3-(苯烷胺基烷氧基)-5-苯基吡唑、製法、中間體及藥物的製作方法

2023-05-14 19:36:36 3

專利名稱：3-(苯烷胺基烷氧基)-5-苯基吡唑、製法、中間體及藥物的製作方法
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本發明涉及新的苯基烷胺基烷基化合物，在烷基上帶有5-苯基吡唑基-3-氧代取代基，它們的鹽、含有這些化合物的藥物製劑、製備方法以及製備這些化合物時的中間體。
在歐洲專利No.7019已知具有降低血脂作用的3-羥基羰基甲氧基-5-苯基吡唑化合物及其酯和醯胺。在歐洲專利No.170861已知3-(氨基烷胺基羰基甲氧基)-5-苯基吡唑化合物具有抗心律失常作用，特別是在心臟提高了作用解除心律失常的刺激閾的作用。
本發明是基本要開發具有有價值的藥理性質的新的5-苯基吡唑化合物，本發明還基於開發新的降低心率的有效藥物。
現在發現，本發明新的在3-位帶有苯基烷氧基的5-苯基吡唑的化合物具有有價值的作用於心臟的藥物性質，並且現有顯著的、有良好作用樣式的降低心律作用。由於本發明物質的作用樣式，它作為降低心搏頻率的有效藥物而用於治療缺血狀態。
本發明涉及通式Ⅰ的新化合物及其酸加合鹽。
式中n為1-5的一個整數A為通式α的一個基團 式中R1為氫或低碳烷基;Q為(CH2)m基，m為2-8，並任選地在α-位有被1-2個低碳烷基取代的氧原子，或Q是2-羥基亞丙基鍵，或者A為通式b代表的一個基團
式中P為4-6;B為(CH2)r基，r為1-3;並任選地在α-位有被1-2個低碳烷基取肛的氧原子。
R2為氫滷素低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、三氟甲基或硝基，或如果A不含羥基，R3、R6和R7不是羥基時，R2也可以是低碳醯氧基，R3為氫、滷素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基，或者若A不含羥基並且R2、R6和R7不是羥基時，R3也可以是低碳鏈烷醯氧基，或R2和R3連結於兩個相鄰的碳原子上，與1-2個碳原子共同形成一個亞烷二氧基，R4為氫或低碳烷基;
R5在1-或2-位，為氫、低碳烷基或苯基低碳烷基;
R6為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基或硝基，或者若A不含羥基，並且R2、R3和R7不是羥基，則R6也可是低碳鏈烷醯氧基;
R7為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或滷素，或者若A不含羥基，並且R2、R3和R6不是羥基，則R7也可以是低碳鏈烷醯氧基，或R6和R7連接於兩個相鄰的碳原子上，與1-2個碳原子共同形成亞烷二氧基。
倘若式Ⅰ化合物的苯環上取代基R2、R3、R6和R7是(或含有)低碳烷基，則它可以是直鏈或支鏈的，特別是含1-4個碳、優選含1-2個碳原子，尤以甲基、甲氧基或乙醯氧基為好。若取代基是滷素，尤其可考慮為氟、氯或溴，優選為氟或氯。
若基團A是式a)的一個基團，則R1優選為低碳烷基，尤其是甲基或氫，Q優選為未取代的亞烷基鏈(CH2)m，m為2-8，優選為2-6，尤其是2、3或4。若A是式b)的一個基團，則它優選含有一個6元環，即P優選是5，B優選為未取代的含1-3個碳原子的亞烷基，尤其是亞甲基。
取代基R2和R3優選為低碳烷氧基，尤其是甲氧基、羥基或氫。取代基R6和R7優選為低碳烷氧基，尤其是甲氧基、羥基或氫，或R6也任選為硝基。
R4優選為氫。若R4為低碳烷基，則優選為甲基。低碳烷基或苯基低碳烷基R5優選處於吡唑環中與氧原子相鄰的氮原子上。R5優選為氫，或也可是苯基低碳烷基。若R5為低碳烷基，優選是甲基或乙基。若R5是苯基低碳烷基，其亞烷基含有1-3個碳，該基團優選為苄基。
按本發明，生成新的式Ⅰ化合物及其酸加合鹽的已知方法為a)為了製備式Ⅰa化合物，將通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應，然後再裂解掉羥基保護基 式Ⅰa中，R4、R5、A和n的含義同前，R2』、R3』、R6』和R7』與R2、R3、R6和R7含義相同，但低碳醯氧基例外，式Ⅱ中，R4、R5、R6』和R7』的含義同前，不過可能存在的游離羥基要用保護基保護;式Ⅲ中，R2』、R3』、n和A的含義同前，不過可能存在的游離羥基要用羥基保護基保護，X為可裂解的離去基團，或b)為了製備通式Ⅰb的化合物，將式Ⅱ化合物在通式ⅩⅧ的偶氮二羧酸酯存在下與三苯膦反應，反應產物與通式Ⅳ的化合物反應，然後將可能存在的胺基-或羥基保護基再裂解掉，
式Ⅰb中，R2』、R3』、R4、R5、R6』;、R7』、和n的含義同前，A』與A的含義相同，但含羥基的基團例外;式ⅩⅧ中，R10和R11各為低碳烷基;

式中R2』、R3』、n和A』的含義同前，只是在A』中可能存在的游離NH-基要用胺基保護基保護，可能存在的游離羥基要用羥基保護基保護，或c)為了製備通式Ⅰc化合物，將通式Ⅴ的化合物與通式Ⅵ化合物反應，然後裂解掉可能存在的羥基保護基， Ⅰc式中，R1、R2』、R3』、R4、R6』、R7』、Q和n的含義同前，R5』與R5的含義同，只是若基團Q的鍵長m為3時，R5』是個在與吡唑環的氧原子鄰近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基;

式Ⅴ中，R1、R2』、R3』和n的含義同前，只是可能存在的游離羥基要用一羥基保護基保護;
式Ⅵ中的R4、R5』、R6』、R7』和Q的含義同前，只是可能存在的游離羥基要用羥基保護基保護，且Y為一個可氨解裂解掉的離去基團或d)為製備式Ⅰa化合物，將通式Ⅶ的化合物與通式Ⅷ的化合物反應，然後再把可能存在的羥基保護基裂解掉
式Ⅶ中，R2』、R3』、n和Y的含義同前，只是羥基要用羥基保護基保護;
式Ⅷ中，R4、R5』、R6』、R7』和A的含義同前，只是羥基要用保護基保護，或e)為製備式Ⅰd的化合物，將通式Ⅸ的化合物與通式Ⅹ的化合物反應，然後再裂解掉羥基保護基 式中R1、R2』、R3』、R4、R55、R6』、R7』和n的含義同前，
式Ⅸ中，R4、R6』、和R7』的含義同前，只是游離羥基要用保護基保護，Z為氫或2，3-環氧丙基，R5』』是一個處在與吡唑環的氧原子鄰近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基，或者如果Z是氫，R5的含義同前;
式Ⅹ中，R1、R2』、R3』和n的含義同前，只是游離羥基要用保護基保護，若Z是氫，則Z』為2，3-環氧丙烷基;若Z是2，3-環氧丙烷基，則Z』為氫，或f)為了製備通式Ⅰe的化合物，將式Ⅺ的化合物進行還原，然後將胺基-和(或)羥基的保護基裂解掉
式Ⅰe中，R1、R3』、R4、R5、R7』和n的含義同前，R2』』和R6』』與R2和R6的含義相同，只是硝基和低碳鏈烷醯氧基除外;Q』為(CH2)m』-基，m』為1～7，並任選地在氧原子的α-位被1-2個低碳烷基取代，式Ⅺ中，R2』』、R3』、R4、R5、R6』』、R7』、n和Q』含義同前，只是游離羥基被保護基保護，R1』為低碳烷基或胺基保護基，或g)為了製備通式Ⅰf化合物， 式Ⅰf中，R4、n和A』的含義同前，R5』』』與R5的含義相同，但若其團A』含有NH基，則R5』』』不是苄基，R2』』』、R3』』、R6』』』和R7』』的含義與R2、R3、R6和R7相同，但不為羥基，且R2』』』、R3』』、R6』』』和R7』』中至少1個取代基含有低碳鏈烷醯氧基，將通式Ⅻ化合物中的游離羥基R2Ⅳ、R3』』』、R6』』』和(或)R7』』』醯化，並再將苄基保護基裂解掉 式Ⅻ中，n和R4含義同前，R2Ⅳ、R3』』』、R6Ⅳ和R7』』』與R2、R3、R6和R7的含義相同，只是不為低碳鏈烷醯氧基，而且取代基R2Ⅳ、R3』』』、R56Ⅳ和R7』』』中至少1個為羥基，R5Ⅳ為低碳烷基或苯基低碳烷基，A』』與A』的含義相同，在A』』上含有的NH-基經苄基保護基。
當得到的式Ⅰ化合物中R2、R3、R6和(或)R7為甲氧基時，可任選地游離成羥基，和(或)當得到的式Ⅰ中R5為苄基時，可任選地裂解掉苄基，並且式Ⅰ的游離化合物可任選地轉變成它的酸加合鹽，或將酸加合鹽轉變成式Ⅰ的游離化合物。
按照方法a)，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的反應可按已知的方法、經常規條件下烷化吡唑醇而生成吡唑-醚化合物。式Ⅲ化合物中作為離去基團的X優選可考慮滷素，如氯、溴或碘，或也可考慮有機磺酸基，例如碳烷磺酸基，如甲烷磺酸或芳香磺酸如苯磺酸基，或被低碳基或滷素取代的苯磺酸基，如甲苯磺酸或溴代苯磺酸基。加入的式Ⅱ和式Ⅲ化合物一般量等當量。若R5是低碳烷基或苯基低碳烷基，式Ⅲ化合物也可以過量;若R5是氫，則加入的式Ⅱ化合物宜於過量，或將吡唑環上的NH-基加以保護，以後再裂解掉氨基保護基，以避免副反應。反應宜於反應條件下呈惰性的有機溶劑中和鹼性條件下進行。宜適的惰性溶劑有二甲基甲醯胺、四甲基脲、丙酮或按照本領域中用作酸結合劑的鹼，也可用醚，尤其是環醚，如四氫呋喃，低碳醇或芳烷如苯或甲苯，或是上述溶劑的混合物。該反應宜於至少有等當量的結合酸的鹼存在下進行。適宜用的鹼例如無機或有機鹼金屬化合物。例如適宜的鹼有鹼金屬的碳酸鹽、或氫氧化物、鹼金屬氫化物如氫化鈉，或鹼金屬的低碳醇合物，如叔丁醇鉀或甲醇鈉，或鹼金屬氨化物如氨基鋰或異丙胺基鋰。可任選地加入催化量的碘鹽以加速反應，例如鹼金屬或銨的碘化物，如碘化鉀或碘化叔丁胺。反應溫度可在室溫和反應混合物的沸點之間進行。該反應宜於在無機鹼如碳酸鉀或氫化鈉存在下、在惰性溶劑如二甲基甲醯胺中進行，優選溫度在80-120℃之間。反應也可任選地在兩相系統中進行。在相轉移催化劑存在下，例如氯代苄基三低碳烷銨存在下進行。在基團A中若有羥基，反應時要用以後容易裂解掉的羥基保護基加以保護。
按照方法b)製備式Ⅰb的化合物時可用Mitsunobu反應的通常條件進行。例如在惰性的無水非質子性有機溶劑中進行，尤其是環醚如四氫呋喃或二惡烷、和(或)芳烴如苯或甲苯。
按照方法c)使式Ⅴ與式Ⅵ化合物反應和按方法d)使式Ⅶ與式Ⅷ反應時，可按胺類被烷化的一般方法進行。在式Ⅵ和式Ⅶ化合物中，作為胺解時可裂解的基團Y宜為滷素如氯、溴或碘，優選為溴和氯，或者也可以是有機磺酸基，有代表性提低碳烷磺酸例如甲磺酸或芳香磺酸如苯磺酸或被低碳烷基或滷素取代的苯磺酸的基團，例如甲苯磺酸或溴苯磺酸的基團。該反應可在反應條件下呈惰性的有機溶劑中和鹼性條件下進行。可用於方法a)中所列的溶劑、鹼和反應條件。若在側鍵Q或基團A上有羥基，宜於按照方法a)所述的那樣，進行反應時以容易再被裂解掉的羥基保護基保護。反應溫度適於在室溫到所用反應混合物的沸點之間進行，根據反應條件需要1/4-6小時。該反應適於例如在惰性溶劑如二甲基甲醯胺中、有無機鹼如碳酸鉀存在下、於80～120℃溫度之間進行。方法c)和d)尤其適宜製備這樣的式Ⅰ化合物，其中R5為在與氧原子相鄰的氮原子上連接的低碳烷基或苯基低碳烷基。
按照方法e)式Ⅸ與式Ⅹ化合物的反應可按已知的方法，用醇或胺類去與環氧化物反應的常規方法進行。可將式Ⅸ和Ⅹ化合物在反應條件下呈惰性的有機溶劑中和鹼性條件下反應。可加入如方法a)、c)和d)中所述的溶劑和鹼。反應溫度於60～120℃範圍之間。反應時間根據條件可在4-12小時之間。該反應宜於例如在惰性溶劑如二甲基甲醯胺、在無機鹼如碳酸鉀存在下、大約100℃進行。
按照方法f)還原式Ⅺ化合物時，可按醯胺還原的常規方法進行。還原劑宜用可還原醯胺的複合金屬氫化物，尤其是鋁的氫化物如氫化鋁鋰。在反應條件下呈惰性的無水溶劑中進行該反應。有代表性的溶劑為環醚如四氫呋喃或二噁烷，開鍵醚如乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，任選地與芳烷如苯或甲苯混合使用。該反應可根據所用的還原劑在較高溫度下例如反應混合物的沸點下進行。適宜的反應例如用氫化鋁鋰於反應混合物的沸點溫度下進行。反應時間為1-10小時。
按照方法g)醯化式Ⅻ化合物時，可按酚類酯化的常規方法進行，將式Ⅻ化合物與相應低碳羧酸的活化衍生物如低碳醯滷或酸酐進行。
若式Ⅻ化合物的A』』基含有被苄基保護的NH-基，該苄基保護基以後可胺已知方法再裂解掉。此時苄基R5同樣也被裂解掉。優選採用例如還原性裂解，可用甲酸作為還原劑、在鈀-催化劑存在下進行，或用氫解法，同氫氣作為還原劑，鈀催化劑存在下進行。
若基團R2』、R3』、R6』和R7』是游離羥基，在進行上述方法a)-f)的反應時、以及在製備這些原料時，須按已知方法用容易再被裂解掉的保護基保護。適宜對羥基作容易被裂解掉的保護基可參見E.McOmie「有機化學中的保護基團」Plenum出版社一書(1971)。有代表性的適於對羥基保護的有酯例如乙酸酯，容易裂解的碳酸酯，如碳酸苄酯，容易裂解的醚，如四氫吡喃醚或苄醚。保護基必須加以選擇，以便在進行的反應中不會被作用，以後在裂解的條件下，生成的產物不會被作用。優選的可用醚保護基如苄醚。因而在式Ⅱ的起始產物與式Ⅲ的起始產物反應時，式中R2』、R3』、R6』和R7基團中至少一個是被苄醚基保護的羥，首先得到的是式ⅩⅩⅧ化合物 式中R4、R5、A和n的含義同前，R2Ⅴ、R3Ⅳ、R6Ⅴ和R7Ⅳ與R2』、R3』、R6』和R7』的含義相或是苄氧基，其中R2Ⅴ、R3Ⅳ、R6Ⅴ和R7Ⅳ中至少一個基團是苄氧基。式XXⅧ化合物是新的，是製備有藥理作用的化合物例如式Ⅰ化合物的有價值的中間體，並且本身也具有類似於式Ⅰ化合物藥理性質的對心臟的作用。
若R5是氫和(或)A含有游離NH-基，該NH-基可任選地用已知方法被容易再裂解掉的保護基加以保護。例如若基團的Q的鍵長m為3時，式Ⅴ和式Ⅵ化合物進行反應時保護NH-基是適宜的。在反應後適宜的、容易再裂解掉的NH-基保護基例如已知於E.McOmie著「有機化學中的保護基」一書中(plenum出版社，1971)。例如在吡唑環中NH-基的保護基是苄基、三苯甲基、或四氫吡喃基。保護基必須加以選擇，以便在進行的反應中不會被作用，在以後的裂解條件下，生成的產物不會被作用。優選的保護基用苄基。
式Ⅰ化合物中的取代基R2、R3、R6和(或)R7為甲氧基時，由這些基團可任選地再被游離出羥基，甲氧基可用已知方法將甲氧基芳醚裂解成羥基。例如用氫碘酸或氫溴酸處理，在反應條件下呈惰性的溶劑如乙酸酐或乙酸中裂解醚鍵，或與碘化三甲基甲矽烷或三溴化硼於滷代烴如二氯甲烷中進行。在裂解酯鍵的條件下，低碳鏈烷醯氧基也被裂解。
R5為苄基的式Ⅰ化合物可按已知的苄胺裂解的方法裂解掉，以得到式Ⅰ中R5為氫的化合物。苄基裂解可用還原性或氫解性裂解法，例如按方法g)所述的苄基保護基的裂解條件進行。
式Ⅰ化合物可按已知的方法自反應混合物中分離出並加以純化。酸加合鹽可按常規方法轉變成游離鹼，後者又可按已知方法轉變成藥用酸加合鹽。
式Ⅰ的藥理上可接受的酸加合鹽例如是它們與無機酸的鹽，例如氫滷酸，尤其是鹽酸，硫酸或磷酸，或與有機酸成鹽，例如低碳一元-或二元酯肪酸，如馬來酸，富馬酸，乳酸、酒石酸或乙酸，或用磺酸，例如低碳烷磺酸，如甲烷磺酸或任選地在苯環上有滷素或低碳烷基取代的苯磺酸，如對甲苯磺酸或五己胺基磺酸。
若式Ⅰ化合物中A為基團b)或基團a)中的一個，且Q為羥亞丙基鍵時，則化合物中有手性中心，可以兩種光學活性形式或作為消旋體形式存在。本發明內容既包括式Ⅰ消旋混合物也包括光學活性異構體。光學活性異構體可按已知的常規分離方法由消旋混合物得到，例如在手性分離物質上經層析分離，或與光學活性酸形成適當的鹽進行分步結晶。光學異構化合物也可用合成方法由相應的光學純的原料化合物來製備。例如式Ⅲ、Ⅳ或Ⅷ的原料化合物的立體純淨異構體按前述的方法a)、b)和d)可轉變成式Ⅰ的立構的純化合物。
式Ⅱ的原料化合物是已知的，或可按已知方法製備。皆知，式Ⅰ化合物以多種互變異構形式存在，並且式Ⅱ除以5-苯基吡唑-3-醇的烯醇式存在外，也以相應的5-苯基吡唑-3-酮的酮式存在。一般是各種互變異構體的混合物，其組成比例隨取代基不同而變化。在製備本發明的式Ⅰ化合物時，該混合物的兩種形式分別都可應用。因此，本說明書中的式Ⅱ化合物是指該化合物的所有互變異構體。
式Ⅱ化合物可以按照製備5-苯基吡唑啉、3-酮的已知方法而獲得，例如將任選取代的通式XⅨ的肼與通式ⅩⅩ的苯甲醯乙酸酯進行環化縮合反應，
式中R5、R2』、R3』才R4含義同前所述，或者使式ⅩⅨ化合物與通式ⅩⅪ的苯基丙酸酯進行環化縮合反應
式中R2』和R3』的含義同前所述。該反應在反應條件下呈惰性的有機溶劑中進行。若R5是低碳烷基或苯基低碳烷基，反應生成的化合物是異構體的混合物，其R5在1-或2-位。1-和2-取代的化合物的比例根據原料和所用溶劑的不同而變化。1-和2-取代化合物的異構體混合物可按已知方法用分步結晶法和層析法分開。
式Ⅱ中R5為氫的化合物可任選地按已知方法引入苄基R5，為此，將該化合物與滷苄(優選用溴苄)在惰性溶劑(例如芳香烴，如甲基)中、在鹼(例如吡啶、優選為可力丁)的存在下反應。在苄基化時可得到在吡唑環的1-位和2-位苄基化的異構體混合物。可用已知的方法例如分步結晶法或層析分開。
式Ⅲ化合物是已知的，或可按已知方法或類似於已知的方法進行製備。例如通式Ⅲa的化合物可由式Ⅴ的胺與通式ⅩⅩⅩ的化合物反應，然後用已知的方法任選地將基團T轉變成其它的離去基團Ⅹ。

式中R1、R2』、R3』、n、Q和X以及Y的含義同前所述。Y優選用滷素，尤其是氯或溴，T代表離去基團X或羥基。該反應可按胺基烷基化的常規方法進行，例如按前述的式Ⅴ和式Ⅵ化合物進行反應時的條件。為了避免副反應，宜加入過量的式ⅩⅩⅩ化合物。若式ⅩⅩⅩ化合物中的基團T是離去基團Ⅹ，在式ⅩⅩⅩ化合物中所含的兩個離去基團若有不同的反應性能則是有利的，以避免這兩個離去基團與式Ⅴ化合物同時反應。若式Ⅴ的胺與式ⅩⅩⅩ的滷代醇反應，反應產物中的羥基後來可按已知方法交換成基團X。這樣，羥基化合物例如可按已知方法與氯化亞碸或滷化磷反應而引入滷素。磺酸基Ⅹ可按已知方法引入，為此將羥基化合物與相應的磺醯滷進行醯化反應。
通式Ⅲb化合物的製備例如將通式Ⅶ的化合物與通式ⅩⅫ的化合物反應 式中R2』、R3』、n、P、B和X的含義同前所述;
式中P和B的含義同前所述;
反應生成的通式ⅩⅩⅢ化合物中的羥基按已知方法變換成Ⅹ基， 式中R2』、R3』』、n、P和B的含義同前所述。式Ⅶ的化合物與式ⅩⅫ胺的反應可按照胺基烷化的常規方法進行，例如按照方法c)和d)所述的條件進行。
式Ⅳ化合物的製備是將式Ⅶ的化合物按常規胺基烷化的條件與通式ⅩⅩⅣ的胺基醇反應，
式中A』的含義同前所述。
式Ⅴ化合物是已知的，或按已知方法或按類似已知的方法製備。例如式Ⅴ化合物由通式ⅩⅣ的相應酸出發得到。
式中R2』、R3』和n的含義同前所述。這樣得到的式ⅩⅣ酸的有反應活性的衍生的與通式ⅩⅢ的胺反應，生成相應的醯胺，然後再還原成式Ⅴ化合物。
式中R1的含義同前所述。該還原反應例如可按方法f)所述的還原式Ⅺ化合物時所述的條件進行。
式ⅩⅣ的酸是已知的，或可按已知方法製備。
式Ⅵ化合物可按已知方法得到，是將式Ⅱ的相應化合物與通式ⅩⅩⅨ化合物反應，
式中，Ⅹ和Q的含義同前所述，T』為胺解可離去的基團中或是羥基，然後將T』基任選地轉變成可胺解掉的基團Y。該反應可按方法a)所述的式Ⅱ與式Ⅲ化合物的反應條件進行。為了避免副反應，宜加入過量的式ⅩⅩⅨ化合物。若式ⅩⅩⅨ化合物中T』為離去基團Y時，則當式ⅩⅩⅨ化合物中含有的兩個離去基團有不同的反應活性時是有利的。若加入的式ⅩⅩⅨ化合物中T』為羥基時，得到的化合物中的羥基可按已知的方法轉變成基團Y。這可按照製備式Ⅲ的化合物所述的方法進行。
式Ⅷ化合物的製備是將式Ⅱ化合物與通式ⅩⅩⅤ的化合物反應，
式中A和X的含義同前所述，D是可用溶劑解或氫解法裂解的保護基，然後再把得到的通式ⅩⅩⅥ反應產物裂解掉保護基團
式中，R4、R5、R6』、R7』、A和D的含義同前。式Ⅱ與式ⅩⅩⅤ化合物間的反應可按已知方法進行，例如按照方法a)所述的式Ⅱ與式Ⅲ化合物的反應條件進行。保護基團D例如是可用氫解法裂解的苄基，它在鈀催化劑存在下經催化氫解裂解掉。
式ⅩⅩⅤ化合物是已知的或按已知方法如類似於製備式Ⅲ化合物的方法得到。通式ⅩⅩⅤa的化合物可由式ⅩⅢ的胺引入胺基保護基D、再將該保護的胺與式Ⅻ化合物反應而得到 式中R1、Q、D、X的含義同前所述。通式ⅩⅩⅤb的化合物是由式ⅩⅫ的胺基醇引入保護基D、然後將羥基變成X基而得到
Z為氫的式Ⅸ化合物相當於式Ⅱ的化合物。Z為2，3-環氧丙基的式Ⅸ化合物可按已知方法，將式Ⅱ的相應化合物與表氯醇反應而得到。該反應可按式Ⅱ與式Ⅲ化合物反應時所用的條件進行，此時加入過量的表氯醇是適宜的。
Z』為氫的式Ⅹ化合物是式Ⅴ化合物。式Ⅹ中Z』2，3-環氧丙基的化合物可用已知方法由式Ⅴ的相應化合物與表氯醇反應而得。例如該反應可按式Ⅴ與式Ⅵ化合物反應所述的條件進行。加入過量的表氯醇是適宜的。
式Ⅺ的起始化合物是新化合物，是製備有藥理作用的化合物的有價值的中間體，例如用來製備式Ⅰe化合物。
式Ⅺ化合物可按生成醯胺的常規方法獲得，為此將式Ⅴ的胺與通式ⅩⅤ的酸或與有反應活性的酸衍生物按胺基醯化的常規條件進行反應。

式中，R4、R5、R6』』、R7』和Q』的含義同前所述。這樣，式Ⅴ的胺與式ⅩⅤ的酸的有反應活性的衍生物宜於在惰性溶劑和在酸結合劑存在下進行反應。式ⅩⅤ的有反應活性的酸的衍生物尤其可考慮是醯滷、任選混合酸酐和酯。溶劑宜於用滷代烴如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯甲烷，芳烴，如苯、甲苯，或氯苯，環醚如四氯呋喃或二噁烷，二甲基甲醯胺或這些溶劑的混合物。酸結合劑宜於用有機或無機鹼。例如適宜的有機鹼是有機叔胺，尤其是低碳叔胺，如三乙胺、三丙胺或N-低碳烷基哌啶。適宜的無機鹼尤其是鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。若作為醯化試劑加入的是酸本身或酯，則式Ⅴ化合物與式ⅩⅤ酸的反應宜於在脫水劑的存在下進行，例如在多肽化學中形成醯胺的已知的縮合劑。例如是這樣的試劑，它們也需被醯化，即與酸就地反應生成有反應活性的酸衍生物，尤其是所謂的烷基-，優選為環烷基-碳二亞胺如二環己基碳二亞胺、羰基咪唑或N-低碳烷基-2-滷代吡啶鎓鹽，特別是滷化物或甲苯磺酸鹽，優選為N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化合物(Mukayama試劑)。在這樣的縮合劑存在下的反應溫度宜為-30℃～+50℃，用中性的反應條件的溶劑如滷代烴和(或)芳烴。
若R5是氫的ⅩⅤ酸衍生物作為原料化合物被加入時，在上述生成醯胺的反應條件下(尤其是若Q』為亞甲基時)，這類化合物會首先部分地轉變成通式ⅩⅤa相應的環狀化合物，然後再與式Ⅴ的胺反應。
式中R4、R6』』、R7』和Q』的含義同前所述。
式ⅩⅤ的酸可按已知方法獲得，為此將式Ⅱ的相應化合物與通式ⅩⅥa和ⅩⅥb的滷代羧酸酯或滷代腈反應。
式中Q』的含義同前所述，Hal為滷素，尤其是氯或溴，R12為低碳烷基，生成的酯或腈再水解成式ⅩⅤ的酸。式Ⅱ與式ⅩⅥa或ⅩⅥb化合物的反應，是按照在5-苯基吡唑啉-3-酮的3-位氧原子上進行烷化物的已知方法、在鹼性條件下例如在方法a)中所述的條件下進行。該反應適於在二甲基甲醯胺和碳酸鉀存在下進行。斷之進行水解，生成式ⅩⅤ的酸，該反應優選於鹼性條件下進行。式ⅩⅤ的酸可按已知方法轉變成它的有反應活性的酸衍生物。為此，它們部分地縮合成式ⅩⅤa的相應的環化合物。式ⅩⅤa的環狀化合物以與式ⅩⅤ酸的有反應活性的衍生物相同的方式再與式Ⅴ的胺反應，不必對可能存在的式ⅩⅤ的酸衍生物和式ⅩⅤa的化合物混合物加以分離。
式Ⅺ化合物也可由通式ⅩⅩⅦ化合物與式Ⅱ的相應化合物反應得到 式中，R1、R2』』、R3』、n、Q』和X的含義同前所述。該反應也可按已知方法進行，例如方法a)所述的式Ⅱ和式Ⅲ化合物反應的條件。
式ⅩⅩⅦ的化合物可由通式Ⅴa的胺與通式ⅩⅦ的酸的有反應活性的衍生物按胺基醯化的常規方法反應而得到。

式中R1』、R2』、R3』、n、Q』和Ⅹ的含義同前所述。該反應可例如在式Ⅴ的胺化合物與式ⅩⅤ酸的有反應活性的衍生物反應時所述的條件下進行。式ⅩⅦ的酸的有反應活性的衍生物優選用其醯滷。
式Ⅻ的化合物對應於相應的式Ⅰ化合物，但A』』被苄基保護的NH-基的相應化合物除外。
通式Ⅻa的常規化合物的獲得是，將通式Ⅲc的相應化合物按前述的方法a)的條件進行反應 式中R2Ⅳ、R3』』』、R4、R5Ⅳ、R6Ⅳ、R7』』』和n的含義同前所述，R12為苄基，Q』』為(CH2)m-基，m為2～8，並且在氧原子的α-位任選地被1-2個低碳烷基取代;
式中R2Ⅳ、R3』』』、R12、n、Q』』和Ⅹ的含義同前所述。式Ⅲc的化合物可按製備式Ⅲa化合物所述的方法製備。例如式ⅩⅣ的相應酸與苄胺反應，生成苄基醯胺，後者然後可還原成胺，後者再與式ⅩⅩⅩ的相應的化合物反應，生成式Ⅲc的化合物。
式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽具有重要藥理性質的特徵。尤其是這些合物有對心臟循環的作用性質，具有優良的降低心律作用。因而具有治療缺血狀態、例如對冠心病有良好的作用樣式，因為這類物質也有細胞保護作用。
該化合物對心臟的作用用藥理學的標準方法的體外和體內試驗來確證。
藥理研究方法的說明
1.測定最低毒性劑量體重20-25g雄性小鼠經口給本受試物質以300mg/kg的最大劑量。仔細觀察動物的3小時內的毒性症狀。在72小時中記錄所有的症候和死亡情況，必要觀察並記錄件發症狀、若觀察以死亡和嚴重毒性症狀時，再給小鼠以較小劑量，直到不再出現毒性為止。引起動物死亡或嚴重毒性症狀的最低劑量作為最低毒性劑量列於下面表A中。表A中所列的實施例號是後面的製備實施例號。
表A 2.離體測定降低心律作用受試物質對心律(FRQ)的直接作用是用由體重250～300g的雄性Pirbright-自豚鼠的自然搏動的離體右心房測定的。下面表B列出的是給受試物質20分鐘後FRQ75降低到開始值的75%的頻率時所用的μmol/l濃度。表B中受試物質的實施例號是後面的製備實施例號。
表B
3.體外對細胞保護作用的試驗細胞保護作用是用體重量250-300g雄性Pirbright-白豚鼠的於營養液中保存的電刺激的離體左心房進行試驗。向營養液中通氮氣60分鐘，引起暫時性缺氧。由於缺氧引起心房攣縮。測量的參數是缺氧時間內攣縮的積分。下面表C所列的是使攣縮積分降低對照組值的0%時受試有效濃度μmol/l。
表C 對離體心肌細胞的體外試驗表明，本化合物的細胞保護作用可對抗細胞毒物質如藜蘆定或寡黴素與脫氧葡萄糖聯合應用時的毒性。
由於上述的作用，式Ⅰ化合物作為心臟病藥物適於治療大哺乳類動物特別是人的缺血狀態，例如冠心病及其繼發病症，例如心臟機能不全。使用的劑量因人而異，隨受治療的狀態、所用的物質和用藥形式的不同而改變。例如胃腸道外用藥劑型一般比口服劑型含的有效物質較少。適於大哺乳類特別是人的藥劑中，一般每單個劑型中含有效物質量1～200mg。
在格林製劑中，作為式Ⅰ化合物的助劑是常規的藥用助劑，例如片劑、膠囊、栓劑或溶液中常規用的助劑。這些格林製劑可以按照已知方法、用常規的固體或液體載體如乳糖、澱粉或滑石粉或液體石蠟，並用常規的藥用助劑例如片劑崩解劑、溶劑或防腐劑加以製備。
下面的實施例對本發明作進一步說明，但並不限制本發明範圍。
新化合物的結構用光譜研究進行確證，尤其是用核磁、質譜、紅外或紫外光譜分析。
實施例13-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基)-N-甲胺基]丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)冰冷下將32ml乙醯乙酸乙酯滴加到100ml21%乙醇鈉的乙醇溶液(＝溶液Ⅰ)中。20分鐘後，向此反應溶液中滴加75ml由50g3，4-二甲氧基苯甲醯氯於150ml四氫呋喃中的溶液(＝溶液Ⅱ)。然後向反應混合物中、在20分鐘內交替地滴加溶液Ⅰ和Ⅱ，直到反應混合物中總共含有190ml溶液Ⅰ和176ml溶液Ⅱ。16小時後濾除析出的鹽，四氫呋喃洗滌，然後傾入水中。水性混合物在冰冷卻下酸化至pH1，用叔丁基甲醚萃取。萃取液乾燥後濃縮，得到45g2-乙醯-2-(3，4-二甲氧基苯甲醯)-乙酸乙酯，為黃色油狀物。
B)45gA)項得到的產物於197ml含水乙醇中、在加入0.72g乙酸鈉時加熱回流。然後在反應混合物中加入三次乙醇，濃縮至幹。剩餘物溶解於二氯甲烷，無水硫酸鈉乾燥。溶液蒸發至幹，得到33g3，4-二甲氧基苯甲醯乙酸乙酯，為黃色油狀物。
C)33g上制的產物加到250ml乙醇中，冰冷卻下滴加10ml水合肼。室溫下放置16小時後，濾集結晶性反應產物，異丙醇洗滌並乾燥，得到24g5-(3，4-二甲氧基苯基)-吡唑啉-3-酮。
D)29ml1-溴-3-氯丙烷溶解於300ml二甲基甲醯胺中，向其中加入24g碳酸鉀，攪拌下2小時內向反應混合物中滴加18g2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基-N-甲基胺於50ml二甲基甲醯胺中的溶液。加畢，再攪拌反應混合物1小時。然後濾除生成的鹽。濾液於浴溫最高為50℃下濃縮，剩餘物溶解於200ml0.5M檸檬酸溶液，該溶液用叔丁基甲醚萃取，以除去未反應的溴氯丙烷。水相中加入碳酸氫鈉使呈弱鹼性，用乙酸乙酯萃取多次。合併乙酸乙酯萃取液，硫酸鎂乾燥，濃縮。剩餘物21g為3-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙基氯化物。
E)17g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮溶解於200ml二甲基甲醯胺中。溶液中加入11g碳酸鉀，該反應混合物於氮氣氛下、100℃加熱0.5小時。然後滴加21g3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙基氯化物於150ml二甲基甲醯胺中的溶液。2小時後濾除生成的鹽，濾液濃縮至幹，剩餘物溶解於乙酸乙酯中。該溶液用7%氫氧化鈉水溶液洗滌，以除去未反應的5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮，硫酸鈉幹，蒸發至幹。剩餘物為35g油狀粗產物。經細粒矽膠稍加壓下層析(快速層析)，用叔丁基甲醚/甲醇10∶1作為洗脫劑進行純化。得到22.3g本標題化合物，為油狀物。鹼的IR譜(塗膜)1513cm-1，1260cm-1，1236cm-1。
為了生成鹽，將上面得到的油狀本標題化合物2.6g溶解於異丙醇中，向其中加入3.7ml2N的HCl-異丙醇溶液，反應混合物減壓濃縮至幹。剩餘物為鹽，經異丙醇重結晶，80℃高真空乾燥，得到2.1g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑鹽酸鹽，mp，189～192℃實施例23-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑1.31g三苯膦溶解於15ml四氫呋喃中，向此溶液中、於5℃下滴加0.8ml偶氮二羧酸乙酯於0.8ml甲苯中所形成的1.6ml溶液。5分鐘後滴加1.1g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮於10ml二甲基甲醯胺中的溶液。20分鐘後，滴加入1.26g3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙醇於10ml四氫呋喃中的溶液。反應混合物於20℃攪拌48小時，濃縮至幹。得到的粗產物按實施例1E)所述的閃蒸層析法純化。得到1.14g本標題化合物，為油狀游離鹼，按實施例1E)所述變成鹽酸鹽，mp.189-192℃。
實施例33-｛[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-哌啶-3-基]-甲氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)5.75g3-(羥甲基)-哌啶、13.8ml三乙胺和10g2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基氯化物的混合物加熱回流4小時。冷卻後，反應混合物與大約30ml2N鹽酸水溶液酸化，用叔丁基甲醚萃取，分離掉未反應的2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基氯化物，然後在水相中加入氫氧化鈉溶液使之量鹼性，二氯甲烷萃取。分開有機相，乾燥、濃縮。得到5.3gN-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-3-(羥甲基)哌啶。
B)5.3g上面製得的產物溶解於加入了0.1ml二甲基甲醯胺的70ml二氯甲烷中，加入5ml二氯亞碸，室溫下攪拌反應混合物12小時，濃縮，與甲苯兩次蒸發，剩餘物溶解於飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分出有機相，硫酸鈉乾燥，濃縮，剩餘物為6.6gN-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-3-(氯甲基)哌啶。
C)6.6g上面得到的產物與4.4g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮按實施例1E)所述的方法反應。得到的本標題粗品按實施例1E)所述的方法純化。得到4.1g本標題化合物，為油狀游離鹼。為了成鹽，將4.1g本標題化合物溶於乙醇中，與1.07g草酸的乙醇溶液相混合。得到3.4g3-｛[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)哌啶-3-基]-甲氧基｝-3，4-二甲氧苯基)吡唑-草酸單氫鹽，mp.147-150℃。
實施例43-｛3-[N-(2-(3-甲基苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑A)於冰冷條件下，將32g甲基肼滴加到100g2-氟苯甲醯乙酸乙酯於400ml乙醇的溶液中。室溫下放置2天，使反應完全。然後濾集析出結晶性的2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑啉-3-酮。
B)5g上面得到的產物溶解於60ml二甲基甲醯胺中。向其中加入0.86g氫化鈉(為80%石蠟油液中)，於80℃攪拌反應混合物1小時，冷卻至室溫，加入4.1g1-溴-3-氯-丙烷，室溫下攪拌反應混合物12小時，然後濃縮反應混合物，剩餘物用水處理，乙醚萃取。分出醚液，用矽膠閃蒸層析純化，得4.8g3-(3-氯丙氧基)-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑。
C)2.4g上面得到的產物和1.5gN-甲基-2-(3-甲苯基)-乙胺溶解於75ml二甲基甲醯胺中。溶液中加入2.5g磨細的無水碳酸鉀。反應混合物於100℃的浴溫開攪拌11小時，然後濃縮混合物，剩餘物用水處理，乙酸乙酯萃取，分出有機相，用2M檸檬酸水溶液洗滌2次。然後將產物的檸檬酸水溶液加入碳酸鈉使呈鹼性，乙酸乙酯萃取反應產物，硫酸鎂乾燥乙酸乙酯萃取液，濃縮，得1.0g本標題化合物，為油狀游離鹼。鹼的IR-譜(塗膜)1555cm-1，1508cm-1，1464cm-1。
為製成鹽，將0.9g本標題化合物溶解於乙醇中，加入1摩爾量L-(+)酒石酸的溶液。得到1.25g3-｛3-[N-(2-(3-甲苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑×1，1-酒石酸氫鹽，為無定形固體。
實施例53-｛3-[N-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑A)260ml1-溴-3-氯丙烷溶解於400ml丙酮中。向此溶液中加入230g碳酸鉀。於30分鐘內於40℃浴溫中滴入115mlN-甲基-N-苄胺於115ml丙酮中的溶液，然後於40℃溫度下攪拌反應混合物4小時。濾除析出的鹽。於40℃、減壓下濃縮濾液。剩餘物用16%鹽酸水溶液酸化至pH1，用叔丁基甲醚萃取三次，以除去未反應的1-溴-3-氯丙烷。然後水相中加入16%氫氧化鈉溶液，使pH8用乙酸萃取數次。合併乙酸乙酯相，硫酸鎂乾燥，濃縮，得到71g3-(N-苄基-N-甲胺基)-丙基氯化物。
B)3.3g2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑啉-3-酮溶解於50ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮。溶液中加入0.55g氫化鈉為(80%石蠟溶液)，於80℃攪拌反應混合物30分鐘，向反應物中加入3.3g3-[N-苄基-N-甲胺基]-丙基氯化物，於80℃再攪拌2小時。冷卻後，反應混合物中加入10ml異丙醇制2N氯化氫溶液，並將混合物滴加到2升的由丙酮和叔丁基甲醚(1∶3)的混合物中。濾集析出的沉澱，溶解於由飽和碳酸鈉溶液和乙酸乙酯組成的混合物中。分出有機相，水相再多次用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，硫酸鈉乾燥，濃縮。得到的粗游離鹼經矽膠層析純化，得4.4g3-[3-(N-苄基-N-甲胺基)-丙氧基]-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑。
C)4.4g上制的產物溶解於甲醇水溶液中，用鹽酸酸化，加入催化量鈀碳，反應混合物於室溫和6巴壓力下氫解24小時，然後濾除催化劑，濾液減壓濃縮。剩餘物溶解在由飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯組成的混合液中。分出有機相，水相再用乙酸乙酯萃取數次，合併有機相，乾燥，濃縮。得3.2g3-[3-(N-甲胺基)-丙氧基]-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑。
D)3.1g上制的產物溶解於30ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中。溶液中加入3g碳酸鉀。於80℃攪拌混合物30分鐘。然後加入2.5g2-(4-硝基苯基)-乙基溴化物於50℃攪拌反應混合物5小時，再加入0.25g2-(4-硝基苯基)-乙基溴化物，再於80℃攪拌13小時。然後按照實施例5B)所述方法處理，得到2.6g本標題化合物，為油狀鹼。
按照實施例4C)所述方法，將本標題化合物轉變成酒石酸氫鹽，為3.54g本標題化合物的酒石酸單氫鹽，為無定形固體。
實施例63-｛3-[N-(3，4-二甲基苄基)-N-甲胺基]-2-羥基丙氧基｝-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑A)50g3，4-二甲基苯甲酸與78g二氯亞碸混合，加熱回流3小時，濃縮反應混合物，剩餘物用甲苯處理兩次，再濃縮。得53g3，4-二甲基苯甲醯氯。
B)108ml40%甲胺水溶液溶解於300ml四氫呋喃中。於冰冷卻下滴定53g3，4-二甲基苯甲醯氯到上面的溶液中。室溫下攪拌反應混合物1小時。減壓下濃縮至半體積，加入飽和氯化鈉溶液，用濃鹽酸酸化。濾集析出的沉澱產物，於40℃、乾燥箱內使氫氧化鉀乾燥。得到47gN-甲基-3，4-二甲基苯甲醯胺。
C)6.4g氫化鋁鋰加到200ml四氫呋喃甲，加熱至沸。於1小時內滴加25gB)項所述的醯胺於四氫呋喃中的溶液，混合物加熱回流3小時。加入氫氧化鈉水溶液以分解反應混合物中過量的氫化鋁鋰。用水和乙酸乙酯稀釋。濾除析出的鹽，分出有機相，硫酸鎂乾燥，濃縮，得到22.55gN-甲基-(3，4-二甲基苄基)胺。
D)10g上制的產物與0.2ml水於28-30℃滴加到5.25ml表氯乙醇中。約30℃攪拌5小時。冷卻到室溫，向反應混合物中加入60%氫氧化鈉水溶液，再攪拌40分鐘。將反應混合物傾入到26ml水中。分出析出的油狀物，用氫氧化鉀乾燥，水相用乙酸乙酯萃取。乾燥，濃縮，剩餘的油狀物與分出油狀產物的主要量合併。總共得到11.3g2-[N-(3，4-二甲基苄基)-N-甲基-胺甲基]-環氧乙烷。
E)500mg5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑-3-酮與360mg無水碳酸鉀於10ml二甲基甲醯胺中、100℃下攪拌15分鐘。冷卻至60℃後，加到D)項製備的535mg環氧乙烷化合物。然後於100℃攪拌8小時。濃縮反應混合物。剩餘物用水處理，乙酸乙酯萃取。分出有機相，濃縮。剩餘物為粗產品，經閃蒸層析純化，得0.11g本標題化合物，為油狀鹼。
IR譜(塗膜)1556cm-1，1462cm-1，754cm-1，為製成鹽，將320mg上面得到的鹼溶解在乙醇/乙酸乙酯(1∶1)混合液中，加入等摩爾量富馬酸，混合物濃縮至幹，得到的鹽於50℃乾燥。得540mg3-｛3-[N-(3，4-二甲基苄基)-N-甲胺基]-2-羥基丙氧基｝-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑-富馬酸單氫鹽，為無定形固體。
實施例73-｛2-[N-2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基-N-甲胺基]-1，1-二甲基乙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑A)8.8g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮溶解於50ml二甲基甲醯胺中，與5.5g碳酸鉀混合。於氫氣氛下100℃加熱0.5小時。然後於80℃下滴加入8.9g2-溴-2-甲基丙酸乙酯。80℃攪拌1小時，冷卻後濾除析出的鹽。濾液真空濃縮，剩餘物溶於叔丁基甲醚。濾除不溶物，飽和食鹽水溶液洗滌，濃縮。得10g3-(2-乙氧羰丙-2-氧基)-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑，為油狀物。
B)10g上制的產物溶解於由20ml20%氫氧化鈉和40ml乙醇組成的混合物中。加熱回流2小時。冷卻後，用濃鹽酸酸化到pH1，反應混合物用叔丁基甲醚萃取數次，合併萃取物，硫酸鎂乾燥，濃縮，得9g3-(2-羥羰基丙基-2-氧基)-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑。
C)5g上制的產物懸浮於二氯甲烷中，室溫下與4.5ml三乙胺混合。冷卻至-30℃，與1.28ml甲烷磺醯氯反應。並於-30℃攪拌1小時。用刮刀加入吡咯啉吡啶，溫熱至室溫。12小時後用二氯甲烷稀釋。用檸檬酸氯化鈉溶液萃取，以除去鹼性成分，有機相用濃碳酸鈉溶液洗滌至無酸性。硫酸鈉乾燥，濃縮，得3.7g2，2-二甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑並[5，1]惡唑。mp.120-130℃。
D3.5g上制的產物和4.2gN-甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)-乙胺溶解於二甘醇二甲醚，氮氣氛下150℃加熱2小時。冷卻後，用叔丁基甲醚稀釋，用檸檬酸氯化鈉溶液處理洗滌去掉鹼，然後用飽和碳酸鈉溶液洗滌至無酸。有機相經硫酸鎂乾燥，蒸發。得到6g3-｛2-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基羰基]-丙-2-氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑。
E)6g上制的產物於乾燥的四氫呋喃中的溶液滴加到1摩爾氫化鋁鋰於20ml四氫呋喃的沸騰溶液中。加熱回流2小時。冰冷下相繼加入0.57ml水、0.75ml15%氫氧化鈉溶液並再加入2.5ml水。濾除沉出的氫氧化鋁，濾液濃縮。剩餘物溶解於檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯洗滌此溶液，分開檸檬酸水溶液，加入碳酸鈉水溶液使呈鹼性，乙酸乙酯萃取產物，乾燥後濃縮，得4.1g粗產物，經矽膠層析純化，得2.7g油狀本標題的化合物的鹼。
IR譜(塗膜)112cm-1，1464cm-1，1261cm-1，然後按實施例4c所述的方法，將本標題化合物與等摩爾量的L-(+)酒石酸反應生成鹽。得到3.56g3-｛2-[N-(2-3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-1，1-二甲乙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑X酒石酸1，2-二氫鹽，為無定形固體。
實施例83-｛6-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-己氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)10ml6-溴己醯氯溶解於由100ml無水二氯甲烷和100ml無水甲苯組成的溶液中。冰冷下將13.6gN-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]胺和9.5ml三乙胺於25ml無水甲苯的溶液滴加到上面的溶液中。室溫下攪拌12小時。濾除析出的鹽，甲苯洗滌。濾液先用1摩爾檸檬酸水溶液洗滌，然後用碳酸鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，濃縮，得19.3g5-｛N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲胺基羰基)-戊基溴化物，為油狀物。
B)3.85g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮溶解於50ml無水二甲基甲醯胺中。向溶液中加入3.15g粉細的碳酸鉀，並於氮氣氛中加熱至100℃，攪拌下慢慢滴加入5.6g5-｛N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲胺基羰基｝-戊基溴化物於10ml無水二甲基甲醯胺中的溶液，加畢，在100℃再加熱攪拌2小時。冷卻後，濾除析出的鹽，濾液濃縮。剩下的油狀物溶解於乙酸乙酯中，為除掉未反應的5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮，用7%氫氧化鈉溶液洗滌後，分出有機相，硫酸鈉乾燥，濃縮，得6.5g3-｛5-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基羰基]戊氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑，為油狀物。
C)6.5g上制的產物按照實施例7B)所述的方法，用氫化鋁鋰還原。然後按照實施例7E)所述方法處理。得到2.5g本標題化合物，為油狀鹼。
IR譜(塗膜)1509cm-1，1465cm-1，1261cm-1。
按照實施例4c)所述的方法，將本標題化合物與等摩爾量的L-(+)酒石酸反應，生成鹽。得到3.25g3-｛6-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-己氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑X酒石酸1，1-氫鹽，為無定形固體。
實施例93-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基}-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡唑1.8g3-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基]-N-甲胺基｝-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡唑見實施例24)溶解於100ml二氯甲烷中。向此溶液中加入10ml摩爾濃度的三溴化硼的二氯甲烷溶液。放置12小時。然後加入水，用二氯甲烷萃取，分出水相，鹼化後用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取3次。合併有機相，乾燥後濃縮。得到的油狀本標題粗產品經矽膠層析，用二氯甲烷/甲醇洗脫以純化。純化後的本標題化合物與等摩爾量的L-(+)-酒石酸按實施例4c)所述的方法反應得到鹽，用乙醚和異丙醇混合物重結晶，得1.15g3-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基｝-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡唑×1，3-酒石酸-1，3-氫鹽，mp.90-91℃。
實施例103-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基｝-5-(4-乙醯苯基)-2-甲基吡唑100mg3-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基｝-5-(4-羥苯基)-2-甲基吡唑(製法見實施例9)溶解於2ml二氯甲烷中。向此溶液中加入0.15ml吡啶和1ml乙醯酐，室溫下攪拌24小時。然後減壓下濃縮反應混合物。剩餘物用碳酸鈉溶液處理。二氯甲烷萃取，分出有機層，乾燥濃縮。剩餘物為本標題化合物的粗品，溶解於叔丁基醚。向其中加入2N氯化氫的異丙醇溶液，生成鹽，分離出80mg本標題化合物的鹽酸鹽，mp.160-175℃。
實施例113-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-氨基]-丙氧基｝-2-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)6.6g3，4-二甲氧基苯甲醯乙酯乙酯懸浮於乙醇中，冰冷卻下於1.5小時內滴加3.5g苄肼，室溫下攪拌反應混合物12小時。然後濾集析出的產物，選用乙醇洗滌，再用叔丁基甲醚洗滌，得4.36g5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苄基-吡唑啉-3-酮。mp.164-166℃。
B)5.5g上制的產物溶解於50ml二甲基甲醯脂中，與0.5g氫化鈉混合，氮氣氛下於80℃攪拌0.5小時。再於室溫下滴加1.97ml1-溴-3-氯丙烷，反應混合物攪拌14小時。然後減壓濃縮。用叔丁基甲醚處理，濾除不溶物。濾液濃縮，於細粒矽膠中稍加壓層析(快速層析)純化，得到7g3-(3-氯丙氧基)-5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苄基吡唑。
C)6g上制的產物與7g高藜蘆胺溶解於20ml二甲基甲醯胺中，與10ml三乙胺混合，120℃加熱4小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯溶解，用2M檸檬酸溶液萃取。檸檬酸水溶液然後加入碳酸氫鈉溶液使之呈鹼性，乙酸乙酯萃取。萃取液經細粒矽膠稍加壓層析(閃蒸層析)純化，得4.9g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)胺基]-丙氧基｝-2-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑，鹼的IR譜(塗膜)1524cm-1，1260cm-1，1236cm-1。
實施例123-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑4.9g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)胺基]-丙氧基｝-2-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑溶於醋酸中，與0.5g鈀碳混合，於80氫壓下、80℃氫化24小時。濾除催化劑後，蒸發。加入氫氧化鈉使之呈鹼性(pH10)，產物用乙酸乙酯萃取，分出有機相，濃縮後經矽膠閃蒸層析純化，得1.1g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑。鹼的IR譜(塗膜)1511cm-1，1465cm-1，1262cm-1。
為製成鹽，將1.1g本標題化合物溶解於乙醇中，加入等摩爾量的L-(+)酒石酸溶液，蒸發。得1.46g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑酒石酸單氫鹽，為無定形固體。
實施例13
3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苯基吡唑A)5g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑-3-酮(製法見實施例1C)懸浮於100ml甲苯中。向懸浮液中先滴加3ml可力丁，再滴加3.6ml溴苄。加熱回流6小時後，冷卻，濾集析出的結晶，異丙醇洗滌。得到的結晶溶解於二氯甲烷，用2M檸檬酸洗滌，有機相經硫酸鎂乾燥，濃縮。異丙醇重結晶純化，得4g5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苄基-吡唑-3-酮，mp.165℃。
B)62g上制的產物溶解於500ml二甲基甲醯胺中。溶液中加入31g碳酸鉀，反應混合物於氫氣氛中，100℃下加熱0.5小時，滴加入56g3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)N-甲胺基]-丙基氯化物於70ml二甲基甲醯胺中的溶液，再用100℃加熱4小時。濾除析出的鹽，濾液濃縮至幹。剩餘物用350ml 0.75N鹽酸溶解，乙酸乙酯萃取。酸性水相中加入氫氧化鈉溶液使之呈鹼性，乙酸乙酯萃取。有機相干燥後濃縮，粗品經閃蒸層析純化，得68g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苄基-吡唑。鹼IR譜(塗膜)1524cm-1，1260cm-1，1236cm-1。
將1.63g二水合草酸溶解在20ml丙酮中，滴加到7.1g上制的鹼於100ml丙酮中的溶液中。濾集析出的結晶，乾燥。得7.7g3 ｛3 [N (2 (3，4 二甲氧苯基) 乙基) N 甲胺基] 丙氧基｝ 5 (3，4 二甲氧苯基)-2-苄基吡唑的草酸氫鹽，mp.135-137℃。
實施例143-｛3-[N (2-(3，4-二甲氧苯基) 乙基)-N-甲胺基] 丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑2g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基] 內氧基｝ b (3，4-二甲氧苯基) 2 苄基吡唑(製備見產施例13)溶解於10ml甲醇中，於氮氣氛下加入2g鈀黑氫氣氛和攪拌下加入5.5ml98%甲酸。在氮氣氛下攪拌3小時後，濾除催化劑，濾液濃縮。油狀剩餘物溶解於飽和碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取多次。合併有機相，硫酸鈉乾燥，濃縮。得1.0g3 ｛3 [N (2 (2，4 二甲氧苯基) 乙基) N 甲胺基] 丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑，為油狀鹼。按照類似於實施例1E)的方法製成鹽酸鹽，mp.189-192℃。
按照上述實施例中所述的方法，可以製備1表中所列的式Ⅰ化合物，表中所列的IR峰的cm-1數是該游離鹼的IR峰的特徵峰(除非特指，均為塗膜)。




實施例1含有3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑鹽酸鹽的片劑製備如下組成的片劑。每片中含有3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑鹽酸鹽20mg玉米澱粉60mg乳糖135mg明膠(10%)溶液6mg有效成分、玉米澱粉和乳糖用10%明膠溶液製成團，切製成顆粒，放於適宜的盤內45℃乾燥。幹顆粒送入到粉碎機內並於混合器內再與如下助劑混合如下助劑混合滑石粉5mg硬脂酸鎂5mg玉米澱粉9mg然後壓製成240mg的片劑。
權利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其藥用酸加合鹽 式中n為1-5的一個整數A為通式α的一個基團 式中R1為氫或低碳烷基；Q為(CH2)m基，m為2-8，並任選地在α-位有被1-2個低碳烷基取代的氧原子，或Q是2-羥基亞丙基鍵，或者A為通式b代表的一個基團 式中P為4-6；B為(CH2)r基，r為1-3；並任選地在α-位有被1…2個低碳烷基取肛的氧原子。R2為氫、滷素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、三氟甲基或硝基，或如果A不含羥基，R3、R6和R7不是羥基時，R2也可以是低碳醯氧基，R3為氫、滷素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基，或者若A不含羥基並且R2、R6和R7不是羥基時，R3也可以是低碳鏈烷醯氧基，或R2和R3連結於兩個相鄰的碳原子上，與1-2個碳原子共同形成一個亞烷二氧基，R4為氫或低碳烷基；R5在1-或2-位，為氫、低碳烷基或苯基低碳烷基；R6為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基或硝基，或者若A不含羥基，並且R2、R3和R7不是羥基，則R6也可是低碳鏈烷醯氧基；R7為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或滷素，或者若A不含羥基，並且R2、R3和R6不是羥基，則R7也可以是低碳鏈烷醯氧基，或R6和R7連接於兩個相鄰的碳原子上，與1-2個碳原子共同形成亞烷二氧基。
2.按照權利要求1的化合物，其中，A供表一個式a)的基團，共中R1為低碳烷基或氫，Q為((CH2)m-基，m＝2～6，或者A代表式b)，式中P為5。
3.上述權利要求之一的化合物，其中，R4為氫;R5為氫、C1-2-烷基或苄基。
4.上述權利要求之一的化合物，其中，n為2或3。
5.上述權利要求之一的化合物，其中，n為2或3，A為一個式a)基團，其中R1為氫或低碳烷基，Q為(CH2)m基，m＝2～4，或A為一個式b)基團，其中P為5，R2為氫、低碳烷氧基或羥基，R3為氫或低碳烷氧基，R4為氫，R5為氫或苄基，R6為氫、低碳烷氧基、羥基或硝基，R7為氫或低碳烷氧基。
6.權利要求的化合物，其特徵是，n為2，A為一個式a)基團，其中R1為甲基或氫，Q為(CH2)m，m＝3或4，R2為甲氧基或羥基，R3為甲氧基，R4為氫，R5為氫或苄基，R6為甲氧基、氫或羥基，R7為甲氧基或氫。
7.按權利要求6的3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑、3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(4-羥基-3-甲氧苯基)-吡唑以及它們的藥用酸加合鹽。
8.按權利要求5的3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)哌啶-3-基]-甲氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑及其藥用酸加合鹽。
9.含有藥理有效量的按權利要求1的一種化合物和常規藥用助劑和(或)載體的藥劑。
10.製備通式Ⅰ化合物和其藥用酸加合鹽的製備方法 式中n為1-5的一個整數A為通式α的一個基團 式中R1為氫或低碳烷基;Q為(CH2)m基，m為2-8，並任選地在α-位有被1-2個低碳烷基取代的氧原子，或Q是2-羥基亞丙基鍵，或者A為通式b代表的一個基團 式中P為4-6;B為(CH2)r基，r為1-3;並任選地在α-位有被1-2個低碳烷基取肛的氧原子。R2為氫滷素低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、三氟甲基或硝基，或如果A不含羥基，R3、R6和R7不是羥基時，R2也可以是低碳醯氧基，R3為氫、滷素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基，或者若A不含羥基並且R2、R6和R7不是羥基時，R3也可以是低碳鏈烷醯氧基，或R2和R3連結於兩個相鄰的碳原子上，與1-2個碳原子的共同形成一個亞烷二氧基，R4為氫或低碳烷基;R5在1-或2-位，為氫、低碳烷基或苯基低碳烷基;R6為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基或硝基，或者若A不含羥基，並且R2、R3和R7不是羥基，則R6也可是低碳鏈烷醯氧基;R7為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或滷素，或者若A不含羥基，並且R2、R3和R6不是羥基，則R7也可以是低碳鏈烷醯氧基，或R6和R7連接於兩個相鄰的碳原子上，與1-2個碳原子共同形成亞烷二氧基，其特徵是，a)為了製備式Ⅰa化合物，將通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應，然後再裂解掉羥基保護基 式Ⅰa中，R4、R5、A和n的含義同前，R2』、R3』、R6』和R7』與R2、R3、R6和R7含義相同，但低碳醯氧基例外，式Ⅱ中，R4、R5、R6』和R7』的含義同前，不過可能存在的游離羥基要用保護基保護;式Ⅲ中，R2』、R3』、n和A的含義同前，不過可能存在的游離羥基要用羥基保護基保護，X為可裂解的離去基團，或b)為了製備通式Ⅰb的化合物，將式Ⅱ化合物在通式XⅧ的偶氮二羧酸酯存在下與三苯膦反應，反應產物與通式Ⅳ的化合物反應，然後將可能存在的胺基-或羥基保護基再裂解掉， 式Ⅰb中，R2』、R3』、R4』、R5R6』、R7』、和n的含義同前，A』與A的含義相同，但含羥基的基團例外;式ⅩⅧ中，R10和R11各為低碳烷基; 式中R2』、R3』、n和A』的含義同前，只是在A』中可能存在的游離NH-基要用胺基保護基保護，可能存在的游離羥基要用羥基保護基保護，或c)為了製備通式Ⅰc化合物，將通式Ⅴ的化合物與通式Ⅵ化合物反應，然後裂解掉可能存在的羥基保護基， Ⅰc式中，R1、R2』、R3』、R4、R6』、R7』、Q和n的含義同前，R5』與R5的含義同，只是若基團Q的鍵長m為3時，R5』是個在與吡唑環的氧原子鄰近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基; 式Ⅴ中，R1、R2』、R3』和n的含義同前，只是可能存在的游離羥基要用一羥基保護基保護;式Ⅵ中的R4、R5』、R6』、R7』和Q的含義同前，只是可能存在的游離羥基要用羥基保護基保護，且Y為一個可氨解裂解掉的離去基團或d)為製備式Ⅰa化合物，將通式Ⅶ的化合物與通式Ⅷ的化合物反應，然後再把可能存在的羥基保護基裂解掉 式Ⅶ中，R2』、R3』、n和Y的含義同前，只是羥基要用羥基保護基保護;式Ⅷ中，R4、R5』、R6』、R7』和A的含義同前，只是羥基要用保護基保護，或e)為製備式Ⅰd的化合物，將通式Ⅸ的化合物與通式Ⅹ的化合物反應，然後再裂解掉羥基保護基 式中R1、R2』、R3』、R4、R55、R6』、R7』和n的含義同前， 式Ⅸ中，R4、R6』、和R7』的含義同前，只是游離羥基要用保護基保護，Z為氫或2，3-環氧丙基，R5』』是一個處在與吡唑環的氧原子鄰近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基，或者如果Z是氫，R5的含義同前;式Ⅹ中，R1、R2』、R3』和n的含義同前，只是游離羥基要用保護基保護，若Z是氫，則Z』為2，3-環氧丙烷基;若Z是2，3-環氧丙烷基，則Z』為氫，或f)為了製備通式Ⅰe的化合物，將式Ⅺ的化合物進行還原，然後將胺基-和(或)羥基的保護基裂解掉 式Ⅰe中，R1、R3』、R4、R5、R7』和n的含義同前，R2』』和R6』』與R2和R6的含義相同，只是硝基和低碳鏈烷醯氧基除外;Q』為(CH2)m』-基，m』為1～7，並任選地在氧原子的α-位被1-2個低碳烷基取代，式Ⅺ中，R2』』、R3』、R4、R5、R6』』、R7』、n和Q』含義同前，只是游離羥基被保護基保護，R1』為低碳烷基或胺基保護基，或g)為了製備通式Ⅰf化合物， 式Ⅰf中，R4、n和A』的含義同前，R5』』』與R5的含義相同，但若其團A』含有NH基，則R5』』』不是苄基，R2』』』、R3』』、R6』』』和R7』』的含義與R2、R3、R6和R7相同，但不為羥基，且R2』』』、R3』』、R6』』』和R7』』中至少1個取代基含有低碳鏈烷醯氧基，將通式Ⅻ化合物中的游離羥基R2Ⅳ、R3』』』、R6』』』和(或)R7』』』醯化，並再將苄基保護基裂解掉 式Ⅻ中，n和R4含義同前，R2Ⅳ、R3』』』、R6Ⅳ和R7』』』與R2、R3、R6和R7的含義相同，只是不為低碳鏈烷醯氧基，而且取代基R2Ⅳ、R3』』』、R56Ⅳ和R7』』』中至少1個為羥基，R5Ⅳ為低碳烷基或苯基低碳烷基，A』』與A』的含義相同，在A』』上含有的NH-基經苄基保護基。當得到的式Ⅰ化合物中R2、R3、R6和(或)R7為甲氧基時，可任選地游離成羥基，和(或)當得到的式Ⅰ中R5為苄基時，可任選地裂解掉苄基，並且式Ⅰ的游離化合物可任選地轉變成它的酸加合鹽，或將酸加合鹽轉變成式Ⅰ的游離化合物。
11.式Ⅺ化合物， 式中R1』為低碳烷基或氨基保護基，R2』』為氫、滷素、低碳烷基、三氟甲基、或低碳烷氧基，R3』為氫、滷素、低碳烷基、或低碳烷氧基，或R2』』和R3』連接在兩個相鄰碳原子上，與1到2個碳原子共同構成一個亞烷二氧基，n為整數1-5，Q為(CH2)m'-基，m』為1～7，並任選地在氧原子的α-位被1～2個低碳烷基取代;R4為氫或低碳烷基，R5處於1-或2-位，為氫、低碳烷基或苯基低碳烷基，R6』』為氫、低碳烷基、低碳烷氧基，滷素或三氟甲基，R7』為氫、低碳烷基、低碳烷氧基，滷素或三氟甲基，R6』』和R7』連接在兩個相鄰碳原子上，與1到2個碳原子共同構成一個亞烷二氧基。
全文摘要
本發明敘述了具有降低心率作用的3-(苯烷胺基烷氧基)-5-苯基吡唑化合物及其製備方法。其通式為(式中的取代基與說明書中所述相同)
文檔編號C07D261/12GK1109051SQ9411987
公開日1995年9月27日 申請日期1994年12月7日 優先權日1993年12月8日
發明者W·凱爾巴徹, M·穆林裡克, D·茲格勒, R·布魯克納, W·比蘭博格 申請人:卡利藥物化學股份公司