改善下肢截肢手術的預後的治療劑的製作方法

2023-05-12 06:56:16

專利名稱：改善下肢截肢手術的預後的治療劑的製作方法
改善下肢截肢手術的預後的治療劑
技術領域：
本發明涉及改善下肢截肢手術的預後的治療劑，具體地說，本發明
涉及含有前列腺素E1衍生物AS-013為有效成分的、改善因嚴重末梢動 脈閉塞症(重症末梢動脈閉塞症(severe peripheral arterial disease))而實施
的下肢截肢手術的預後的治療劑。
背景技術：
近年，由於飲食的歐美化，因動脈硬化或糖尿病而發生閉塞性動脈 硬化症的患者越來越多。得上閉塞性動脈硬化症，則血流障害加重，導 致出現明顯的疼痛、難治性潰瘍以及壞死等重症化(嚴重下肢缺血)，曰常 生活變得困難，生活品質下降。對於重症化的閉塞性動脈硬化症患者， 若不採取適當的治療，對其放任不理，則以後可能需要截下肢、截足趾， 有時還很可能導致死亡。
末梢動脈閉塞症的重症例的預後差，有時不得已要下肢截肢。下肢 截肢手術包括在膝蓋上方進行截肢的大腿截肢(AKA: Above Knee Amputation)以及在膝蓋下方進行截肢的小腿截肢(BKA: Below Knee Amputation),而大腿截肢手術的成功率為23.6%、小腿截肢手術的成功 率為36.3%，可以說這樣的手術成績十分差。其原因是手術後由於下肢缺 血而導致的死亡例多。所以，如果能改善下肢截肢手術後的下肢缺血， 則能使死亡例減少，改善、維持ADL(日常生活活動)。
末梢動脈閉塞症發生重症化後，下肢開始壞死，需要進行小腿截肢 手術。另外，其中30%的患者的截肢部位進一步壞死，兒個月後需要進 行大腿截肢手術。另外據稱，接受了大腿截肢手術的患者中，50%的患者 由於下肢缺血的原因而死亡。因而，小腿截肢手術後使截肢部位不缺血 對於患者的預後有很大的影響。而下式(I):
化2
所示的AS-013是PGE1的前藥，其對前列腺素E1(PGE1)進行了酯 化，提高了脂溶性，該化合物是按照在體內能高效轉換為PGE1來設計 的(專利文獻1)。
AS-013是PGE1的前藥，所以已知其具有PGE1所具有的血管擴張 作用、血小板凝集作用以及慢性動脈閉塞症的治療作用等。另外，還已 知AS-013具有促進血管新生的作用(專利文獻2)。另一方面，還公開了 AS-013對嚴重四肢缺血(critical leg ischemia)無效(非專利文獻1)。
如上所述，迄今尚不知道AS-013作為改善因嚴重末梢動脈閉塞症而 實施的下肢截肢手術的預後的治療劑是有效的。
但是，本發明的發明人等新發現了該AS-013是改善因嚴重末梢動脈 閉塞症而實施的下肢截肢手術的預後的治療劑，從而完成了本發明。專利文獻1日本專利第2849608號公報專利文獻2國際公開W01999/9992號公報非專利文獻1JOURNAL OF VASCULAR SURGERY Vol.43, No.4 752-759, April 200
發明內容
因而，鑑於上述現狀，本發明的課題是提供一種以AS-013為有效成 分的治療劑，其改善了因嚴重末梢動脈閉塞症而實施的下肢截肢手術的 預後。
為了解決所述課題，本發明的基本方式是以上述式(I)所示的前列腺 素E1(PGE1)衍生物AS-013(以下簡記為"AS-013")為有效成分的治療齊IJ，
其改善了因嚴重末梢動脈閉塞症而實施的下肢截肢手術的預後。
4更優選是上述下肢截肢手術為小腿截肢手術以及大腿截肢手術時的 治療劑。
另外，本發明是劑型為注射用製劑的治療劑，更具體地說，本發明 是注射用製劑為靜脈內給藥用製劑以及局部給藥用製劑的治療劑。
再者，本發明是注射用製劑為在脂肪粒子中包埋有AS-013的脂質體 製劑的治療劑。
本發明是一種治療劑，其對於末梢動脈閉塞症重症化而不得不下肢 部截肢的患者來說，通過改善術後的缺血狀態來改善術後的預後，改善 ADL(日常生活活動)，進而減少患者的死亡。下肢截肢手術包括在膝蓋上 方進行截肢的大腿截肢(AKA: Above Knee Amputation)和在膝蓋下方進行 截肢的小腿截肢(BKA: Below Knee Amputation),本發明提供的治療劑對 大腿截肢和小腿截肢的術後狀態的改善均有效。
另外，本發明的改善下肢截肢手術的預後的治療劑以前列腺素 El(PGEl)的前藥AS-013為有效成分，將AS-013製成靜脈內給藥用製劑、 局部給藥用製劑等注射用製劑進行給藥。另外，本發明的注射用製劑優 選以在脂肪粒子中包埋AS-013的脂質體製劑的形式給藥，AS-013與局 部的親和性、向局部的集聚性優異，而且作用的持續性優異。
具體實施例方式
本發明提供的改善下肢截肢手術的預後的治療劑中使用的AS-013 與曰本專利第2849608號公報(專利文獻l)中記載的9-丁羰氧基 -lloc,15S- 二羥基前歹lj腺素-8,13E- 二烯-1-酸丁酯 (butyl-9-butylcarbonyloxy-11 alpha, 15S-dihydroxyprosta-8,13E-dien-1 -oate)
同義，可以通過該公報所記載的方法進行製造。
另外，使AS-013包埋在脂肪粒子中的脂質體製劑是使用植物油和乳 化劑製造的，具體地說，可以按照日本專利第2849608號公報記載的方 法進行製造。
作為可以使用的植物油，使用大豆油、橄欖油、芝麻油、小麥胚芽 油、菜籽油、紅花籽油(寸7 ， 7—油)、棉籽油、紅花油等，優選使用精製大豆油、橄欖油。
作為乳化劑，使用精製蛋黃卵磷脂、精製大豆卵磷脂、精製羊毛脂、 山梨聚糖脂肪酸酯、角鯊烯等，優選使用精製蛋黃卵磷脂。
包埋有AS-013的脂質體製劑是脂肪粒子，其粒徑優選為100 250pm，從向血管壁的尋靶作用的方面出發，特別優選150 200|am。
作為本發明的治療劑的給藥方法，以治療為目的時，對患者每日1 次到每周1次給予5 60嗎AS-013持續3到8周，優選根據患者的症狀、 重症程度等選擇最佳的給藥量、給藥時間進行治療。
本發明的治療劑是以靜脈內給藥用或局部給藥用的注射用製劑的形 式提供的，這些注射用製劑是通過向在脂肪粒子中包埋有AS-013的脂質 體製劑中加入生理食鹽水來製備的，並可以根據需要添加懸浮劑、乳化 劑、增溶劑、分散劑、緩衝劑、穩定劑等。
對於如此得到的在脂肪粒子中包埋有AS-013的本發明的脂質體制 劑，其對小腿截肢或大腿截肢的患者的效果如下進行測定測定給藥後 的截肢部的經皮氧分壓(TcP02: Transcutaneous oxygen tension),由此測 定截肢部位的血流的改善。實施例
下面，通過對進行了實際的下肢截肢手術的患者給藥的試驗例(臨床 試驗例)對本發明進行更具體地說明。
另外，每次給藥時，通過動物試驗對本發明的AS-013的安全性進行 了充分確認，並且下述記載的臨床試驗例是實施對患者的知情同意，在 充分說明的基礎上，從臨床試驗對象患者獲得同意後進行的試驗。
製造例l: AS-013的脂質體製劑的製造法
向500略的AS-013中加入10g精製大豆油和1.2g精製卵黃卵磷脂， 在卯"C用均化器並在9(TC進行加熱溶解，在其中加入2.5g日本藥局方甘 油和90mL注射用蒸餾水，在9(TC用均化器進行粗乳化，進而將其用 Manton-G肌lin型均化器乳化，由此製作脂肪乳劑(脂質體製劑)。 製造例2: AS-013的脂質體製劑的注射用製劑的製造法 向由製造例1得到的脂質體製劑中加入適量的油酸和氫氧化鈉，配製成AS-013的最終濃度為5pg/mL，得到注射用製劑。 試驗例l:基於對小腿截肢患者的局部給藥的試驗例 對於由於嚴重末梢動脈閉塞症進行了小腿截肢手術的患者(男性，59
歲)給予製造例2中製造的注射用製劑，以AS-013計的給藥量為20嗎，
每周1次，連續局部給藥5周。
需要說明的是，局部給藥是向膝下部截肢後在皮膚縫合的部分上的
7處進行注射。
給藥後經過1個月後，用經皮氧分壓測定器(TCM400 tcp02、 Radiometer America Inc.)測定截肢部位的血流量。其結果如下給藥前的 氧分壓度為50%，而經5周給藥後氧分壓度變為90%，完全沒有觀察到 小腿截肢部的壞死，預後良好，無需大腿截肢。進一步，測定3個月後 的手術部位的血流量，與手術後相比，上升了44%。
試驗例2:基於對小腿截肢患者的靜脈內點滴給藥的試驗例
對於由於嚴重末梢動脈閉塞症進行了小腿截肢手術的患者(男性，55 歲)給予製造例2中製造的注射用製劑，以AS-013計的給藥量為20嗎， 每周1次，連續靜脈內點滴注射給藥5周。
給藥後經過1個月後，用經皮氧分壓測定器(TCM400 tcp02、 Radiometer America Inc.)測定截肢部位的血流量。其結果如下給藥前的 氧分壓度為60%時，經5周給藥後氧分壓度變為90%，完全沒有觀察到 小腿截肢部的壞死，預後良好，無需大腿截肢。進一步，測定3個月後 的手術部位的血流量，與手術後相比，上升了36%。產業上的可利用性
如上所述，本發明提供的改善下肢截肢手術的預後的治療劑能夠改 善由於嚴重末梢動脈閉塞症而進行下肢截肢手術所產生的截肢部的缺血 狀態，能夠防止向大腿截肢方向惡化發展，並且能夠防止由於大腿截肢 的預後不良導致的患者的死亡，所以其在醫療上的價值非常大。
權利要求
1、一種改善因嚴重末梢動脈閉塞症而實施的下肢截肢手術的預後的治療劑，其以下式(I)所示的前列腺素E1衍生物為有效成分化1
2、 如權利要求l所述的治療劑，其中，下肢截肢手術是小腿截肢手術。
3、 如權利要求1所述的治療劑，其中，下肢截肢手術是大腿截肢手術。
4、 如權利要求1 3任一項所述的治療劑，其中，所述治療劑的劑 型為注射用製劑。
5、 如權利要求4所述的治療劑，其中，所述注射用製劑是靜脈內給 藥用製劑或局部給藥用製劑。
6、 如權利要求4或5所述的治療劑，其中，所述注射用製劑是在脂 肪粒子中包埋有權利要求1中的所述前列腺素E1衍生物的脂質體製劑。化1
全文摘要
本發明提供改善下肢截肢手術的預後的治療劑，其用於改善因嚴重末梢動脈閉塞症而實施的下肢截肢手術的預後，其以下式(I)所示的前列腺素E1(PGE1)衍生物(AS-013)為有效成分，具體地說，其是靜脈內給藥用製劑或局部給藥用製劑形式的治療劑，更優選該注射用製劑是在脂肪粒子中包埋了有效成分AS-013的脂質體製劑。
文檔編號A61K31/5575GK101622003SQ20088000639
公開日2010年1月6日 申請日期2008年2月19日 優先權日2007年2月28日
發明者村上雅弘, 水島裕 申請人:日本株式會社Ltt生物醫藥;北京泰德製藥有限公司