用作降低眼內壓的藥劑的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物的製作方法

2023-05-14 08:02:11 1

專利名稱：用作降低眼內壓的藥劑的10,10-二烷基前列腺烷酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作有效降眼壓藥劑的前列腺烷酸衍生物，其尤其適用於治療青光 眼。
背景技術：
相關技術說明降眼壓藥劑可用於治療多種高眼壓症症狀，例如外科手術後及雷射小梁切除術後 的高眼壓症症狀、青光眼，並可用作手術前的輔助藥物。青光眼是一種眼部疾病，其特徵為眼內壓力高。根據其病源學可將青光眼分為原 發性或繼發性。例如，成人原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型，或急性或慢性閉角 型。繼發性青光眼由已有的眼內疾病，例如葡萄膜炎、眼內腫瘤或擴大的白內障造成。原發性青光眼的內在成因至今不明。眼內壓增高是由於眼房水外流受阻所致。在 慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結構表現為正常，但眼房水受到阻塞。在急性或慢性閉 角型青光眼中，前房變淺，濾角變窄，且虹膜可在施萊姆(Schlemm)管入口處阻塞小梁網。 瞳孔擴張可相對該角將虹膜根部向前推，並可產生瞳孔遮蔽，因此造成急性發病。眼睛的前 房角較窄時易患嚴重程度不一的急性閉角型青光眼。繼發性青光眼是由於眼房水自後房流入前房並隨後流入施萊姆管的流動受到幹 擾引起的。前房段非炎症性病變可通過引起虹膜膨隆中的完全虹膜後粘連而阻止眼房水流 出，並可阻塞分泌物的排出通道。其他常見誘因為眼內腫瘤、擴大的白內障、中央視網膜靜 脈阻塞、眼部創傷、手術過程或眼內出血。將所有的類型都考慮在內，青光眼在所有40歲以上人群中的發病率約為2%，並 且可在遷延數年後發展為快速失明。如果未表明需進行外科手術，則傳統上選擇典型的b 腎上腺素受體拮抗劑作為治療青光眼的藥物。已報導某些類花生酸及其衍生物具有降眼壓活性，且已推薦用於青光眼的治療。 類花生酸及其衍生物包括多種生物學上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可描述為具有如下結構式的前列腺酸的衍生物
權利要求
1.一種由式1表示的化合物 式I
2.根據權利要求1所述的化合物，其進一步由式III表示，其中，Y為CO2R,或CO2H的任一醫藥上可接受的鹽。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中R6為C6_1(1芳基或C3_1(1雜芳基，其中一個或多個 碳由N、0或S取代；並且其可含有一個或多個選自由下列各基團組成的群組的取代基滷 素、三滷代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、C1^6烷基、OR、SR以及S&R。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中R6為萘基、苯並呋喃基或苯並噻吩基，其可含有 一個或多個選自由下列各基團組成的群組的取代基滷素、三滷代甲基、氰基、硝基、氨基、 羥基、Ch烷基、OR、SR以及SO2R0
5.根據權利要求4所述的化合物，其中Y為CO2H或C02Me。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中為R6為3-氯苯並噻吩-2-基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中為η為2。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中B為一個單鍵。
9.根據權利要求1所述的化合物，其進一步由式IV表示，
10.根據權利要求9所述的化合物，其中Y為CO2H或C02Me。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中為R6為苯基。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中B為一個雙鍵。
13.根據權利要求10所述的化合物，其中為R6萘基、苯並呋喃基或苯並噻吩基，其可 含有一個或多個選自由下列各基團組成的群組的取代基滷素、三滷代甲基、氰基、硝基、氨 基、羥基、CV6烷基、OR、SR以及S02R。
14.根據權利要求13所述的化合物，其中R6為3-氯苯並噻吩-2-基。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中B為一個雙鍵或三鍵。
16.根據權利要求1所述的化合物，其進一步由式V表示，
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R2和R3的碳原子總數為6個或少於6個。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中R5為氫。
19.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由下列各物組成的群組 (3-{(lR，4S，5S)-5-(3-氯-苯並[b]噻吩 _2_ 基)-3-羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基硫基}-丙基硫基)-乙酸甲酯01，22)；(Z) -7- {(1R，4S，5R) -5-[ (E) -5- (3-氯-苯並[b]噻吩-2-基)_3_ 羥基-戊-I-烯 基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基}-庚-5-炔酸甲酯(34，35)；(Z) -7- {(1R，4S，5R) -5- [ (E) -5- (3-氯-苯並[b]噻吩-2-基)_3_ 羥基-戊-1-烯基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基}-庚-5-炔酸(36，37)；(Z) -7- {(1R，4S，5R) -5- [ (E) -5- (3-氯-苯並[b]噻吩-2-基)_3_ 羥基-戊-I-烯 基]-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基}-庚-5-烯酸甲酯(38，39)；(Z) -7- [ (1R，4S，5R) -4-羥基-5- ((E) -3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3- 二甲 基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸甲酯(50，51)；(Z) -7- [ (1R，4S，5R) -4-羥基-5- ((E) -3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-3，3- 二甲 基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸(52，53)；(Z) -7- ((1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯並[b]噻吩-2-基)-3-羥基-丁 -I-烯基)-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基}-庚-5-烯酸(54，55)；7- [ (1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯並[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁 -I-烯基)-4-羥基-3， 3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚酸(56，57)；(Z)-7-[(lR，4S，5R)-5-(4-苯並[b]噻吩 _2_ 基-3-羥基-丁基)-4-羥基-3，3-二甲 基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸(58，59)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯並[b]噻吩 _2_ 基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸乙醯胺(60，61)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯並[b]噻吩 _2_ 基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸二乙醯胺(62，63)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯並[b]噻吩 _2_ 基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸(2-羥基-乙基)-醯胺(64，65)；(35，4札5幻-4-(伍)-4-苯並[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁-1-烯基)-3-羥基-2，2-二 甲基-5-[(Z)-6-(1-Η-四唑-5-基]-己-2-烯基]-環戊酮(66，67)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯並[b]噻吩 _2_ 基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸醯胺(68，69)；(2)-7-[(1札45，51 )-5-(伍)-4-苯並[b]噻吩 _2_ 基-3-羥基-丁-1-烯基)-4-羥 基-3，3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸甲酯(70，71)；7- [ (1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯並[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁 -I-烯基)-4-羥基-3， 3-二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-炔酸甲酯(72，73)；7- [ (1R，4S，5R) -5- ((E) -4-苯並[b]噻吩-2-基-3-羥基-丁 -I-烯基)-4-羥基-3， 3- 二甲基-2-氧代-環戊基]-庚-5-炔酸(74，75)。
20.。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中R6為苯並噻吩-2-基。
22.根據權利要求21所述的化合物，其中Y是CO2H的任一醫藥上可接受的鹽或C02R、 CONR2、C0NHCH2CH20H、CON (CH2CH2OH) 2、或
23.根據權利要求22所述的化合物，其中所述虛線表示存在一個鍵並且B為一個雙鍵。
24.根據權利要求22所述的化合物，其中所述虛線表示存在一個鍵並且B為一個單鍵。
25.根據權利要求22所述的化合物，其中所述虛線表示不存在一個鍵並且B為一個雙
26.根據權利要求1所述的化合物，其中A為(X)2R8,其中R8為任一具有3至6個碳的 線性、分支鏈或環烷基基團。
27.一種滴眼液，其包含一治療有效量的由通式I表示的化合物，其中，虛線表示存在或不存在一個鍵，陰影楔形表示α (向下)構型，實心三角形表示 β(向上)構型；B為一個單、雙或三共價鍵； η為 至6 ； X 為 CH2、S 或0 ；Y 為 CO2H 的任一醫藥上可接受的鹽或
28.一種醫藥產品，其包含一適用於以計量形式分配其內容物的容器以及在所述容器 中的一種根據權利要求27所述的滴眼液。
29.一種用於製備式V化合物的方法，
30. 一種用於製備式VIII化合物的方法，其包括
全文摘要
本發明提供一種治療高眼壓症或青光眼的方法，其包括將一種治療有效量的由通式(I)表示的化合物投予一具有高眼壓症或青光眼的動物；其中，虛線表示存在或不存在一個鍵，陰影楔形表示α(向下)構型，實心三角形表示β(向上)構型；B為一個單、雙或三共價鍵；n為0至6；X為CH2、S或O-；Y為CO2H的任一醫藥上可接受的鹽，或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2，或式(Ia)中的R為H，C1-6烷基或C2-6烯基；R2及R3為C1-6線性烷基，它們可相同或不同，並且可彼此鍵接形成一個包含兩者所共同連接的碳的環。
文檔編號C07D333/56GK102050811SQ201010530399
公開日2011年5月11日 申請日期2004年2月6日 優先權日2003年2月11日
發明者亞裡夫·當德, 捷明安·H·古顏 申請人:歐樂根公司