吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物及其製備方法
2023-05-14 19:06:16
專利名稱：吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明屬製藥領域，具體涉及吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物及其製備方法。
背景技術：
現有技術公開了吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone, PQQ)是一種新的B族 維生素，參與生物體內賴氨酸的代謝(Nature 2003 ;422 :832)。吡咯喹啉醌其分子量為 330，最早是從微生物中被發現的，研究顯示，高等真核生物體內也有PQQ存在，其晶體結構 和化學合成如下圖所示。 吡咯喹啉醌是多種重要酶類的輔基，並能影響呼吸鏈功能與體內自由基水平。研 究中發現PQQ缺乏的小鼠生長緩慢，生殖能力差，容易產生關節炎症，因而認為PQQ是體內 必需的維生素及營養素。已知PQQ與神經系統相關的功能有如下四種(1)抗氧化，清除自 由基；(2)影響呼吸鏈功能，維護線粒體能量代謝；(3)刺激神經生長因子的分泌，修復和促 進神經生長；(4)延緩α-synuclein蛋白的沉積，防止神經細胞纖維化。因而，有關研究人 員認為PQQ對帕金森病和老年性痴呆等多種神經變性性疾病具有潛在的治療價值。但是，研究實踐顯示，PQQ既難溶於水、也難溶於普通有機溶劑，給製藥製劑等帶來 困難，以致影響了 PQQ的推廣使用。
發明內容
本發明的目的是為克服現有技術的不足，提供一種吡咯喹啉醌(PQQ)鈉鹽衍生 物。本發明採用PQQ進行衍生化反應，在其分子中引入鈉離子，製備成PQQ鈉鹽衍生 物。上述PQQ經酸鹼中和反應、衍生為吡咯喹啉醌鈉鹽後，其水溶性有較大改善。進一 步，PQQ鈉鹽衍生物可製備防治阿爾茨海默病的藥物，具有廣泛的推廣應用價值。本發明的另一目的是提供製備吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物的方法。本發明在PQQ分子羧基上利用酸鹼中和反應製備成PQQ鈉鹽衍生物。採用結構式的PQQ為原料，在氫氧化鈉鹼性溶劑中，進行酸鹼中和反應，製備成結構式(I)的PQQ 鈉鹽衍生物，其中R1、R2、R3中至少有一個是鈉離子。
3 反應式表示如下 本發明所述反應式中，R1, R2、R3可以相同或者不相同，各代表氫、銨離子(NH3)、鉀 離子、鈉離子、鎂離子、鈣離子、鋅離子，其中Ri、R2、R3中至少有一個是鈉離子。本發明所述反應方法中，可不加酸或鹼作催化劑，反應物氫氧化鈉本身及其不同 濃度的鹼性控制了酸鹼中和反應的PH值。反應物氫氧化鈉本身濃度的大小可影響結構式 ⑴的收率。本發明所涉及的方法中，反應溫度可在0°C 100°C範圍內進行，本發明中，優選 15-20°C ；反應時間因製備不同的PQQ鈉鹽衍生物而有所不同，本發明中，反應時間是15分 鍾至72小時。本發明反應條件溫和，產物單一，易精製純化，製備步驟簡單，利於工業生產。本發明結構式(I)按常規成鹽的方法，在鹼性溶劑中製備成結構式(I)的鈉鹽。本發明對製得的PQQ鈉鹽衍生物進行了防治阿爾茨海默病的實驗研究，結果表 明，所述的PQQ鈉鹽衍生物具有減少轉基因小鼠腦內老年斑形成及tau蛋白磷酸化等作用， 在醫療上可用於治療老年性痴呆等疾病。
具體實施例方式下列實施例說明本發明。但本發明不受實施例所限制。實驗所述溫度用攝氏度(V )表示。實施例14，5- 二羰基-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三鈉鹽(PQQ3Na)的合成 在IL的反應釜中加入15. 0克原料和450毫升四氫呋喃，攪拌下，滴加5. 8克氫氧 化鈉和150毫升水的混和溶液，在15-20°C下攪拌24小時，鹽酸中和反應液，得紅褐色沉澱， 過濾，得到16. 2克紅棕色粉末固體產品PQQ3Na(90. 0% )。實施例24，5- 二羰基-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸二鈉鹽(PQQ2Na)的合成 在IL的反應釜中加入15. O克原料和450毫升四氫呋喃，攪拌下，滴加3. 87克氫 氧化鈉和150毫升水的混和溶液，在15-20°C下攪拌24小時，鹽酸中和反應液，得到紅褐色 沉澱。過濾，得到14. 4克紅棕色粉末固體產品PQQ2Na(84. 7% )。實施例34，5-二羰基-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉_2，7，9_三羧酸一鈉鹽(PQQNa)的合成 在IL的反應釜中加入15. O克原料和450毫升四氫呋喃。在攪拌下，滴加1. 94克 氫氧化鈉和150毫升水的混和溶液。在15-20°C下攪拌24小時，鹽酸中和反應液，得到紅褐 色沉澱。過濾，得到8. 1克紅棕色粉末固體產品PQQNa (80. 1% )0實施例4防治老年性痴呆的實驗研究1)製備不同劑型的吡咯喹啉醌鈉鹽按常規方法，分別製備吡咯喹啉醌鈉鹽片劑、粉劑、粉針劑、直腸栓劑、皮膚貼劑 (透皮給藥)、水針劑或噴霧劑；2)不同劑型吡咯喹啉醌鈉鹽的臨床應用實驗採用不同劑型的吡咯喹啉醌鈉鹽，通過口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注 射、噴霧給藥、直腸給藥或透皮給藥的不同途徑，使用每日0.1毫克-1000毫克進行預防或 治療阿爾茨海默病或衰老實驗；
3)動物實驗療效觀測通過口服或腹腔注射給藥方式，給予昆明種自然衰老小鼠、轉基因阿爾茨海默病 模型小鼠連續服用所製得的吡咯喹啉醌鈉鹽2個月，按每日每千克體重1毫克給藥，以非治 療組為對照組，結果顯示，吡咯喹啉醌鈉鹽治療組具有顯著改善治療動物的認知功能、延長 其平均期望壽命作用。結果表明，本發明的吡咯喹啉醌鈉鹽具有預防和治療阿爾茨海默病 與衰老的作用； 連續或分不同時間段給藥達2個月，每日給藥劑量0.1毫克至1000毫克，其中，採 用吡咯喹啉醌鈉鹽以及加苯磷硫胺、或加苯磷硫胺和輔酶Q10，其中，吡咯喹啉醌鈉鹽劑量 均為每日0. 1毫克至1000毫克，苯磷硫胺或輔酶QlO每日劑量分別為1毫克至1000毫克。結果顯示，吡咯喹啉醌鈉鹽以及和苯磷硫胺和/或輔酶QlO聯合應用預防和治療 阿爾茨海默病或衰老具有上述同樣效果。實施例5 防治帕金森病的實驗研究實驗1)製備不同劑型的吡咯喹啉醌鈉鹽按常規方法，分別製備吡咯喹啉醌鈉鹽片劑、粉劑、粉針劑、直腸栓劑、皮膚貼劑 (透皮給藥)、水針劑、噴霧劑等；2)不同劑型吡咯喹啉醌鈉鹽的臨床應用實驗應用不同劑型的吡咯喹啉醌鈉鹽，通過口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注 射、噴霧給藥、直腸給藥或透皮給藥的不同途徑，使用每日0.1毫克-1000毫克預防或治療 阿爾茨海默病或衰老；3)動物實驗療效觀測通過口服或腹腔注射給藥方式，給予6-羥基多巴誘導的帕金森病模型大鼠連續 服用吡咯喹啉醌鈉鹽2個月，按每日每千克體重1毫克給藥，以非治療組為對照組，結果顯 示，吡咯喹啉醌鈉鹽治療組具有顯著改善模型動物的運動功能。結果表明吡咯喹啉醌鈉鹽 具有預防和治療帕金森病的作用；連續或分不同時間段給藥達2個月，每日給藥劑量0.1毫克至1000毫克，其中，採 用吡咯喹啉醌鈉鹽以及加苯磷硫胺、或加苯磷硫胺和輔酶Q10。其中，吡咯喹啉醌鈉鹽劑量 均為每日0. 1毫克至1000毫克，苯磷硫胺或輔酶QlO每日劑量分別為1毫克至1000毫克。結果顯示，吡咯喹啉醌以及和苯磷硫胺和/或輔酶QlO聯合應用預防和治療帕金 森病具有上述同樣效果。
權利要求
一種吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物，其特徵是具有式(I)的結構其中R1、R2、R3相同或不相同，各代表氫、銨離子(NH3)、鉀離子、鈉離子、鎂離子、鈣離子、鋅離子，其中R1、R2、R3中至少有一個是鈉離子。F2009100510728C0000011.tif
2.按權利要求1所述的吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物的製備方法，其特徵是採用式(II)的化 合物為原料，在在鹼性溶劑中，進行酸鹼中和反應，製備成結構式(I)的PQQ鈉鹽衍生物，
3.按權利要求2所述的製備方法，其中所述的鹼性溶劑是氫氧化鈉溶劑。
4.按權利要求2所述的製備方法，其中所述的反應方法中，可不加酸或鹼作催化劑。
5.按權利要求2所述的製備方法，其中所述的反應方法中，反應溫度是0°C 100°C。
6.按權利要求2所述的製備方法，其中所述的反應方法中，反應溫度是15-20°C。
7.按權利要求2所述的製備方法，其中所述的反應方法中，反應時間是15分鐘至72小時。
8.權利要求1的吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物在製備防治老年性痴呆、衰老或帕金森病藥物 中的應用。
全文摘要
本發明屬製藥領域，涉及吡咯喹啉醌鈉鹽衍生物及其製備方法。本發明採用吡咯喹啉醌為原料，在氫氧化鈉鹼性溶劑中與吡咯喹啉醌進行酸鹼中和反應，製成結構式(I)的吡咯喹啉醌鈉鹽類衍生物，其中R1、R2、R3可以相同或者不相同，各代表氫、銨離子(NH3)、鉀離子、鈉離子、鎂離子、鈣離子、鋅離子，其中R1、R2、R3中至少有一個是鈉離子。本發明反應條件溫和、產物易精製純化，製備步驟簡單，收率達80％以上。本發明的PQQ鈉鹽衍生物具有抑制GSK-3活性和減少轉基因小鼠腦內老年斑形成及tau蛋白磷酸化等作用，在醫療上可用於治療老年性痴呆等疾病。
文檔編號C07D471/04GK101885725SQ20091005107
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月12日 優先權日2009年5月12日
發明者楊青, 鍾春玖 申請人:江蘇道琪生物科技有限公司