製備3－(取代的苯基)－5－(噻吩基或呋喃基)－1,2,4－三唑的方法以及在其中使用的...的製作方法

2023-05-11 14:50:26 2

專利名稱：製備3－(取代的苯基)－5－(噻吩基或呋喃基)－1,2,4－三唑的方法以及在其中使用的 ...的製作方法
技術領域：
本發明提供了製備具有殺蟲活性的3-(取代苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的新合成方法和中間體。
WO98/47894公開了一系列具有高度活性的殺蟲劑。雖然該專利申請公開了製備該化合物的合適的實驗室方法，但是仍然需要可在工業上應用的製備方法。
本發明提供了製備式(1)化合物的方法 其中Ar是取代苯基；Y是O或S；R3選自H、滷素、低級烷基、(C7-C21)直鏈或支鏈烷基、羥基、低級烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、滷代鏈烯基、CN、NO2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、(C3-C6)環烷基、S(O)mR6、-OSO2R6、SCN、-(CH2)nR6、-CH=CHR6、-C≡CR6、-(CH2)qOR6、-(CH2)qSR6、-(CH2)qNR6R6、-O(CH2)qR6、-S(CH2)qR6、-NR6(CH2)qR6、 吡啶基、取代的吡啶基、異噁唑基、取代的異噁唑基、萘基、取代的萘基、苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡唑基、或取代的吡唑基；R4和R5獨立地為H、滷素、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、CN、CO2R6、CON(R6)2、或S(O)m烷基，或者如果R4和R5是連接在相鄰的碳原子上，它們可以連接以形成可被1個或2個滷素、低級烷基、低級烷氧基或滷代烷基取代的5元或6元飽和或不飽和碳環；R6是H、低級烷基、滷代烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、苯基、或取代的苯基；m是0、1、或2；n是1或2；p是2-6的整數；且q是0或1；所述方法包括下述步驟(a)將式(2)化合物或其酸加成鹽 其中Ar定義同式(1)，且R7是低級烷基，與式(3)醯氯 其中Y、R3、R4、和R5定義同式(1)，在惰性有機溶劑中在有機鹼或無機鹼存在下反應，以生成式(4)加成物中間體 其中Ar、Y、R3、R4、和R5定義同式(1)，並且R7是低級烷基；和(b)任選將所述加成物中間體分離，和(c)將所述加成物中間體與甲基肼反應，以生成式(1)化合物。
式(4)加成物中間體是新化合物，它們是本發明的重要方面。
根據使用它們來製備的終產物的所需特性而優選的加成物中間體是式(4a)所示的那些化合物， 其中R1和R2獨立地為F或Cl；R3、R4、和R5獨立地為H、CH3、Cl或Br；和R7是低級烷基。
最優選的加成物中間體是定義如下的式(4a)化合物，其中R1是Cl,R2是F,R7是CH3，以及(a)R3、R4、和R5各是氯；(b)R3和R4各是Br，且R5是H；或者(c)R3是CH3,R4是Cl或Br，且R5是H。
另一方面，本發明提供了式(2a)化合物的甲基硫酸酯鹽。 在本文中，除非另外指出，否則所有溫度都是以攝氏度給出的，並且所有百分比都是重量百分比。
術語「低級烷基」是指(C1-C6)直鏈烴鏈以及(C3-C6)支鏈和環狀烴基。
術語「低級鏈烯基」和「低級鏈炔基」是指分別含有至少一個雙鍵或三鍵的(C2-C6)直鏈烴鏈和(C3-C6)支鏈烴基。
術語「低級烷氧基」是指-O-低級烷基。
術語「滷代甲基」和「滷代烷基」是指被一個或多個滷素原子取代的甲氧基或低級烷基。
術語「滷代甲氧基」和「滷代烷氧基」是指被一個或多個滷素原子取代的甲基或低級烷氧基。
術語「烷氧基烷基」是指被低級烷氧基取代的低級烷基。
術語「取代的萘基」、「取代的噻吩基」、「取代的嘧啶基」、「取代的吡唑基」、「取代的吡啶基」、和「取代的異噁唑基」是指被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代的環系滷素、滷代(C1-C4)烷基、CN、NO2、(C1-C4)烷基、(C3-C4)支鏈烷基、苯基、(C1-C4)烷氧基、或滷代(C1-C4)烷氧基。
術語「取代的苯基」是指被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代的苯基滷素、(C1-C10)烷基、支鏈(C3-C6)烷基、滷代(C1-C7)烷基、羥基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、滷代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、(C1-C4)鏈烷醯基、苯甲醯基、(C1-C4)鏈烷醯氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、苯氧基羰基、或苯甲醯氧基。
術語「取代的苯磺醯基」是指對氯苯磺醯基和對甲苯磺醯基。
除非另外指出，否則當陳述基團可被一個或多個選自確定組的取代基取代時，取代基可獨立地選自該特定組。
式(2)硫代苯甲亞胺酸烷基酯(benzthioimidates)在文獻中是已知的。在本發明中它們優選以酸加成鹽的形式使用。例如，可使用四氟硼酸、氯化氫、溴化氫、碘化氫等。甲基硫酸酯鹽(methylsulfate salt)是優選的。
硫代亞胺酸酯可通過將相應的硫代醯胺烷基化而容易地製得，而硫代醯胺木耳可從商業渠道獲得，或者可由醯胺(PhosphorusSulfur(1985),25(3),297-305)或腈(Chem.-Ztg.(1980),104(12),365-7；J.Chem.Soc.(1952),742；Can.J.Chem.(1985),63,3075)製得。
醯氯(3)與亞胺酸酯(2)生成加成物(4)的反應通常是在任何惰性溶劑中在任何有機鹼或無機鹼存在下進行的。
式(4)化合物與甲基肼生成預期三唑的反應通常具有良好收率和高度區域專一性。《合成》Synthesis,483(1983)中給出了類似方法的上述應用的實例。至於區域專一性，可能生成的不需要的副產物是所需產物3-(取代的苯基)-5-(噻吩基或呋喃基)-1,2,4-三唑的5-(取代的苯基)-3-噻吩基或呋喃基異構體。
式(1)化合物還可如下述比較實施例所示由苯甲亞胺酸烷基酯製得。然而，已經發現，使用硫代苯甲亞胺酸烷基酯的本發明方法提供了顯著提高的收率。
比較實施例1 簡言之，用三乙胺作為酸清除劑將2-氟-6-氯苯甲亞胺酸乙酯(5)與3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯(3a)在甲苯中反應。然後將未分離的假定中間體(6)與甲基肼在回流狀態下反應3小時，以35％的收率獲得了1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(1a)。
下面更詳細地描述該合成的各步驟。A．2-氯-6-氟苯甲醯胺使用R.Balicki和L.Kaczmarek，《合成通信》Syn.Comm.,23,3149(1993)的方法。向裝配有磁攪拌器的1L園底燒瓶中加入丙酮(60mL)、水(60mL)、2-氯-6-氟苯甲腈(14.5g,93.5mmol)、脲(22.5g,374mmol)、30％過氧化氫(42.4g,374mmol)、和碳酸鉀(1.3g,9.0mmol)。將所得漿狀液在室溫攪拌過夜。再加入另外部分的脲(11.2g)、30％過氧化氫(41g)、丙酮(30mL)和碳酸鉀(0.63g)，將該混合物再攪拌2小時。再次加入另外部分的脲(11.2g)、30％過氧化氫(41g)、丙酮(30mL)和碳酸鉀(0.63g)，將該混合物攪拌過夜。將丙酮真空除去，用二氯甲烷提取該殘餘物，合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，將溶劑真空除去，獲得了15.8g(收率為97.5％)2-氯-6-氟苯甲醯胺(GC證實純度為97％):mp140-141℃；1HNMR(CDCl3)d7.2-7.4(m,2H),7.0(m,1H),6.3(s,b,1H),5.9(s,b,1H).B．2-氯-6-氟苯甲亞胺酸乙酯(5)在氮氣氛下向裝配有機械攪拌器、溫度計、冷凝器、滴液漏鬥的1L園底燒瓶中加入二氯甲烷(240mL)和2-氯-6-氟苯甲醯胺(8.65g,50mmol)。將該混合物的溫度冷卻至大約0℃，以使反應溫度不超過0℃的速度滴加四氟硼酸三乙基氧鎓(55mL1M溶液)。容許所得混合物變暖以在冷卻的條件下攪拌1小時，移去冷卻浴，混合物的溫度升至室溫，並在室溫攪拌過夜。由於轉化不完全，將該混合物冷卻至5℃，再滴加11mL1M四氟硼酸三乙基氧鎓溶液。移去冷卻浴，將該混合物再攪拌24小時。將該混合物冷卻至0℃，再滴加另一部分四氟硼酸三乙基氧鎓(10mL)，移去冷卻浴，將該混合物在室溫攪拌19小時。將溫度降至0℃，滴加碳酸鉀溶液(50％)。攪拌15分鐘後，分離各層，用二氯甲烷洗滌水層，合併有機層，乾燥(硫酸鈉)，將溶劑真空除去，獲得了油狀物2-氯-6-氟苯甲亞胺酸乙酯(94％)，原料(5％)。該產物不進一步純化而直接使用。C．由2-氯-6-氟苯甲亞胺酸乙酯(5)製備1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(1a)在氮氣氛下向裝配有磁攪拌器和冷凝器的50mL一頸園底燒瓶中加入3,4,5-三氯-2-噻吩基甲酸(0.69g,3mmol)、EDC(20mL)、亞硫醯氯(0.53g,0.32mL,4.5mmol)和幾滴DMF。將該混合物回流3小時，真空除去溶劑至恆定重量。向裝配有冷凝器並含有2-氯-6-氟苯甲亞胺酸乙酯(94％純度，0.60g,3.0mmol)、三乙胺(0.10g,0.14mL,6.0mmol)和甲苯(10mL)的三頸燒瓶中滴加溶於甲苯(10mL)中的3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯。將該混合物的溫度升至回流點，並在該溫度維持3小時。向該回流的混合物中滴加溶於甲苯中的甲基肼(0.86g,1.0mL,9mmol)。將該混合物回流1小時。將甲苯真空除去，通過柱色譜法純化該殘餘物，獲得了1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(1a):0.42g(收率為35％)，在19.1分鐘的GC[Mez80]，摩爾質量395/397/399。
實施例1 簡言之，用三乙胺作為酸清除劑將2-氟-6-氯硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(2a)與3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯(3a)在甲苯中反應。然後將未分離的假定中間體(4a)與甲基肼在回流狀態下反應3小時，以78％的收率獲得了1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(1a)。
下面更詳細地描述該合成的各步驟。A．製備2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺向裝配有機械攪拌器、乾冰冷凝器、滴液漏鬥、和通向裝有漂白劑的阱的出口的250mL三頸園底燒瓶中加入吡啶(45mL)、2-氯-6-氟苯甲腈(15.5g,0.1mol)、三乙胺(13.4g,18.6mL,0.133mol)、和硫化鈉水合物(36.0g,0.15mol)。用冰浴將所得溶液的溫度降至大約5℃。向該攪拌的漿狀液中滴加濃鹽酸(25.8g,0.266mol)。鹽酸的加入速度使得該反應混合物的溫度不超過25℃，加入時間為20分鐘。移去冷卻浴，將該漿狀液升至室溫並攪拌過夜。再向該混合物中加入40克硫化鈉和50mL鹽酸，並攪拌過夜。再加入40克硫化鈉和50mL鹽酸，將該混合物攪拌一個周末。將該混合物倒入水中(2L)，並用乙醚提取。依次用稀硫酸、水、鹽水洗滌乙醚層，乾燥(硫酸鎂)，將溶劑真空除去，獲得了16.1g粗產物，用乙酸乙酯重結晶，獲得了2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺，為淺黃色結晶熔點為156-158℃。B．製備2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(2a)向裝配有磁攪拌器的50mL三頸園底燒瓶中加入2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺(3.78g,20mmol)和丙酮(20mL)。滴加碘甲烷(2.84g,1.24mL,20mmol)，將該混合物在室溫攪拌過夜，並通過HPLC(60/40乙腈/水)監測。濾除固體，用丙酮以少量多次方式洗滌，獲得了2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽，為淺黃色固體3.1g(收率為46.9％):1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m,1H),7.5(m,2H),2.7(s,3H)。C．由2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(2a)製備1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(1a)在氮氣氛下，向裝配有磁攪拌器和冷凝器的50mL一頸園底燒瓶中加入3,4,5-三氯-2-噻吩基甲酸(0.69g,3mmol)、EDC(20mL)、亞硫醯氯(0.53g,0.32mL,4.5mmol)和幾滴DMF。將該混合物回流3小時，真空除去溶劑至恆定重量。向裝配有冷凝器並含有2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯氫碘酸鹽(0.99g,3.0mmol)、三乙胺(0.20g,0.28mL,12mmol)和甲苯(20mL)的三頸燒瓶中滴加溶於甲苯(10mL)中的3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯。將該混合物的溫度升至回流點，並在該溫度維持3小時。向該回流的混合物中滴加溶於甲苯中的甲基肼(0.86g,1.0mL,18mmol)。將該混合物回流1小時。將甲苯真空除去，通過矽膠色譜法純化該殘餘物，獲得了0.87g(收率為73％)，在19.1分鐘的GC[Mez80]，摩爾質量395/397/399。
因此，與使用苯甲亞胺酸烷基酯而不是本發明所需的硫代苯甲亞胺酸烷基酯的方法相比，本發明方法提供了顯著提高的產率(73％對35％)。
製備2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯的優選方法是生成甲基硫酸酯鹽。
實施例2用硫酸二甲酯製備2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯 向裝配有磁攪拌器的25mL三頸園底燒瓶中加入2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺(1.89g,10.0mmol)和甲苯(10mL)。滴加硫酸二甲酯，使用迪安-斯達克榻分水器將該混合物在回流狀態下攪拌。濾除固體，用甲苯以少量多次方式洗滌，獲得了2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯，為淺黃色固體2.7g(收率為87％):1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m,1H),7.5(m,2H),3.3(s,3H),2.7(s,3H)；HPLC分析表明純度為98％。
將實施例2結果與實施例1C結果比較，結果很清楚地發現實施例2有顯著改善。實施例2有更高收率(87％對46％)，生成了更純的產物(98％對96％)，並且從原始成本和處理的角度來看，實施例2使用的試劑硫酸二甲酯更為便宜。
下述實施例舉例說明了包括使用甲基硫酸酯鹽和分離加成物中間體的完整方法。
實施例3A．2-氯-6-氟苯硫代甲醯胺稱量2-氯-6-氟苯甲腈(99.1％,62.2g,0.40mol)和三乙胺(78mL,56.6g,0.56mol)以及180mL(176.04g,2.23mol)吡啶置於裝配有冷凝器和頂部電動攪拌器的1升三頸園底燒瓶中。用緩慢的氮氣流吹掃該反應器並排放到13％漂白劑溶液內。將該攪拌的溶液在CCl4/乾冰浴中冷卻至-19℃，以0.4g/分鐘的速度在液面下鼓入H2S氣體(33.6g,0.99mol)，歷時82分鐘。在通入氣體期間，溶液溫度升至-11℃。將該黃綠色溶液逐漸升溫至25℃，攪拌過夜，同時用緩慢的氮氣流吹掃該反應器頂部空間並排放到漂白劑溶液內。將該溶液倒入1.6升冰水中，攪拌，在布氏漏鬥上收集所得白色結晶，並用水洗滌。風乾2小時後，將潮溼的濾餅在真空烘箱中於65℃乾燥，獲得了54.5g2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺(收率為72％重量)，熔點為155-160℃,GC面積％純度為98.8％，並含有1.2％2-氯-6-氟苯甲腈。B．2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯甲基硫酸酯鹽將2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺(21.9g,0.12mol)和硫酸二甲酯(12mL,16.0g,0.13mol)一起在100mL甲苯中攪拌回流2小時。將該漿狀液冷卻至25℃，在玻璃布氏漏鬥上收集白色結晶，並用少量丙酮洗滌。減壓乾燥1小時後，獲得了35.5g 2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯甲基硫酸酯鹽，熔點為147-151℃，名義收率為96％。
用冷的異丙醇將該鹽樣品重結晶，然後在真空烘箱中於75℃乾燥，獲得了白色結晶，熔點152-157℃。元素分析結果總結在下表中。
C．2-氯-6-氟-N-[(3,4,5-氫-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯
將2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸酯甲基硫酸酯鹽(35.5g,0.11mol)和155mL甲苯置於具有底部排放口和頂部攪拌器的1升三頸園底燒瓶中。用冰浴將該溶液冷卻，向該漿狀液中加入三乙胺(32mL,23.2g,0.23mol)。注意到有輕微放熱。在0℃用30分鐘滴加3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯(30.69g,0.12mol)。冷卻1小時後，移去冰浴，並將該混合物在25℃攪拌3天。將該溶液用水洗滌(2×250mL)，將甲苯蒸發，獲得了41.3g黃褐色固體。將該固體用CH3CN洗滌，過濾，乾燥，獲得了32.8g白色固體，熔點124-126℃，產率為70.2％重量。
通過用溫熱的CH3CN重結晶、然後在真空烘箱中於60℃乾燥3小時獲得了純化的加成物樣品；熔點125-128℃。元素分析結果總結在下表中。
D．1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑將C部分的加成物中間體(6.1g,0.0146mol)和75mL甲苯置於250mL三頸燒瓶中，並加熱回流。用1小時向該回流溶液中滴加甲基肼(1.6mL,1.39g,0.0301mol)在25mL甲苯中的溶液。將該溶液再回流2小時，然後冷卻至25℃，依次用碳酸鈉水溶液和水洗滌，將有機相蒸發，獲得了粘稠的油狀殘餘物。GC面積％分析表明，區域異構體的比例為13.7/1，所需異構體佔絕大多數。用少量CH3CN研製該油狀殘餘物，在冰箱中於0℃冷卻1小時，在布氏漏鬥上收集所得白色結晶，減壓乾燥，獲得了4.1g(70％)所需產物，熔點為128-130.5℃,GC面積％純度為98.3％，並含有1.4％區域異構體雜質。
反應方案Ⅰ中舉例說明了優選的合成方法 該方法的第一個步驟涉及製備硫代醯胺原料。在1,4-二氧雜環己烷中用硫酸二甲酯將該硫代醯胺轉化成硫代亞胺酸酯。對於該轉化，可使用在文獻中已知的任何亞胺酸酯形成方法。可使用常用的甲基化試劑，例如甲基碘、甲基溴和硫酸二甲酯。可使用與該反應條件相容的任何常用溶劑，其中甲苯、乙腈、1,4-二氧雜環己烷、THF、和1,2-二氯乙烷是最適宜的。反應溫度可以為室溫-溶劑的回流溫度。可將硫代亞胺酸酯以其鹽的形式分離出來，或者不分離而直接用於下一步轉化中。
然後用3-甲基-2-噻吩甲醯氯(「醯氯」)將該硫代亞胺酸酯醯化，以生成醯基硫代亞胺酸酯加成物。對於該轉化，可使用任何已知的醯化條件。可使用任何常用的有機鹼和無機鹼，其中碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶和三乙胺是最適宜的。優選的溶劑包括1,4-二氧雜環己烷、THF、二氯甲烷、和1,2-二氯乙烷，然而也可使用與該反應條件相容的任何溶劑。0℃-60℃的反應溫度是合適的，接近室溫的溫度是最適宜的。通過用水將該反應混合物稀釋、並過濾然後風乾來分離該醯基硫代亞胺酸酯。該醯基硫代亞胺酸酯一般足夠純，可以直接用於下述環化步驟。
通過用甲基肼處理將該醯基硫代亞胺酸酯環化成1,2,4-三唑環系。甲基肼可以直接加入或者以在相容溶劑例如水中的溶液形式加入。可使用與反應條件相容的任何溶劑，其中甲苯、1,4-二氧雜環己烷、THF、和短鏈醇是優選的。甲基肼可一次性加到該反應混合物中，或者用1小時時間分批加入。可在室溫-所用溶劑的回流溫度下進行該環化。根據所用反應條件，中間體3與其異構體副產物4的比例為6∶1-40∶1。 在80℃的環化溫度下使用1,4-二氧雜環己烷以獲得30∶1的異構體比例是最適宜的。後處理包括除去溶劑，然後用合適的溶劑例如95％乙醇進行結晶。或者，可用水將該反應混合物稀釋並過濾，以獲得中間體3。進行風乾，獲得了其純度足以使其可用於下面的溴化步驟的產物。
在反應方案Ⅰ中說明的最後兩個步驟是將三唑3溴化以生成二溴中間體2，然後除去其中一個溴原子。可以使用在文獻中已知的任何標準溴化試劑，其中Br2是最適宜的。可在25℃-溶劑的回流溫度下使用2-5摩爾當量的Br2。反應時間為1小時-24小時。可使用與溴化條件相容的任何溶劑例如1,4-二氧雜環己烷、1,2-二氯乙烷、和乙酸。可通過在質子受體例如乙酸鈉存在下進行該反應來將生成的HBr中和。發現使用4當量Br2在含有乙酸鈉的乙酸中進行該反應是最合適的。
可將二溴類似物2分離，或者如果需要的話，可不進行分離而將其直接用於下一化學轉化。在最後一個步驟中，將鋅粉加到該反應混合物中以將噻吩環上的5-溴還原掉。可使用任何已知的芳香滷還原方法，但是發現鋅粉是最適宜的。可使用2-3當量鋅；需要額外的摩爾當量來還原未反應的Br2。該還原反應的溫度為25℃-90℃。該還原具有高度選擇性，並保持噻吩環的4-溴不受影響。通過用水將該反應混合物稀釋、然後過濾來方便地分離出產物。
下述反應方案Ⅱ中舉例說明了另一優選的合成方法反應方案Ⅱ 反應方案Ⅱ中各步驟的條件如下a)H2S/Et3N/吡啶，-20℃,b)(CH3O)2SO2,1,4-二氧雜環己烷，80℃,c)吡啶，4-溴-TAC,30℃,d)MeNHNH2/H2O,1,4-二氧雜環己烷，80℃。
在反應方案Ⅰ的步驟c中使用的4-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯可通過在反應方案Ⅲ中舉例說明的方法製得反應方案Ⅲ 反應方案Ⅲ中各步驟的條件如下e)Br2/琥珀醯亞胺，f)10％Pd/C,DPPP,0.2mol％,CO壓力，EtOH,NaOAc,g)ⅰ)2Br2/2NaOAc/HOAc,80℃,ⅱ)鋅粉，HOAc/H2O,h)NaOH/H2O,ⅰ)SOCl2/DMF,1,2-DCE。
反應方案Ⅲ舉例說明了在步驟g中使用3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯作為中間體，但是可使用3-甲基-2-噻吩甲酸的任何短鏈烷基酯。這些短鏈烷基酯包括但不限於甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。3-甲基-2-噻吩甲酸的甲酯或乙酯是最適宜的。
本發明的一個方面是通過2-溴-3-甲基噻吩的鈀催化羧化來製備3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯的新方法。
3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯可通過2-溴-3-甲基噻吩與碳酸二甲酯進行格氏反應而製得。3-甲基-2-噻吩甲酸的甲酯或乙酯可通過用適當醇進行Fisher酯化反應而製得，或者通過將3-甲基-2-噻吩甲醯氯與適當醇反應而製得。
反應方案Ⅳ中舉例說明了另一優選的實施方案反應方案Ⅳ 在反應方案Ⅳ中說明的實施方案的值得注意的特徵包括1)使用硫代苯甲亞胺酸酯的甲基硫酸酯鹽；2)在各步驟中使用1,2-二氯乙烷作為溶劑；3)該合成在不分離中間體的情況下以一鍋法進行；4)在最後步驟中加入辛烷以促進產物結晶。
在下文中詳細地描述反應方案Ⅳ中的各步驟該方法的第一步涉及將2-氯-6-氟苯甲腈轉化成硫代醯胺。對於該硫代醯胺形成反應，可使用化學文獻中的任何已知方法。可使用硫化鈉作為硫來源，但是已經發現使用硫化氫氣體是最適宜的。所用反應溫度為-35℃-50℃，其中-10℃-室溫是最適宜的。可使用與該反應相容的任何常用溶劑。吡啶和乙醇是合適的。可使用任何常用胺類鹼例如三乙胺。
對於接下來的3個不同化學轉化，不分離兩個中間體而在一個處理步驟中進行是最適宜的。如果需要的話，可分離這兩個中間體並確定其特徵。在第一個轉化中，將2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺轉化成硫代亞胺酸甲酯。對於該轉化，可使用在文獻中已知的任何亞胺酸酯形成方法。可使用常用的甲基化試劑，例如甲基碘、甲基溴和硫酸二甲酯。可使用與該反應條件相容的任何常用溶劑，其中甲苯、乙腈、THF、和1,2-二氯乙烷是最適宜的。反應溫度為室溫-溶劑的回流溫度。可將硫代亞胺酸酯以其鹽的形式分離出來，或者不分離而直接用於下一轉化中。
然後用3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯將該硫代亞胺酸酯醯化，以生成醯化的加成物。如果需要的話，可分離該加成物並確定其特徵，但是據發現不分離直接使用是最適宜的。對於該轉化，可使用任何已知的醯化條件。可使用任何常用的有機鹼和無機鹼，其中碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶和三乙胺是最適宜的。優選的溶劑包括THF、二氯甲烷、和1,2-二氯乙烷，但是可使用與該反應條件相容的任何溶劑。0℃-60℃的反應溫度是合適的，接近室溫的溫度是最適宜的。
最後通過用甲基肼處理將該醯化加成物環化成1,2,4-三唑環系。可採取使用肼以生成未取代三唑、然後甲基化的兩步法，但是直接使用甲基肼是方便的。甲基肼可直接加入或者以在相容溶劑例如水中的溶液形式加入。可使用與反應條件相容的任何溶劑，其中甲苯、THF、和1,2-二氯乙烷是優選的。甲基肼可一次性加到該反應混合物中，或者用1小時時間分批加入。可在室溫-所用溶劑的回流溫度下進行該環化。根據所用反應條件，所需產物與其異構體副產物的比例為1∶4-50∶1。在70℃的環化溫度下使用1,2-二氯乙烷是最適宜的，獲得比例為38∶1的1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑與其異構體副產物。
實施例4該實施例舉例說明反應方案Ⅳ的方法。A．在吡啶/三乙胺溶劑中製備2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺稱量2-氯-6-氟苯甲腈(99.1％,62.2g,0.40mol)和三乙胺(78mL,56.6g,0.56mol)以及180mL(176.04g,2.23mol)吡啶置於裝配有冷凝器和頂部電動攪拌器的1升三頸園底燒瓶中。用緩慢的氮氣流吹掃該反應器並排放到13％漂白劑溶液內。將該攪拌的溶液在CCl4/乾冰浴中冷卻至-19℃，以0.4g/分鐘的速度在液面下鼓入H2S氣體(33.6g,0.99mol)，歷時82分鐘。在通入氣體期間，溶液溫度升至-11℃。將該黃綠色溶液逐漸升溫至25℃，攪拌過夜，同時用緩慢的氮氣流吹掃該反應器頂部空間並排放到漂白劑溶液內。將該溶液倒入1.6升冰水中，攪拌，在布氏漏鬥上收集所得白色結晶，並用水洗滌。風乾2小時後，將潮溼的濾餅在真空烘箱中於65℃乾燥，獲得了54.5g2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺(收率為72％重量)，熔點為155-160℃,GC面積％純度為98.8％，並含有1.2％2-氯-6-氟苯甲腈。B．在乙醇/三乙胺溶劑中製備2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺稱量2-氯-6-氟苯甲腈(99.1％,15.2g,0.10mol)和三乙胺(41mL,29.8g,0.29mol)以及54mL95％乙醇置於裝配有冷凝器和頂部電動攪拌器的1升三頸園底燒瓶中。用冰浴將該溶液冷卻至0℃，並以0.2g/分鐘的速度在液面下鼓入H2S氣體(13.5g,0.40mol)，歷時70分鐘。繼續用冰浴冷卻2小時，然後將該燒瓶的溫度逐漸升至室溫。將該黃色溶液倒入置於1升錐形瓶內的426g攪拌的冰水中，在布氏漏鬥上收集所得白色固體，並用水洗滌。將濾餅溶於1,2-二氯乙烷中，並用旋轉蒸發儀(67℃浴)蒸發至幹以確保乾燥，獲得了13.42g(收率為72％重量)硫代醯胺，為白色固體。C．3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯將20.4g(0.088mol)3,4,5-三氯-2-噻吩甲酸、7.3mL(0.1mol)亞硫醯氯、0.2mLDMF和80mL1,2-二氯乙烷的混合物加熱回流3小時。加熱1小時後，該反應混合物變成澄清溶液。將該混合物冷卻至室溫，真空濃縮，置於高度真空中，獲得了22.0g(＞98％wt)油狀物，該油狀物在放置時固化，形成灰白色粉末，熔點37-41℃。D．1-甲基-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3.4.5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑將94.82g(0.5mol)2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺、50mL(0.525mol)硫酸二甲酯、和800mL1,2-二氯乙烷的混合物加熱回流1小時。LC分析表明完全轉化成了硫代亞胺酸酯。用冰浴將該反應溶液冷卻至室溫，從溶液中沉澱出了硫代亞胺酸酯鹽。向該濃漿狀液中加入100mL(1.25mol)吡啶。該鹽立即溶於溶液中，之後馬上沉澱出了吡啶鹽。進一步冷卻至10℃後，分三批加入溶於200mL1,2-二氯乙烷中的125g(0.5mol)3,4,5-三氯-2-噻吩甲醯氯。在每次加入期間，該反應混合物的溫度升至20℃，在下一次加入前讓其冷卻至10℃。將該反應混合物在室溫攪拌0.5小時。LC分析表明大部分是醯化的硫代亞胺酸酯，並且硫代亞胺酸酯原料的面積％小於2％。向該漿狀液中加入1.0升水，並分離各層。對有機層進行的LC內標分析表明該醯化中間體的總收率為94％。將該1,2-二氯乙烷溶液加熱至70℃，用20分鐘通過泵加入40mL(0.75mol)甲基肼在60mL水中的溶液。將該反應混合物的溫度維持在70-73℃。將該溶液再加熱2小時，此時GC分析表明沒有任何剩餘的醯化中間體，並且所需產物/異構體副產物的比例為38∶1。將該反應混合物冷卻至室溫，加入500mL辛烷，然後加入1升0.5NLiOH。攪拌10分鐘後，分離各層。然後將有機溶液與750mL2％漂白劑溶液攪拌0.25小時以除去殘餘的硫醇化合物。在該反應期間，該混合物的溫度升至31℃。分離各層，用旋轉蒸發儀將1,2-二氯乙烷濃縮，獲得了黃褐色沙狀沉澱。將該固體過濾，在真空烘箱中於40℃乾燥，獲得了144.8g(73％重量)所需產物，為黃褐色結晶粉末。GC分析表明異構體副產物＜2％面積，LC內標分析表明純度為98％,1-甲基-3-(2-氯-6-氟)苯基-5-(3,4,5-三氯-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑的總的分離收率為72％。
實施例53-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑下述實施例舉例說明反應方案Ⅰ的方法。A．2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺將2-氯-6-氟苄腈(1230g,7.91mol)與Et3N(1.5L,10.76mol)和吡啶(2.4L,29.67mol)一起稱量到22L夾套玻璃反應器(沒有底部排放口)內，在氮氣氛圍下將該攪拌溶液冷卻至-18℃。將該反應器通入氮氣的礦物油鼓泡器的排氣口通到含有16L12％漂白溶液的壇中。用5.5小時將硫化氫氣體(407g,11.94mol)通到該冷卻的反應器溶液的液面下面。期間反應器溫度從-18℃升至-4℃。將該溶液在-7℃攪拌過夜(16小時)，通過GC分析樣品以確保2,6-CFBN完全轉化，然後通過把該反應器溶液真空轉移到含有以300RPM攪拌的14L冷水的另一22L燒瓶中來終止反應(注在良好攪拌的冷水容器中終止反應可產生易於過濾產物的細小白色顆粒)。真空轉移完成後，向該攪拌的漿狀液中再加入2L冷水。將該白色固體的淺黃色漿狀液從反應終止容器排放到瓶子中，通過經由粗玻璃布氏漏鬥過濾來收集固體產物，然後用過量去離子水洗滌該固體產物。將該白色固體減壓乾燥3小時，在玻璃盤中風乾過夜，然後在真空烘箱中於50℃、0.3mm Hg乾燥8小時，獲得了1004g(67％)乾燥的2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺，熔點153-157℃。B．2-氯-6-氟-N-[(3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯在氮氣淨化下，通過泵將6L1,4-二氧雜環己烷加到22L夾套玻璃反應器內。開始用機械攪拌器攪拌後，向反應器中加入1140g(6.0mol)2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺，然後加入630mL(6.65mol)硫酸二甲酯。將該反應混合物在80℃加熱1.5小時。在加熱期間，該反應混合物在接近55℃時變成溶液，隨著反應的進行又形成了沉澱。LC分析表明，硫代醯胺的面積＜2％,2-氯-6-氟硫代苯甲亞胺酸甲酯甲磺酸酯鹽(「硫代亞胺酸酯」)的面積為96％。將該反應混合物冷卻至30℃，並加入1.2L(15mol)吡啶。當反應溫度降至30℃以下時，用20分鐘通過PE滴液漏鬥加入970g(6.04mol)3-甲基-2-噻吩甲醯氯(「醯氯」)。在加入期間觀察到七度放熱。在室溫攪拌1小時後，LC分析表明，硫代亞胺酸酯的面積＜3％，醯基硫代亞胺酸酯的面積為93％。向該反應混合物中加入9L水，將該混合物在室溫攪拌1小時。將該混合物經由甕式濾器過濾以把母液真空轉移到另一22L玻璃反應器中。將該白色固體在玻璃盤中風乾過夜，獲得了2000g白色粉末，98％LC面積。不進行進一步純化將該產物直接用於下一步驟。C．3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑在氮氣淨化下，通過泵將9L1,4-二氧雜環己烷加到22L夾套玻璃反應器內。將該氮氣的出口連接到含有12L新製備的12％wt漂白溶液的壇中。向該攪拌的二氧雜環己烷中加入1970g(6mol)2-氯-6-氟-N-[(3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯，將該混合物加熱至80℃。在加熱期間，該混合物變成了澄清溶液。達到80℃後，用20分鐘通過泵加入400mL(7.5mol)甲基肼在600mL水中的溶液。將該混合物在大約80℃加熱3.5小時，GC面積分析表明，混合物含有2％醯基硫代亞胺酸酯原料，94％所需產物，和3％異構體副產物4。將該反應混合物冷卻至30℃，並真空轉移到與漂白捕集器相連的旋轉蒸發儀中。將該反應混合物濃縮成琥珀色油狀物，溶於800mL95％乙醇中，並轉移到4L錐形瓶中。刮擦該溶液，並加入本標題化合物的晶種，在冰箱中結晶過夜。過濾後，將沉澱在玻璃盤中風乾過夜，獲得了1376g灰白色粉末，99％GC面積。不進行進一步純化將該產物直接用於下一步驟。D．3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑稱重固體形式的三唑--3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(1715g,5.57mol)和無水乙酸鈉(1830g,22.3mol)並置於緩慢通入氮氣下的22L夾套玻璃反應器中，然後加入8.5L冰醋酸。將該混合物加熱，在66℃時，用40分鐘通過蠕動泵以將反應溫度保持在低於85℃的速度加入Br2(1.15L,22.3mol)在2.5L冰醋酸中的溶液。在加熱期間，大多數固體溶解。將該攪拌的紅色溶液在80℃加熱1小時，然後取出樣本，並通過GC進行分析，結果證實有99％以上的原料轉化成了二溴中間體。給夾套施以冷卻，向該溶液中加入1695g冰，這使得溫度從70℃降至50℃。在38℃時，用40分鐘以每批55g的方式分批加入鋅粉(815g,12.5mol)以除去過量Br2。在該加入期間，反應器溫度升至71℃。然後在氮氣流通過該反應器的條件下用50分鐘以每批50g的方式再分批加入鋅粉(650g,9.9mol)，以安全地驅除H2。在加入第二部分鋅粉期間，給夾套施以加熱(85℃)以將該反應混合物的溫度升至78℃(注在該溫度加入鋅會導致釋放出氫氣，並且應當以一定速度進行以控制氫氣釋放速度，同時留心發生燃燒和爆炸危險)。鋅粉加入完成後，將該反應器在78℃攪拌15分鐘，然後通過GC分析樣品(注如果沒有足夠時間進行過濾，可將反應器在80℃保持過夜以使產物維持溶解)。將該溶液在粗玻璃布氏漏鬥(在100℃預熱)上經由硅藻土層趁熱過濾以除去殘餘的鋅顆粒。用少量另外的冰醋酸洗滌硅藻土濾餅。用冷水將該澄清的淺黃色濾液稀釋，同時進行攪拌直至達到混濁點並且產物開始結晶。然後加入過量冷水以沉澱出剩餘固體產物。一部分稀釋是在4L錐形燒瓶中於磁攪拌下進行的，另一部分稀釋是在另一22L反應器中進行的。從反應器中過濾出大約八部分溶液(每部分2L)，使用約18L冷水。在粗玻璃布氏漏鬥上收集白色固體產物，用去離子水洗滌，減壓乾燥幾小時，然後轉移到玻璃託盤上並風乾過夜。最後在真空烘箱中於0.3mm Hg和30℃乾燥2.5小時，獲得了2236g3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(3-甲基-4-溴-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑，為白色固體(理論產量為2154g)，熔點118-120℃。GC面積％分析表明純度為98.1％。
實施例64-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯該實施例舉例說明反應方案Ⅲ的方法。A．通過2-溴-3-甲基噻吩的鈀催化羰基化來製備3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(反應方案Ⅲ，步驟f)將2-溴-3-甲基噻吩(Lancaster,26.4g,0.149mol)、Pd(OAc)2(0.213g,0.95mmol)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(0.49g,1.2mmol)、碳酸鈉(21.1g,0.20mol)、和200mL無水乙醇置於450mL Hastalloy-C攪拌的壓力反應器中，用氮氣淨化，然後用490psig CO加壓，將該攪拌的反應器在120℃加熱36小時。通過氣相色譜法分析該反應混合物，結果表明分別有1.3％和96.9％(面積％)溴甲基噻吩原料和羰基化產物。冷卻並減壓後，過濾該反應器中的內容物，蒸發，獲得了淺黃色油狀物/固體混合物。用1,2-二氯乙烷和水提取該殘餘物，將有機相蒸發，獲得了油狀物。將該油狀物過濾以除去殘餘的鹽，獲得了20.7g(產率為81％重量)3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯，為橙色油狀物。13C NMR{1H}CDCl3:δ162.8,145.9,131.7,129.9,127.0,60.6,15.9,14.4ppm。B．4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(反應方案Ⅲ，步驟g)
將3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(20.0g,0.118mol)和氫氧化鈉(12.3g,0.307mol)在乙酸(75mL)中的溶液加熱至60℃。以維持反應混合物溫度低於85℃的速度滴加溴(46.9g,0.294mol)。當加入完成後，將所得溶液在85℃攪拌6小時，這時通過氣相色譜法/質譜法進行的分析表明已完全轉化成了4,5-二溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯。將該溶液冷卻至50℃，以每批3克的方式分批加入鋅粉(15.4g,0.263mol)，這樣可控制放熱以將溫度維持在85℃以下。加入完成後，將所得漿狀液在85℃攪拌1小時。將該溶液經由小的硅藻土床趁熱過濾。加入水(300mL)，用庚烷(300mL)提取該混合物。將有機相用水洗滌，濃縮至幹，獲得了26.9g(89％)灰白色油狀物，該油狀物在室溫放置時會緩慢結晶。通過類似方式可將3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯以97％的產率轉化成4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯。C．4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸(反應方案Ⅲ，步驟h)向4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(5.0g,0.0201mol)在THF/MeOH/H2O(4∶1∶1,v/v/v,50mL)內的溶液中加入NaOH(1.00g,0.0251mol)，將所得混合物在室溫攪拌過夜。通過加入6N鹽酸(100mL)和水(100mL)將該混合物酸化。濾出所形成的細小白色沉澱，用水洗滌，乾燥，獲得了3.80g(86％)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸，為細小白色固體，熔點188-189℃。D．4-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯(反應方案Ⅲ，步驟ⅰ)將1.11g(5mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸、0.44mL(6mmol)亞硫醯氯、5滴DMF、和10mL1,2-二氯乙烷的漿狀液在80℃加熱1.5小時。將該澄清溶液冷卻，並用旋轉蒸發儀濃縮。將殘餘物溶於5mL1,2-二氯乙烷中，並用旋轉蒸發儀再次濃縮，獲得了1.2g黃褐色固體，純度為97％(GC面積)。該醯氯不進一步純化而直接使用。
實施例73-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-
1,2,4-三唑該實施例舉例說明反應方案Ⅱ的方法。A．2-氯-6-氟-N-[(4-溴-3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯(反應方案Ⅱ，步驟c)將0.95g(5mmol)2-氯-6-氟硫代苯甲醯胺、0.5mL(5.5mmol)硫酸二甲酯、和10mL 1,4-二氧雜環己烷在80℃加熱1小時。將該澄清溶液冷卻至室溫，形成了白色沉澱。向該漿狀液中加入1.0mL(12.5mmol)吡啶，然後加入1.2g(5mmol)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲醯氯。該反應混合物變成了棕色，並形成了樹膠狀不溶物，這使得難以進行攪拌。將該混合物在50℃加熱1.5小時。將該混合物倒在冰上，形成了在攪拌下固化的樹膠狀固體。繼續攪拌1小時，將該混合物過濾，獲得了1.74g(85％wt)黃褐色粉末，熔點106℃-109℃。該產物不進一步純化而直接使用。B．3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-5-(4-溴-3-甲基-2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑(反應方案Ⅱ，步驟d)將1.22g(3mmol)2-氯-6-氟-N-[(4-溴-3-甲基-2-噻吩)羰基]硫代苯甲亞胺酸甲酯在5mL 1,4-二氧雜環己烷中的混合物加熱至75℃。向該溶液中一次性加入在0.5mL水中的0.24mL(4.5mmol)甲基肼。加熱1.5小時後，將該溶液冷卻並倒在冰上。將初始形成的樹膠狀固體攪拌1小時並過濾，獲得了1.03g(89％)灰白色粉末。GC分析表明，預期產物與異構體副產物的比例(面積比)為96.4/1.7。
權利要求
1．製備式(1)化合物的方法 其中Ar是取代的苯基；Y是O或S；R3選自H、滷素、低級烷基、(C7-C21)直鏈或支鏈烷基、羥基、低級烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、滷代鏈烯基、CN、NO2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、(C3-C6)環烷基、S(O)mR6、-OSO2R6、SCN、-(CH2)nR6、-CH=CHR6、-C≡CR6、-(CH2)qOR6、-(CH2)qSR6、-(CH2)qNR6R6、-O(CH2)qR6、-S(CH2)qR6、-NR6(CH2)qR6、 吡啶基、取代的吡啶基、異噁唑基、取代的異噁唑基、萘基、取代的萘基、苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡唑基、或取代的吡唑基；R4和R5獨立地為H、滷素、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、CN、CO2R6、CON(R6)2、或S(O)m烷基，或者如果R4和R5是連接在相鄰的碳原子上，它們可以連接以形成可被1個或2個滷素、低級烷基、低級烷氧基或滷代烷基取代的5元或6元飽和或不飽和碳環；R6是H、低級烷基、滷代烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、苯基、或取代的苯基；m是0、1、或2；n是1或2；p是2-6的整數；且q是0或1；所述方法包括下述步驟(a)將式(2)化合物或其酸加成鹽 其中Ar如上定義，且R7是低級烷基，與式(3)醯氯 其中Y、R3、R4、和R5定義同式(1)，在惰性有機溶劑中在有機鹼或無機鹼存在下反應，以生成式(4)加成物中間體 其中Ar、Y、R3、R4、和R5如上定義，並且R7是低級烷基；和(b)在預先分離或不分離式(4)加成物中間體的情況下，將所述加成物中間體與甲基肼反應，以生成式(1)化合物。
2．權利要求1的方法，其中使用式(2)反應物的酸加成鹽。
3．權利要求2的方法，其中所述式(2)反應物的酸加成鹽是氫碘酸鹽或甲基硫酸酯鹽。
4．權利要求1的方法，其中將式(2a)化合物或其酸加成鹽 其中R1和R2獨立地為F或Cl，且R7是低級烷基，與式(3a)醯氯 其中R3、R4和R5獨立地為H、CH3、Cl或Br反應以生成式(4b)加成物中間體 其中R1、R2、R3、R4、R5、和R7定義同上，並且在分離或不分離所述式(4b)加成物中間體的情況下，將所述加成物中間體與甲基肼反應，以生成式(1b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、和R5定義同上。
5．權利要求4的方法，其中R3和R7是CH3，以及R4和R5同時為H或者同時為Br，或者R4是Br而R5是H。
6．權利要求5的方法，其中R1是F,R2是Cl,R4是Br，且R5是H或Br。
7．權利要求6的方法，其中R5是Br，且將下式所示化合物 與鋅粉反應以生成下式所示化合物
8．權利要求1-7任一項的方法，其中將加成物中間體與甲基肼在1,4-二氧雜環己烷中反應。
9．式(4)化合物 其中Ar是取代的苯基；Y是O或S；R3選自H、滷素、低級烷基、(C7-C21)直鏈或支鏈烷基、羥基、低級烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、滷代鏈烯基、CN、NO2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、(C3-C6)環烷基、S(O)mR6、-OSO2R6、SCN、-(CH2)nR6、-CH=CHR6、-C≡CR6、-(CH2)qOR6、-(CH2)qSR6、-(CH2)qNRqRq、-O(CH2)qR6、-S(CH2)qR6、-NR6(CH2)qR6、 吡啶基、取代的吡啶基、異噁唑基、取代的異噁唑基、萘基、取代的萘基、苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡唑基、或取代的吡唑基；R4和R5獨立地為H、滷素、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、CN、CO2R6、CON(R6)2、或S(O)m烷基，或者如果R4和R5是連接在相鄰的碳原子上，它們可以連接以形成可被1個或2個滷素、低級烷基、低級烷氧基或滷代烷基取代的5元或6元飽和或不飽和碳環；R6是H、低級烷基、滷代烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、苯基、或取代的苯基；m是0、1、或2；n是1或2；p是2-6的整數；q是0或1；且R7是低級烷基。
10．權利要求9的化合物，其中所述化合物具有式(4a)所示結構， 其中R1和R2獨立地為F或Cl；R5、R4、和R5獨立地為H、CH3、Cl或Br；且R7是低級烷基。
11．權利要求10的化合物，其中R7是甲基，R1是F,R2是Cl，且(a)R3、R4、和R5各為Cl；(b)R3和R4各為Br，以及R5是H；或者(c)R3是CH3,R4是Cl或Br，以及R5是H。
12．式(2a)化合物的甲基硫酸酯鹽。
全文摘要
利用硫代亞胺酸酯中間體製備具有殺蟲活性的3－(取代的苯基)－5－(噻吩基或呋喃基)－1,2,4－三唑的新合成方法。
文檔編號C07D307/68GK1324356SQ99812499
公開日2001年11月28日 申請日期1999年10月22日 優先權日1998年10月23日
發明者M·L·阿什, M·W·傑特勒, N·R·皮爾森, D·R·羅莫, J·W·小胡爾, D·E·普德霍利茲 申請人:道農業科學公司