時還有一些磷酸肌酸鈉的其它專利，以提高、改善其某些缺陷，在此不一一贅述，但所有已申報磷酸肌酸鈉相關的專利，基本上都是基於對磷酸肌酸成鹽改變酸根、改變結晶、改變成有機胺鹽等所做出的各種改進，他們和本發明的組合物有著本質的區別和不同。
發明內容
本發明不以成鹽來改善磷酸肌酸的溶解性及其它缺陷，而是通過磷酸肌酸和藥用輔料精氨酸的一定比例的組合，達到讓磷酸肌酸快速溶解成中性、澄清、透明可供注射使用的溶液，當然該組合物也具有良好的溶出性，可用於製備成口服製劑。本發明所提供的為一種磷酸肌酸和精氨酸的組合物。該組合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為I : 1.65(按磷酸肌酸鈉藥品標準項下含量測定 方法折乾折純計算)。在最佳重量比I : I. 65時，磷酸肌酸和精氨酸的摩爾比為I : 2，該比例的組合物溶解性好，溶解後澄清、透明，幾乎沒有顏色，溶解於注射用水後為中性，PH值在7左右，最適合注射時使用。該組合物在最佳比例附近上下，組合物中磷酸肌酸也可充分溶解，溶解後呈溶液呈弱酸或弱鹼性，雖有一定的酸鹼性，但在一定範圍內時(一般要求pH值在5-9範圍內)，組合物溶解後的酸鹼性比較弱，仍可以作為注射劑使用，組合物的合適重量比例範圍為I : 0.8到I : 2. 5 (按磷酸肌酸鈉藥品標準項下含量測定方法折乾折純計算)。該組合物和現在市場上所使用的磷酸肌酸鈉相比，有兩個意想不到的效果一是熱穩定性有明顯改善；二是在加入到5%葡萄糖或(和)0. 9%氯化鈉大輸液中使用時，溶液的穩定性也較磷酸肌酸鈉有明顯的提高，產品更為穩定、安全，儲存、使用更為方便。同時該組合物也適宜大規模工業化生產，產品容易混合均勻，不易分層，所得產品流動性、均勻性良好。該組合物的特徵是I.該組合物由磷酸肌酸和精氨酸組合而成；2.該組合物中磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為I : 1.65(按磷酸肌酸鈉藥品標準項下含量測定方法折乾折純計算)。3..該組合物的合適重量比例範圍(按磷酸肌酸鈉藥品標準項下含量測定方法折乾折純計算)為I : 0.8至I : 2.5。現市場上的磷酸肌酸鈉，通過成鈉鹽使之較易溶解，可供注射使用，但溶解後的的溶液偏鹼性，血管刺激性較大，同時磷酸肌酸鈉含鈉量較高，存在高鈉血症的風險。當然也可以採用其鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽或有機胺鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、氨丁三醇鹽等進行替代，降低其血管刺激性，除去高鈉的風險。本發明不採用成鹽的方法和工藝，直接用磷酸肌酸和精氨酸物理混合而組成一種新的組合物磷酸肌酸精氨酸的組合物，較現使用的注射用磷酸肌酸鈉，具有以下明顯特
佔-
^ \\\ ·I.該組合物加注射用水或用O. 9%氯化鈉或(和)5%葡萄糖後，能迅速溶解且澄清、透明、幾乎沒有顏色，適合於注射使用；2.該組合物可調節pH值穩定在6. 5-7. 5的中性範圍，較pH值顯鹼性(範圍在8. 0-9. O)的磷酸肌酸鈉血管刺激性小，更適合於注射；3.該組合物中不含有鈉離子，適合於不宜攝取鈉離子的病人如腎病患者使用，增加了使用範圍；4.該組合物也可用於口服製劑，溶出性良好，添加適當輔料可製成口服固體製劑。同時還通過試驗發現本發明的該組合物具有以下兩個意想不到效果I.該組合物熱穩定性好，經40°和60°高溫考察試驗證實，該組合物的穩定性較磷酸肌酸鈉和磷酸肌酸精氨酸鹽有明顯改善，更穩定。
2.該組合物在加入到5%葡萄糖或O. 9%氯化鈉大輸液中使用時，溶液的穩定性較現臨床上使用的磷酸肌酸鈉有明顯提高，和磷酸肌酸精氨酸鹽接近或略優。具體試驗結果如下磷酸肌酸精氨酸組合物為自備品，按本發明所附方法製備；磷酸肌酸鈉為市售品；磷酸肌酸精氨酸鹽按專利CN101012240(申請號200710026641. I)所附方法製備。以下試驗檢測方法及判斷，均依據注射用磷酸肌酸鈉項下方法。I.磷酸肌酸精氨酸組合物和磷酸肌酸鈉、磷酸精氨酸鹽的指標對比
磷酸肌酸精氨酸組磷酸肌酸鈉I磷酸肌酸精氨酸合物鹽 |量 99.8%99.6%99.5%
有關物質I 0.1%0.3%0.4
澄清、透明澄清、透明澄清、透明
Ε小於黃色I號小於黃色2號小於黃色2號
~pH6^98^471
水分0Λ%20.5%03%2.磷酸肌酸精氨酸組合物和磷酸肌酸鈉、磷酸肌酸精氨酸鹽對溫度穩定性研究對比將磷酸肌酸精氨酸組合物和磷酸肌酸鈉、磷酸肌酸精氨酸鹽各取10克，分至5個玻璃表面皿中，每個約2克，敞口放入烘箱中，分別在40°和60°恆溫進行10天的穩定性考察試驗。然後在O天、I天、2天、5天、10天分別測定含量和有關物質。結果如下
權利要求
1.一種磷酸肌酸的組合物，其特徵在於該組合物由磷酸肌酸和精氨酸組成，該組合物中磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為I : I. 65 (按磷酸肌酸鈉藥品標準項下含量測定方法折乾折純計算)。
2.如權利要求I所述，.該組合物的重量合適比例範圍(按磷酸肌酸鈉藥品標準項下含量測定方法折乾折純計算)為I : 0.8至I : 2.5。
3.如權利要求I或2所述的磷酸肌酸組合物，其特徵在於所述組合物中可另包含一種或多種藥學上可接受的輔料。
4.如權利要求1-3任一項所述的磷酸肌酸組合物，其特徵在於該磷酸肌酸組合物是臨床可接受的藥物製劑，包括注射用或口服用製劑。
5.如權利要求4所述的抗生素組合物，其特徵在於所述藥物製劑優選注射用無菌粉末製劑或注射用無菌溶液劑。
6.如權利要求I至5所述的抗生素組合物的製備方法，其特徵在於包括將無菌磷酸肌酸和精氨酸粉末混合，得到含有二者混合物的步驟。
全文摘要
本發明涉及一種由磷酸肌酸和精氨酸組成的組合物。該組合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比為1∶1.65(按藥品含量測定方法折乾折純計算)。該組合物可以將溶解性不好的酸性的磷酸肌酸溶解並調節pH值至適合於注射的中性，溶液澄清、透明。該組合物具有良好的溶解性和流動性，可分裝成實用的注射用粉針製劑。更為關鍵的是，該組合物的穩定性有意想不到的改善1.該組合物對高溫具有良好的穩定性，可以在室溫條件下儲存，而現使用的磷酸肌酸鈉對溫度敏感，該組合物的熱穩定性有明顯提高；2.在加入到5％葡萄糖或(和)0.9％氯化鈉大輸液中使用時，該組合物溶液的穩定性也比現使用的磷酸肌酸鈉有明顯的提高。因此本發明組合物較現使用的磷酸肌酸鈉穩定性有顯著改善，儲藏時更為方便、使用時更為安全，有著現實的意義。
文檔編號A61P9/10GK102872061SQ201110196999
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月14日 優先權日2011年7月14日
發明者王樂 申請人:王樂