環和雜環N－取代的α－亞氨基異羥肟酸和羧酸的製作方法

2023-05-11 21:25:56 2

專利名稱：：環和雜環N－取代的α－亞氨基異羥肟酸和羧酸的製作方法
技術領域：
：本發明涉及環和雜環N-取代的α-亞氨基異羥肟酸和羧酸、其製備方法及其作為藥物的應用。EP0606046公開了某些芳基磺醯氨基異羥肟酸衍生物及其作為基質金屬蛋白酶抑制劑的作用。為了尋找可用於治療結締組織疾病的其它有效化合物，經過努力，現已發現本發明的亞氨基異羥肟酸衍生物是金屬蛋白酶的抑制劑。本發明涉及式I化合物和/或式I化合物的任何立體異構形式、和/或式I化合物的生理耐受鹽，其中在第i)種情況下R1是a)式II基團b)式III基團c)式IV基團其中Z是雜環或取代雜環基，例如1)吡咯，2)噻唑，3)吡唑，4)吡啶，5)咪唑，6)吡咯烷，7)哌啶，8)噻吩，9)噁唑，10)異噁唑，11)嗎啉或12)哌嗪，d)萘基，e)被R2基團一-或三-取代的萘基，或f)式V基團其中o是1或2，且環碳原子中的一個可以被-O-或-S-置換，並且Q作為結構式I的一部分1)是結構部分VI2)是結構部分VII3)是結構部分VIII4)是結構部分IX5)是結構部分X其中D是NR4或S，R2是1)苯基或2)被下列基團一-至三-取代的苯基2.1羥基，2.2-O-R10，其中R10是1)(C1-C6)-烷基，2)(C3-C6)-環烷基，3)苄基或4)苯基，2.3-COOH，2.4(C1-C6)-烷基，2.5(C3-C6)-環烷基-O-(C1-C4)-烷基，2.6滷素，2.7-CN，2.8-NO2，2.9-CF3，2.10-O-C(O)-R10，並且R10如上所定義，2.11-O-C(O)-苯基，苯基被R3基團一-或二-取代，2.12-C(O)-O-R10，並且R10如上所定義，2.13亞甲二氧基(Methylendioxo)，2.14-C(O)-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同，它們各自為1)氫原子，2)(C1-C4)-烷基或3)苄基或4)R11和R12與和其相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉或哌嗪基，或者2.15-NR13R14，其中R13是氫原子或(C1-C4)-烷基，並且R14是1)氫原子，2)(C1-C4)-烷基，3)苄基，4)-C(O)-R10或5)-C(O)-O-R10，R3和R4彼此相同或不同，它們各自為1)氫原子，2)(C1-C5)-烷基，3)(C1-C5)-烷氧基，4)滷素，5)羥基，6)-O-C(O)-R10，並且R10如上所定義，或者7)R3和R4結合在一起形成-O-CH2-O-基團，R5是a)氫原子，b)(C1-C5)-烷基，或c)苄基，以及R6、R7和R8彼此相同或不同，它們各自為a)氫原子，或b)在第i)種情況下，具有2.1至2.14條目下R2的含義，並且n是0、1或2，m是0、1或2，n與m之和為1、2或3，或者在第ii)種情況下R1是1)苯基或2)被R2基團一-至三-取代的苯基，其中R2如上在第i)種情況下條目2.1至2.15中所定義，Q是結構部分X，並且R6、R7和R8彼此相同或不同，它們各自如上所定義，n是1，並且m是1，或者在第iii)種情況下R1、Q、R6、R7和R8彼此相同或不同，並且它們各自如上對第ii)種情況所定義，m和n是0、1或2，並且其中m與n的含義不同，以及X是a)共價鍵，b)-O-，c)-S-，d)-S(O)-，e)-S(O)2-，f)-C(O)-或g)-C(OH)-，以及Y是a)-O-或b)-S-，並且A是HO-NH-C(O)-或HO-C(O)-以及B是a)-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3或4，或者b)-CH＝CH-。優選的是以下式I化合物和/或式I化合物的生理耐受鹽和/或式I化合物的任何立體異構形式，其中在第i)種情況下，R1是式II或III基團，並且Q是結構部分VI、VII、VIII或X，在第ii)種情況下，R1是苯基或者被甲氧基一-至三-取代的苯基，並且Q是結構部分X，或在第iii)種情況下，R1是苯基，Q是結構部分X，n是0並且m是2，以及A是HO-NH-C(O)-或HO-C(O)-，B是共價鍵，X是氧原子或共價鍵，並且R2是苯基或者被下列基團取代的苯基a)羥基，b)-O-R10，其中R10是(C1-C3)-烷基或苄基，c)(C1-C2)-烷基，d)氟或氯，e)-CN，f)-CF3，或g)NR13R14，其中R13和R14各自為(C1-C3)-烷基，R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此相同或不同，它們各自為a)氫原子，b)甲氧基，c)亞甲基二氧基，d)氨基或e)羥基。特別優選的是以下化合物R-2-(聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-氯聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-氯聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，R-2-(4-(4-二甲氨基苯氧基)苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-二甲氨基聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，R-2-(4-苯甲醯基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，2-(4-甲氧基苯磺醯基)-6，7-亞丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-異羥肟酸，R-5-(4-甲氧基苯磺醯基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-異羥肟酸，R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-c)-吲哚-3-異羥肟酸，R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-c)-吲哚-3-異羥肟酸。此外，尤其值得推薦的是其中在氨基與酸基之間的中心碳原子為R對映體的那些式I化合物。術語滷素的含義是氟、氯、溴或碘。術語烷基或烷氧基應理解為其中的碳鏈可以是直鏈、支鏈或環狀的基團，環烷基是例如3-至6-元單環如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。「式V的雜環」包括例如硫代嗎啉、哌啶、嗎啉或哌嗪。合適的式I化合物的生理耐受鹽是例如鹼金屬、鹼土金屬和銨鹽，包括有機銨鹼或鹼性胺基酸的鹽。本發明還提供了式I化合物和/或式I化合物的生理耐受鹽和/或式I化合物的任何立體異構形式的製備方法，該方法包括a)將式XI的亞胺基酸與(C1-C4)-醇或苄醇反應其中基團Q以及m和n如在式I中所定義，得到式XII化合物其中Rx是(C1-C4)-烷基或苄基，或者b)在鹼存在下，或者如果需要，在脫水劑存在下，將通過方法a)製備的式XII化合物與式XIII化合物反應其中R1如在式I中所定義，Rz是氯原子、咪唑基或-OH，得到式XIV化合物其中Q、R1、n和m如在式I中所定義，Rx如在式XII中所定義，或者c)將通過方法a)製備的式XII化合物與鹼反應，然後與式XIII化合物反應，得到式XIV化合物，或者d)將式XI化合物與式XIII化合物反應，得到式XV化合物其中Q、R1、n和m如在式I中所定義，或者e)使式XIV化合物反應生成式XV化合物，或者f)將通過方法b)或c)製備的式XIV化合物與式XVI的羥胺反應(XVI)H2N-ORy其中Ry是氫原子或氧保護基，得到式I化合物，並且如果需要，除去氧保護基，或者g)將通過方法d)或e)製備的式XV化合物與式XVI的羥胺反應，得到式I化合物，或者h)通過與對映體純的酸或鹼形成鹽、在手性固定相上進行色譜分離或者用手性對映體純的化合物例如胺基酸進行衍生，分離所得非對映體，並除去手性助劑，將按照方法f)或g)製備的基於其化學結構以對映體形式存在的式I化合物分離成純的對映體，或者i)將按照方法f)、g)或h)製備的式I化合物以游離形式分離，或者如果存在酸性或鹼性基團，任選地將其轉化為生理耐受的鹽。如果使用(C1-C4)-醇，則方法步驟a)的反應在氯化氫氣體或亞硫醯氯存在下、在常規條件下進行。使用合適的醇和酸例如對甲苯磺酸，在苯或甲苯中製備相應的式XII的苄基酯。例如，可以採用異丁烯和硫酸，按照已知方法製備叔丁酯。在鹼性化合物例如N-甲基嗎啉(NMM)、N-乙基嗎啉(NEM)、三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、可力丁、咪唑或碳酸鈉存在下，在溶劑例如四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、二噁烷、乙腈、甲苯、氯仿或二氯甲烷中，或甚至在水存在下，進行方法步驟b)的反應。優選在NMM存在下、在THF中，使用式XIII的磺醯氯進行該反應，在鹼例如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉存在下進行方法步驟c)的反應。在含水有機溶劑體系中，優選在THF和水中，在鹼例如碳酸鈉和式XIII化合物存在下，進行方法步驟d)的反應。此外，可以在無溶劑、有鹼或無鹼的情況下在減壓條件下(例如可由油泵達到)進行該反應。通過例如鹼性或優選酸性水解，或者如果是苄基衍生物，則通過氫解，由式XIV化合物得到式XV化合物(方法步驟e)。如果是鹼性水解，則必須用另一種酸，例如用稀鹽酸進行處理，從羧酸鹽中將游離羧酸釋放出來。在形成羧醯胺的常規條件下，在合適的溶劑例如乙醇或二甲基甲醯胺中，進行方法步驟f)的反應。在方法步驟g)，將式XV的羧酸活化。活性羧酸是例如醯滷、醯基疊氮化物、混合酸酐和碳酸酯。優選的是醯氯或醯氟、混合酸酐和新戊醯氯的碳酸酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸異丁酯；活性酯，例如氰基乙酯、鄰硝基苯酯或對硝基苯酯、琥珀醯亞氨基或鄰苯二甲醯亞氨基，以及可用偶合劑(如二異丙基碳化二亞胺(DIC)、羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)或四氟硼酸苯並三唑基四甲基(TBTU))得到的活性羧酸，如果需要，可以在偶合劑中加入羥基苯並三唑(HObt)或氧代羥基苯並三嗪(HOObt)，優選的溶劑是非質子傳遞溶劑。所用原料和試劑可以按照已知方法製備，或者可以是商購的。其中n和m是1的合適的式XI的亞胺基酸是例如，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並(3，4-b)-吲哚-3-甲酸或任意1-或3-取代的4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-甲酸。該化合物優選在酸例如鹽酸或硫酸存在下，採用Pictet-Spengler方法(參見W.M.Whaley，有機反應(OrganicReactions)6(1951)151)，用甲醛將相應的胺基酸環合進行製備。如果是其中n為0且m為2的式XI的亞胺基酸，則可以使用例如，1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並(3，4-b)-吲哚-1-甲酸和6，7-亞丙基-1，2，3，4-四異喹啉-1-甲酸作為原料。為了製備後一化合物，用苯磺醯基氮丙啶(arziridine)將1，2-二氫化茚按Friedel-Crafts反應烷基化。在HBr/冰醋酸中，將得到4-(2-苯磺醯氨基乙基)-1，2-二氫化茚與乙醛酸進行環合反應；然後在HBr/冰醋酸中，用碘/紅磷裂解苯磺醯基。其中n是1且m是0的式XI化合物的實例是二氫吲哚-2-甲酸。例如，通過催化氫化吲哚-2-甲酸製備上述化合物。此外，可以提及的是，將2-氯苯丙氨酸或2-羥基-3-(2-氯苯基)丙酸環化，得到式XI的亞胺基酸。如果式I化合物存在非對映體或對映體，並且在所選擇的合成中以其混合物形式獲得，則可以通過以下方法將其分離成純的立體異構體在任選手性載體物質上進行色譜分離，或者，如果外消旋的式I化合物或式XI化合物可以形成鹽，則將其與作為助劑的旋光性的鹼或酸形成的非對映體的鹽分級結晶。用於分離對映體的薄層色譜或柱色譜的合適手性固定相是，例如，改性二氧化矽載體(所謂的Pirkle相)和高分子量碳水化合物如三乙醯基纖維素。為了進行分析，還可以在本領域專業人員已知的適當衍生化之後，採用利用手性固體相的氣相色譜法。為進行外消旋羧酸的對映體分離，用旋光活性的、通常市售的鹼，例如(-)-尼古丁、(+)-和(-)-苯乙胺、奎寧鹼、L-賴氨酸或L-和D-精氨酸形成具有不同溶解度的非對映體的鹽。分離固體形式的難溶性成分，從母液中除去更易溶的非對映體，並由如此得到的非對映體的鹽得到純的對映體。以基本同樣的方式，可以用旋光活性的酸例如(+)-樟腦-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)和(-)-扁桃酸，將含有鹼性基團例如氨基的式I外消旋化合物轉化為純的對映體。還可以用適當活化的或任意N-保護的對映體純的胺基酸將含有醇或胺官能團的手性化合物轉化為相應的酯或醯胺，或者相反，用羧基保護的對映體純的胺基酸將手性羧酸轉化為醯胺，或者，用對映體純的羥基羧酸例如乳酸將手性羧酸轉化為相應的手性酯。然後，通過採用結晶或在合適的固定相上進行色譜分離來分離存在的非對映體，然後除去引入的手性分子部分(採用合適的方法進行)，可以利用對映體純的胺基酸或醇基的手性分離異構體。酸性或鹼性式I化合物可以以其鹽或游離的形式存在。優選生理耐受的鹽，例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽或鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能的磷酸鹽以及胺基酸鹽、生物鹼或羧酸鹽。可以使用游離形式的羥胺，它是由羥胺鹽和合適的鹼在溶液中得到的，或O-保護形式的羥胺，或者在任何情況下也可以是其鹽的形式的羥胺。游離羥胺的製備方法是文獻中已知的，並且可以在例如醇溶液中進行製備。優選使用鹽酸與醇鹽例如甲醇鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀的混合物。O-保護的羥胺衍生物優選含有這樣保護基，該保護基可以在溫和的條件下除去。特別優選的保護基是甲矽烷基、苄基和縮醛類。特別適用於此目的的保護基是O-三甲基甲矽烷基、O-叔丁基二甲基甲矽烷基、O-苄基、O-叔丁基和O-四氫吡喃基衍生物。如果用於製備式I化合物的原料和中間體在例如基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中含有如羥基、巰基、氨基或羧基的官能基，則可以以適當保護的形式使用。在所有這樣的情況下均需引入保護基，其中在所需的化學反應中，預期不希望的副反應發生在除反應中心之外的其他位置(T.W.Greene，有機合成中的保護基，Wiley，NewYork，1991)。可在將式XII化合物轉化為式I化合物之前或之後，將所用的保護基除去。特別適用的助劑和鹼是HObt、HOObt、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、TEA、NMM、NEM、DIPEA、咪唑。優選的反應溶劑是二氯甲烷(DCM)、THF、乙腈、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、DMF和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。根據所用溶劑的沸點和性質，優選的溫度是-78℃至+90℃。特別優選的是-20至+30℃。按照本身已知的方法，由可以形成鹽的式I化合物、包括其立體異構形式，製備生理耐受的鹽。羧酸和異羥肟酸與鹼性試劑形成穩定的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或任意取代的銨鹽，鹼性試劑例如是氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽和氨或有機鹼(例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺)或鹼性胺基酸(例如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸)。如果式I化合物具有鹼性基團，還可以用強酸製備穩定的酸加成鹽。適用於此目的的是無機酸和有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環己基醯氨基磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸。本發明還涉及藥物，該藥物含有有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理耐受鹽和/或式I化合物的任何立體異構形式，以及可藥用的和生理耐受的賦形劑、添加劑和/或其他活性化合物和助劑。根據藥理學性質，本發明化合物適用於預防和治療所有在其過程中降解基質的金屬蛋白酶活性增加的那些疾病。這些疾病包括退化性關節疾病例如骨關節病、脊椎病、關節損傷後或者半月板或髕骨損傷或韌帶撕裂後關節較長時間固定後的軟骨萎縮(Knorpelschwund)。此外，所述疾病還包括結締組織疾病，例如膠原病、牙周疾病、創傷癒合疾病和運動器官慢性疾病例如炎症、與免疫或代謝有關的急性或慢性關節炎性皮疹(Arthritiden)、關節病、肌痛和骨代謝疾病。式I化合物還適用於治療潰瘍、動脈粥樣硬化和狹窄。式I化合物還可以明顯抑制細胞腫瘤壞死因子(TNFα)的釋放，因而適用於治療炎症、癌病、轉移瘤形成、惡病質、厭食和敗血性休克。本發明的藥物一般經口和非腸道給藥。也可以經直腸或經皮給藥。本發明還涉及藥物的製備方法，該方法包括用可藥用和生理耐受的賦形劑，以及如果需要，加入其他合適的活性化合物、添加劑或助劑，將至少一種式I化合物配製成適於給藥的形式。合適的固體藥物製劑是例如顆粒劑、粉末、包衣片、片劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、汁劑、懸浮液、乳液、滴劑或注射溶液以及延長活性化合物釋放的製劑，在這些製劑中使用常規助劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、矯味劑、甜味劑和加溶劑。可以提及的經常使用的助劑是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其他糖、滑石、乳蛋白、明膠、澱粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油例如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇，以及溶劑例如無菌水和一元醇或多元醇如甘油。優選將藥物製劑製備成劑量單位形式，並以此形式給藥，每一劑量單位含有預定量的本發明式I化合物作為活性成分。如果是固體劑量單位如片劑、膠囊、包衣片或栓劑，該劑量可以高達約1000毫克，但是優選約50-300毫克，如果是安瓿形式的注射溶液，該劑量可以高達約300毫克，優選約10-100毫克。如果是治療體重約70公斤的成年患者-根據式I化合物的功效，日劑量約為20毫克至1000毫克活性化合物，優選約100毫克-500毫克。當然，在某些情況下，可以適當提高或降低日劑量。該日劑量可以以單一劑量單位的形式或者以幾個較小的劑量單位形式單次給藥，以及按照特定的時間間隔多次分小劑量給藥。用Varian公司的200MHz裝置記錄1H-NMR圖譜，通常使用四甲基矽烷(TMS)做內標，並在室溫(RT)進行。在每種情況下指明所用溶劑。通常，用質譜法(FAB-、ESI-MS)測定最終產物。溫度數據以攝氏度表示，RT表示室溫(22℃-26℃)。所用的縮寫或者給予解釋或者與常規方式相應。製備實施例按照與實施例13、24-26、28、29、31和32中所述類似的方法製備表1中的化合物1-12、14-23、27、30和33。在實施例4-9中，首先如「Tic-sulfonation」所述(參見實施例13)，用對-(實施例4、6、9)或間-(實施例5、7、8)硝基苯磺醯氯進行磺化反應。然後，在本領域技術人員已知的標準條件下，在大氣壓下，在10％Pd-活性炭存在下、在甲醇中，用氫將硝基氫化，得到胺。在所有情況下，還可以使用實施例13中所述的Tic苄基酯進行磺化反應。在隨後的氫化中，同時將苄基酯裂解並還原，得到胺。然後將在兩種情況下得到的相同產物對-或間-氨基苯磺醯Tic如下進行進一步反應實施例4首先，在標準條件(三乙胺/DMAP/乙酸酐)下進行乙醯化然後，按照實施例25所述將以高產率得到的N-乙醯基化合物進行進一步反應，得到異羥肟酸。實施例5和6為了製備異羥肟酸，按照與實施例13所述同樣的方法將對氨基苯磺醯-Tic活化，不同的是使用雙倍量的氯甲酸乙酯和N-甲基嗎啉。一步完成不可逆的N-乙氧羰基化反應，並將羧酸活化。實施例7、8和9在本領域專業人員已知的Schotten-Baumann條件下，將上述對-或間-氨基苯磺醯-Tic醯化。為此，使用實施例7水楊醯氯，實施例8對甲氧基苯甲醯氯，實施例9氯甲酸苄基酯。如實施例25所述進行進一步反應，得到異羥肟酸。實施例13R-2-(4-苯氧基苯磺醯)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸一般方法對甲苯磺酸的Tic苄基酯將1摩爾Tic(游離胺基酸)、10摩爾苄醇和1摩爾對甲苯磺酸一水合物溶解或懸浮在1.2升甲苯中，並用分水器加熱回流。反應結束時，蒸發溶劑，將固體結晶殘餘物多次吸收在乙醚中並吸濾，然後用油泵真空乾燥。產量定量。1H-NMR(200MHz，δinppm，DMSO-d6)9，7(s，br.，2H，prot.NH)，7，5-7，25(2m，7H，芳族，7，1(d，2H，芳族.p-TsOH)，5，3(s，2H，CH2苄基)；4，7(dd，1H，CHα)；4，4″d″，2H，CH2)；3，4-3，1(m，2H，CH2)；2，3(s，1H，CH3p-TsOH).Tic磺化在0℃，將0.1摩爾Tic在50毫升2N氫氧化鈉水溶液中的溶液(游離胺基酸17.7克)與細粉化的磺醯氯(105毫摩爾)混合，然後加入14.2克(110毫摩爾)二異丙基乙胺和50毫升丙酮或THF。10分鐘後移去冰浴，在室溫再攪拌或多或少均勻的溶液6小時。然後將反應混合物濃縮，與300毫升乙酸乙酯混合，並用4N鹽酸酸化。分離有機相，水相用各50毫升的乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用飽和氯化鈉溶液振搖萃取，用硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，得到油狀或固體殘餘物狀的磺化四氫異喹啉甲酸，在某些情況下，可以將產物從乙酸乙酯/石油醚中重結晶進行純化，但是通常所得產物的純度足以用於下一步反應。13aR-2-(4-苯氧基苯磺醯)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯在1.7毫升(0.01摩爾)N-乙基嗎啉存在下，將1.92克(0.01摩爾)R-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯和2.7克(0.01摩爾)4-苯氧基苯磺醯氯在50毫升無水THF中的溶液加熱回流8小時。除去溶劑，將殘餘物吸收在二氯甲烷中，所得溶液依次用5％檸檬酸、5％碳酸氫鈉溶液和2次用水萃取。有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到酯，無需純化，即將所得酯用於下一步反應。產量4.0克(理論值的95％)13a。13bR-2-(4-苯氧基苯磺醯)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸在室溫下，向4.0克(9.5毫摩爾)酯(13a)在50毫升異丙醇中的溶液中加入9.5毫升1N氫氧化鈉水溶液，然後攪拌該溶液24小時。用1N鹽酸將該混合物酸化，並減壓蒸發至幹。將殘餘物吸收在甲苯中，所得溶液用5％檸檬酸萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。產量3.4克羧酸13b(理論值的83％)熔點147℃。13cR-2-(4-苯氧基苯磺醯)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸將3.4克(8.3毫摩爾)羧酸13b溶解在30毫升DMF中，並在-20℃依次與1.4克(12毫摩爾)N-乙基嗎啉和1.13克(8.3毫摩爾)氯甲酸異丁酯混合。活化30分鐘後，將該混合物與4.37克(41.5毫摩爾)O-三甲基甲矽烷基羥胺混合，並在室溫攪拌4小時。向該混合物中加入250毫升乙酸乙酯和500毫升水，並用檸檬酸酸化。分離有機相，萃取水相4次，合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。從甲苯/乙酸乙酯(1∶1)中重結晶，得到標題化合物13。產量2.9克(理論值的82％)，熔點170℃(分解)。實施例17在標準條件下，使用反-β-苯乙烯磺醯氯將Tic-苄基酯磺化(參見實施例13)。在隨後的氫化(H2，Pd/C)中，脫苄基和雙鍵的氫化一步完成。然後按照實施例25的方法形成異羥肟酸。實施例20、21和22原料是市售的7-羥基-Tic。按照方法的方案d)，在標準條件下進行磺化。經常規處理後，得到2-和7-二磺化的7-羥基-Tic混合物和單獨的2-磺化的7-羥基-Tic。但是，在此階段不需要分離兩種化合物。在標準條件下直接進行轉化，得到異羥肟酸。如同預期的那樣，在活化過程中部分7-羥基發生乙氧羰基化作用。因此，異羥肟酸產物的混合物含有所有三種產物，這些產物可以用矽膠60經色譜、經製備薄層色譜或HPLC分離。實施例23製備7-硝基-Tic的原料是對映體純的市售(R)-Tic-OH或(S)-Tic-OH。按照E.D.Bergann，J.Am.Chem.Soc.74，4947(1952)或按照E.Erlenmever，A.Lipp.LiebigsAnn.Chem.219，218(1983)的方法，通過用硝化酸硝化，製備7-硝基-Tic。其中形成6-和7-硝基異構體混合物，並且反應混合物中還含有未硝化的原料。首先在標準條件下將該混合物磺化，然後進行分離。之後在矽膠60上經色譜分離三種磺醯胺的混合物。依次得到含有原料/6-硝基-和6-硝基-/7-硝基-(4-甲氧基苯磺醯基)-Tic的混合餾分；最後，洗脫出純的7-硝基化合物餾分。按照與實施例25類似的方法，採用常規方法，可以將該物質轉化為異羥肟酸。實施例242-(4-甲氧基苯磺醯基)-6，7-亞甲基二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸由羧酸製備相應的羧酸苄基酯的方法與一般方法相應(參見實施例13)。按照與實施例25a類似的方法進行磺化或苄基酯的裂解。如實施例25b所述進行游離磺化羧酸的反應。用乙醚處理後，得到結晶形式的產物。產量為140毫克，理論值的57％；熔點166℃。實施例252-(4-甲氧基苯磺醯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸25a2-(4-甲氧基苯磺醯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸按照一般方法(參見實施例13)製備苄基酯。使用1.2克(3.05毫摩爾)苄基酯進行磺化。將其溶解在20毫升THF中，並在0℃與0.63克(3.05毫摩爾)4-甲氧基苯磺醯氯混合。加入0.32毫升N-甲基嗎啉，並在0℃至室溫攪拌反應混合物過夜。然後將該混合物與20毫升乙酸乙酯混合，用濃度為10％碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。剩餘的殘餘物在減壓條件下，經矽膠60色譜色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚/冰醋酸(20/10/1)洗脫。合併純的產物餾分(600毫克)，濃縮後，在50毫升乙醇中，用100毫克10％Pd/C直接氫化。反應結束後，分離催化劑，並將剩餘的溶液減壓濃縮。得到330毫克(理論值的66％)產物。25b2-(4-甲氧基苯磺醯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸將實施例25a得到的330毫克(0.75毫摩爾)羧酸溶解在15毫升THF中，並在-20℃依次與0.07毫升(0.75毫摩爾)氯甲酸乙酯和0.15毫升(1.5毫摩爾)N-甲基嗎啉(NMM)混合。在此溫度保持30分鐘後，將該混合物與0.474毫升O-三甲基甲矽烷基羥胺(3.75毫摩爾)混合。在室溫保持6小時後，向該混合物中加入30毫升乙酸乙酯，然後用濃度為20％的檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到290毫克透明的粘稠油，將該油從乙醚中結晶。實施例262-(嗎啉代磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸26a2-(嗎啉代磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯在攪拌下，將在20毫升THF中的4.2克(0.025摩爾)嗎啉-N-磺醯氯滴加至4.8克(0.025摩爾)1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯和2.9克(0.025摩爾)N-乙基嗎啉溶液中。在室溫攪拌該混合物2小時，然後再加熱回流2小時使反應進行完全。向反應溶液中加入氯仿，然後用濃度為5％的檸檬酸、5％碳酸氫鈉溶液和水處理。有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發至幹。酯(26a)的產量7.5克(理論值的92％)。26b2-(嗎啉代磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸按照13b的方法，用7.5克(0.023摩爾)26a進行反應。羧酸26b的產量6.7克(理論值的93％)。26c2-(嗎啉代磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸將2.3克(7.5毫摩爾)羧酸26b溶解在40毫升無水THF中，並在-20℃依次與1.2克(12毫摩爾)N-甲基嗎啉和1.1克(7.5毫摩爾)氯甲酸異丁酯混合。30分鐘後，將該混合物與3.9克(37.5毫摩爾)O-三甲基甲矽烷基羥胺混合，並在室溫再攪拌5小時。加入200毫升水，用稀鹽酸酸化該混合物，並用二氯甲烷反覆萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得油在減壓條件下經矽膠60色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)做流動相。產物餾分從乙酸乙酯中重結晶，得到結晶狀的異羥肟酸26c。產量1.4克(理論值的55％)，熔點164-165℃(分解)。實施例281-(4-甲氧基苯磺醯基)二氫吲哚-2-異羥肟酸28a1-(4-甲氧基苯磺醯基)二氫吲哚-2-甲酸在50℃和0.02毫巴下，在緩慢並連續旋轉的Kugelrohr中，將1克(6.1毫摩爾)二氫吲哚-2-甲酸和2.5克(12.2毫摩爾)4-甲氧基苯磺醯氯保持4小時。然後將棕色結晶產物吸收在碳酸鈉溶液中，用乙醚萃取兩次。水相用6N鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取4次。合併的有機相用飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。用油泵真空除去剩餘的溶劑。產量1.34克(理論值的65％)1H-NMR(DMSO-d6)7，8；7，1(2d，4H，芳族.p-TsOH)；7，4-7，0(m，4H，芳族)；4，9(dd，1H，CHα)；3，8(2，3H，OMe)；3，4-2，9(2dd，2H，CH2)28b1-(4-甲氧基苯磺醯基)二氫吲哚-2-異羥肟酸將1.3克(3.9毫摩爾)實施例28a的1-(4-甲氧基苯磺醯基)二氫吲哚-2-甲酸溶解在10毫升N，N-二甲基乙醯胺(DMA)中，並在-20℃依次與0.37毫升(1當量)氯甲酸乙酯和0.81毫升N-甲基嗎啉混合。活化30分鐘後，將該混合物與3.8毫升(19.5毫摩爾)O-三甲基甲矽烷基羥胺混合，並在室溫再攪拌4小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用檸檬酸酸化，並在除去水相後，用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得油在減壓條件下經矽膠60色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸(5.5/3.5/1)做流動相。合併產物餾分(顯示陽性氯化鐵(III)反應)並濃縮。然後將結晶產物與乙醚混合，並減壓除去剩餘的溶劑。產量400毫克(理論值的33％)，熔點142℃。實施例29R-5-(4-甲氧基苯磺醯基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-異羥肟酸鹽酸鹽29aR-3，5-二(4-甲氧基苯磺醯基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-甲酸在冰冷卻下，向6.1克(30毫摩爾)4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-甲酸鹽酸鹽在50毫升水中的溶液中依次加入15毫升2N氫氧化鈉和4.5克(42毫摩爾)碳酸鈉。在攪拌下，加入在40毫升乙醚中的13.7克(67毫摩爾)4-甲氧基苯磺醯氯。在室溫再攪拌反應混合物24小時，然後在用冰冷卻下，用5N鹽酸調節反應混合物至pH3-4，並用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到11.9克(理論值的78％)油狀所需產物。29bR-5-(4-甲氧基苯磺醯基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-甲酸鹽酸鹽在冰冷卻和攪拌下，以1小時的間隔，向11.0克(24毫摩爾)二磺化的中間體在300毫升甲醇中的溶液中滴加各23.5毫升1N的氫氧化鈉溶液。6小時後，最後加入15毫升1N氫氧化鈉，並在室溫攪拌該混合物過夜。減壓除去甲醇，然後用5N鹽酸調節該混合物至pH5。吸濾出沉澱的結晶，並用P2O5減壓乾燥。產量5.2克(理論值的60％)29b熔點264-265℃(分解)29cR-5-(4-甲氧基苯磺醯基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-異羥肟酸鹽酸鹽將在60毫升DMF中的8.0克(24毫摩爾)化合物29b與4.27克(24毫摩爾)四甲基氫氧化銨混合，然後在0℃與2.7克(24毫摩爾)N-乙基嗎啉混合，並分批地與5.2克(24毫摩爾)碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)混合。攪拌反應混合物過夜，將其倒入冰水中，用稀鹽酸調節至pH5，並用乙酸乙酯反覆萃取。合併乾燥的有機相，除去溶劑後，得到10.5克BOC-保護的29b，該產物直接用於製備異羥肟酸。為此，將10.5克(23毫摩爾)上述化合物溶解在150毫升無水THF中，並在-20℃與4.4克(38毫摩爾)N-乙基嗎啉和3.4克(25毫摩爾)氯甲酸異丁酯混合。攪拌該混合物1小時，然後加入10.9克(0.1摩爾)O-三甲基甲矽烷基羥胺，保持-20℃的溫度1小時。在室溫攪拌4小時後，用1N鹽酸將反應混合物調節至pH＝1，與300毫升水混合，並用二氯甲烷反覆萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮至幹。為了裂解BOC保護基，將8.1克剩餘的油吸收在50毫升二氯甲烷中，並在0℃滴加25毫升三氟乙酸。在室溫攪拌反應混合物4小時，然後減壓濃縮。用二氯甲烷浸提殘餘物，然後溶解在0.1N鹽酸中，過濾並凍幹。異羥肟酸29的產量5.2克(理論值的56％)熔點110℃。實施例31R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-b)-吲哚-3-異羥肟酸31aR-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-b)-吲哚-3-甲酸在加入10.5毫升2N氫氧化鈉後，在攪拌下，將2.16克(10毫摩爾)1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-b)-吲哚-3-甲酸在10毫升丙酮和10毫升水的混合物中的溶液與2.06克(10毫摩爾)4-甲氧基苯磺醯氯混合。在室溫攪拌該溶液18小時，除去丙酮，用濃鹽酸調節溶液至pH1。濾出所得沉澱，用水洗滌並乾燥。產量2.7克羧酸31a(理論值的85％)熔點232-234℃31bR-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-b)-吲哚-3-異羥肟酸將2.5克(7.4毫摩爾)羧酸31a溶解在40毫升無水DMF中，並在-20℃依次與1.4毫升(12毫摩爾)N-乙基嗎啉和0.97毫升(7.4毫摩爾)氯甲酸異丁酯混合。活化30分鐘後，加入4.53毫升(37毫摩爾)O-三甲基甲矽烷基羥胺，然後在室溫攪拌該混合物19小時。用檸檬酸將該混合物調節至pH3.5，然後用乙酸乙酯反覆萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，並通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脫劑。產量2.4克異羥肟酸(理論值的91.5％)熔點87℃。實施例32R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-b)-吲哚-3-異羥肟酸按照實施例31的方法製備熔點110-111℃實施例33R-2-(4-嗎啉代苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-b)-吲哚-3-異羥肟酸按照實施例31的方法製備熔點125℃(分解)實施例42R-2-[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸將8.2克(46.4毫摩爾)R-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸與46.4毫升1N氫氧化鈉和50毫升丙酮混合，並溶解在水中。在-5℃和攪拌下，滴加在50毫升THF中的14.1克(46.4毫摩爾)4-(4-氯苯氧基)苯磺醯氯，並在加入一半後，將反應混合物與6.0克(46.4毫摩爾)二異丙基乙胺混合。將該混合物攪拌過夜，濾出沉澱，用2N鹽酸調節濾液至pH＝3，並用二氯甲烷反覆萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發至幹。從甲苯中重結晶，並減壓乾燥，得到標題化合物。產量16.1克(理論值的78％)，熔點168-169℃。表1通式I的異羥肟酸對於國際階段不予以考慮(原文如此)表2通式I的羧酸藥理學實施例人stomelysine和中性白細胞膠原酶催化結構域酶促活性的說明與測定。按照Ye等所述(生物化學(Biochemistry)31(1992)11231-5)製備兩種酶。為了測定酶的活性或酶的抑制作用，將70微升緩衝溶液和10微升酶溶液與10微升濃度為10％(v/v)的二甲基亞碸水溶液一起保溫15分鐘，後者中任意含有酶抑制劑。加入含有1毫摩爾/升底物的10微升濃度為10％(v/v)的二甲基亞碸水溶液之後，通過螢光光譜(328nm(ex)/393nm(em))監測酶的反應。酶的活性被描述成吸光度的增加/分鐘。測定表3中所列出的IC50值，該值表示導致50％酶抑制的抑制劑濃度。該緩衝溶液含有0.05Brij(Sigma，Deisenhofen，德國)和0.1摩爾/升tris/HCl、0.1摩爾/升氯化鈉、0.01摩爾/升氯化鈣(pH＝7.5)以測定直至實施例33(包括實施例33在內)的異羥肟酸，或者為測定自實施例34的羧酸、包含0.1摩爾/升哌嗪-N，N′-二[2-乙磺酸]pH＝6.5。所述酶溶液含有5微克/毫升按照Ye等所述方法製備的一種酶結構域。底物溶液含有1毫摩爾/升螢光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙醯基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙醯基-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，德國))。表32.蛋白多糖降解實驗實驗原理在蛋白多糖降解實驗中，測量天然牛聚集蛋白聚糖(Aggrecan)(最重要的關節軟骨蛋白多糖)的降解程度。用單克隆抗體5-D-4測定釋放的蛋白多糖片段，該抗體可識別位於聚集蛋白聚糖G2結構域羧基末端的硫酸角質素側鏈。因此，該實驗主要用於測定發生於聚集蛋白聚糖球間結構域的病理學重要降解。在加入式I化合物和Stromelysine-1催化結構域形式的酶之後，測定降解後剩餘的透明質酸結合的聚集蛋白聚糖的量。測定出的聚集蛋白聚糖越多，酶的殘留活性越小。在表3中以IC50值表示初始酶活性(＝100％殘留活性)降低一半(＝50％殘留活性)時式I化合物的濃度。實驗方案說明在室溫，將各含100微升透明質酸溶液(25微克/毫升透明質酸(Sigma)的PBS溶液)的96孔微滴板(Nunc，Maxisorp)的每孔培養12小時。吸濾除去透明質酸溶液，在室溫，用各100毫升濃度為5％的牛血清白蛋白(BSA)、0.05％吐溫20的PBS溶液使各孔中剩餘的游離蛋白結合位點飽和1小時。然後，在室溫，通過用各100微升牛鼻蛋白多糖(ICI)(200微克/毫升，在1×PBS中，5毫克/毫升BSA，0.05％吐溫20)培養各孔1小時，用蛋白多糖塗覆各孔。每孔用1×PBS、0.1％吐溫20洗滌兩次以除去游離的蛋白多糖。然後為了進行分析，將加有相應濃度實驗用抑制劑的、在100微升降解緩衝液(Verdaupuffer)(100mMMESpH6.0，100mM氯化鈉，10mM氯化鈣，0.05％Brij)中的60ng純化的Stromelysine-1催化結構域(重組表達和純化，參見Ye等(1992))移入每孔中，並在室溫培養3小時。用1×PBS、0.1％吐溫20洗滌每孔兩次，然後將孔用100微升檢測抗體溶液(單克隆抗體克隆5-D-4(ICI)，能與蛋白多糖的硫酸膠質素側鏈免疫反應，在1×PBS、5毫克/毫升BSA、0.05％吐溫20中稀釋1∶1000)培養。每孔用1×PBS、0.1％吐溫20洗滌兩次，然後在室溫，用每孔100微升檢測用抗體溶液(山羊抗鼠IgG，用過氧化酶標記(Dianova)，在1×PBS、5毫克/毫升BSA、0.05％吐溫20中稀釋1∶1000)進行結合檢測抗體的免疫反應1小時。如上所述再洗滌每孔兩次，然後用各100微升2毫克/毫升ABTS開始顏色反應，用雙氧水活化。在ELISA讀數器中，在405mm波長處對反應產物進行測量。結果示於表4中。表4權利要求1.式I化合物和/或式I化合物的任何立體異構形式、和/或式I化合物的生理耐受鹽，其中在第i)種情況下R1是a)式II基團b)式III基團c)式IV基團其中Z是雜環或取代雜環基，例如1)吡咯，2)噻唑，3)吡唑，4)吡啶，5)咪唑，6)吡咯烷，7)哌啶，8)噻吩，9)噁唑，10)異噁唑，11)嗎啉或12)哌嗪，d)萘基，e)被R2基團一-或三-取代的萘基，或f)式V基團其中o是1或2，且環碳原子中的一個可以被-O-或-S-置換，並且Q作為結構式I的一部分1)是結構部分VI2)是結構部分VII3)是結構部分VIII4)是結構部分IX5)是結構部分X其中D是NR4或S，R2是1)苯基或2)被下列基團一-至三-取代的苯基2.1羥基，2.2-O-R10，其中R10是1)(C1-C6)-烷基，2)(C3-C6)-環烷基，3)苄基或4)苯基，2.3-COOH，2.4(C1-C6)-烷基，2.5(C3-C6)-環烷基-O-(C1-C4)-烷基，2.6滷素，2.7-CN，2.8-NO2，2.9-CF3，2.10-O-C(O)-R10，並且R10如上所定義，2.11-O-C(O)-苯基，苯基被R3基團一-或二-取代，2.12-C(O)-O-R10，並且R10如上所定義，2.13亞甲二氧基，2.14-C(O)-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同，它們各自為1)氫原子，2)(C1-C4)-烷基或3)苄基或4)R11和R12與和其相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉或哌嗪基，或者2.15-NR13R14，其中R13是氫原子或(C1-C4)-烷基，並且R14是1)氫原子，2)(C1-C4)-烷基，3)苄基，4)-C(O)-R10或5)-C(O)-O-R10，且R10如上所定義R3和R4彼此相同或不同，它們各自為1)氫原子，2)(C1-C5)-烷基，3)(C1-C5)-烷氧基，4)滷素，5)羥基，6)-O-C(O)-R10，並且R10如上所定義，或者7)R3和R4結合在一起形成-O-CH2-O-基團，R5是a)氫原子，b)(C1-C5)-烷基，或c)苄基，以及R6、R7和R8彼此相同或不同，它們各自為a)氫原子，或b)在第i)種情況下，具有2.1至2.14條目下R2的含義，並且n是0、1或2，m是0、1或2，n與m之和為1、2或3，或者在第ii)種情況下R1是1)苯基或2)被R2基團一-至三-取代的苯基，其中R2如上在第i)種情況下條目2.1至2.15中所定義，Q是結構部分X，並且R6、R7和R8彼此相同或不同，它們各自如上所定義，n是1，並且m是1，或者在第iii)種情況下R1、Q、R6、R7和R8彼此相同或不同，並且它們各自如上對第ii)種情況所定義，m和n是0、1或2，並且其中m與n的含義不同，以及X是a)共價鍵，b)-O-，c)-S-，d)-S(O)-，e)-S(O)2-，f)-C(O)-或g)-C(OH)-，以及Y是a)-O-或b)-S-，並且A是HO-NH-C(O)-或HO-C(O)-以及B是a)-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3或4，或者b)-CH＝CH-。2.權利要求1的式I化合物和/或式I化合物的生理耐受鹽和/或式I化合物的任何立體異構形式，其中在第i)種情況下，R1是式II或III基團，並且Q是結構部分VI、VII、VIII或X，在第ii)種情況下，R1是苯基或者被甲氧基一-至三-取代的苯基，並且Q是結構部分X，或在第iii)種情況下，R1是苯基，Q是結構部分X，n是0並且m是2，以及A是HO-NH-C(O)-或HO-C(O)-，B是共價鍵，X是氧原子或共價鍵，並且R2是苯基或者被下列基團取代的苯基a)羥基，b)-O-R10，其中R10是(C1-C3)-烷基或苄基，c)(C1-C2)-烷基，d)氟或氯，e)-CN，f)-CF3，或g)NR13R14，其中R13和R14各自為(C1-C3)-烷基，R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此相同或不同，它們各自為a)氫原子，b)甲氧基，c)亞甲基二氧基，d)氨基或e)羥基。3.權利要求1或2的式I化合物，其中使用R-2-(聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-氯聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-氯聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，R-2-(4-(4-二甲氨基苯氧基)苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-二甲氨基聯苯基磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸，R-2-(4-苯甲醯基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-異羥肟酸，2-(4-甲氧基苯磺醯基)-6，7-亞丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-異羥肟酸，R-5-(4-甲氧基苯磺醯基)-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並-(4，5-c)-吡啶-6-異羥肟酸，R-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-c)-吲哚-3-異羥肟酸，R-2-(4-苯氧基苯磺醯基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶並-(3，4-c)-吲哚-3-異羥肟酸。4.權利要求1-3中一項或多項的式I化合物，其中在氨基與異羥肟酸基之間的中心碳原子為R對映體形式。5.權利要求1-4中一項或多項的式I化合物的製備方法，該方法包括a)將式XI的亞胺基酸與(C1-C4)-醇或苄醇反應其中基團Q以及m和n如在式I中所定義，得到式XII化合物其中Rx是(C1-C4)-烷基或苄基，或者b)在鹼存在下，將通過方法a)製備的式XII化合物與式XIII化合物反應其中R1如在式I中所定義，Rz是氯原子、咪唑基或-OH，得到式XIV化合物其中Q、R1、n和m如在式I中所定義，Rx如在式XII中所定義，或者c)將通過方法a)製備的式XII化合物與鹼反應，然後與式XIII化合物反應，得到式XIV化合物，或者d)將式XI化合物與式XIII化合物反應，得到式XV化合物其中Q、R1、n和m如在式I中所定義，或者e)使式XIV化合物反應生成式XV化合物，或者f)將通過方法b)或c)製備的式XIV化合物與式XVI的羥胺反應(XVI)H2N-ORy其中Ry是氫原子或氧保護基，得到式I化合物，並且如果需要，除去氧保護基，或者g)將通過方法d)或e)製備的式XV化合物與式XVI的羥胺反應，得到式I化合物，或者h)通過與對映體純的酸或鹼形成鹽、在手性固定相上進行色譜分離或者用手性對映體純的化合物例如胺基酸進行衍生，分離所得非對映體，並除去手性助劑，將按照方法f)或g)製備的基於其化學結構以對映體形式存在的式I化合物分離成純的對映體，或者i)將按照方法f)、g)或h)製備的式I化合物以游離形式分離，或者如果存在酸性或鹼性基團，任選地將其轉化為生理耐受的鹽。6.藥物，該藥物含有有效量的至少一種權利要求1-4中一項或多項的或如權利要求5得到的式I化合物和/或式I化合物的生理耐受鹽和/或式I化合物的任何立體異構形式，以及生理耐受的助劑和賦形劑，還任意含有其他添加劑和/或其他活性化合物。7.權利要求1-4中一項或多項的至少一種式I化合物在製備預防和治療在其過程中降解基質的金屬蛋白酶活性增加的疾病的藥物中的用途。8.權利要求7的用途，所述用途是用於治療結締組織疾病，例如膠原病、牙周疾病、創傷癒合疾病和運動器官慢性疾病例如炎症、與免疫或代謝有關的急性或慢性關節炎性皮疹、關節病、肌痛和骨代謝疾病，或者退化性關節疾病例如骨關節病、脊椎病、關節損傷後或者半月板或髕骨損傷或韌帶撕裂後關節較長時間固定後的軟骨萎縮，或者用於治療潰瘍、動脈粥樣硬化和狹窄，或者抑制腫瘤壞死因子的釋放，或用於治療炎症、癌病、轉移瘤形成、惡病質、厭食和敗血性休克。9.權利要求6的藥物的製備方法，該方法包括用生理耐受的助劑和賦形劑，以及如果需要，加入添加劑和/或其他活性化合物，將至少一種權利要求1-4中一項或多項的式I化合物和/或式I化合物的生理耐受鹽和/或式I化合物的任何立體異構形式配製成適於給藥的形式。全文摘要式Ⅰ化合物適用於製備治療在其過程中降解基質的金屬蛋白酶活性增加的疾病的藥物。文檔編號A61K31/472GK1202156SQ96198294公開日1998年12月16日申請日期1996年11月4日優先權日1995年11月13日發明者W·所瓦特,W·施瓦伯,M·舒多克,B·哈司,E·巴特尼克,K－U·威茨曼申請人:赫徹斯特股份公司