作為環氧酶－2抑制劑的二芳基苯並吡喃衍生物的製作方法

2023-05-11 14:42:56

專利名稱：作為環氧酶－2抑制劑的二芳基苯並吡喃衍生物的製作方法
背景技術：
1、發明領域本發明涉及二芳基苯並吡喃衍生物或其藥物學上可接受的鹽以及包含該化合物的環氧酶-2抑制劑組合物。
2、相關技術描述在全世界最通常使用的非甾體抗炎藥(NSAIDs)可導致嚴重的副作用，如胃腸道或腎毒性。NSAIDs抑制環氧酶(以下稱為「COX」)的活性，該環氧酶涉及前列腺素的合成，不僅使炎性部位的前列腺素的生物合成受到抑制，而且還抑制胃和腎中的前列腺素的生物合成。已經發現COX以同功酶的形式存在COX-1和COX-2(Cell,83,345,(1995))。COX-1存在於正常細胞中，並使細胞保持自身穩定以及控制胃和腎的功能，而COX-2是在發生炎症和其他免疫反應的疼痛部位處由有絲分裂原或細胞素表達的(J.Biol.Chem.,271,33157(1996))，並且參與病理現象。因此，NSAID的毒性是由於它們對共同存在的COX-1的抑制作用。
為避免該問題，已開始研究COX-2的選擇性抑制劑(Nature,367,215(1995))。選擇性抑制劑(ⅰ)具有合適的抗炎作用、緩解疼痛作用、解熱作用；(ⅱ)消除胃腸道和腎中的毒性以及減少出血時間；(ⅲ)具有強效抗癌活性並減少對機制相關性副作用的誘發；以及(ⅳ)降低對常規NSAID敏感的哮喘患者中哮喘的誘發。COX-2的這些選擇性抑制劑還對胃肌肉收縮具有抑制作用，並可用於治療Alzheimer病以及絕經後婦女的骨質疏鬆症。
對COX-2的選擇性抑制劑已進行了積極的研究。例如，WO9606840、Bioorg,Med.Chem.Lett.5,2377(1 995)、Ann.Report.Med.Chem.,211(1997)以及許多其他文獻都報導了具有雜環基團作為基礎結構的COX-2抑制劑。
本發明的發明者為找出一種能夠選擇性且強效地抑制COX-2的作用的新化合物進行了廣泛的研究，其結果是發現二芳基苯並吡喃衍生物可實現所述要求。
發明簡述因此，本發明的目的是提供-種以下通式(Ⅰ)表示的二芳基苯並吡喃衍生物或其藥物學上可接受的鹽 其中Y是氧原子或硫原子；R1和R2可相同或不同，並獨立地是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、或羧基；
R3是式S(O)nR5的基團，其中n是0～2的整數，R5是氫原子、C1-C6低級烷基，或者式NR6R7的基團，其中R6和R7可相同或不同，並獨立地是氫原子、或C1-C6低級烷基；而且R4是惡唑基、苯並[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯並呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、或者以下結構所代表的經取代的基團 其中R8-R12可相同或不同，並獨立地是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、羥基烷基、硝基、式S(O)nR5的基團、式NR6R7的基團、三氟甲氧基、氰基、羧基、乙醯基、或者甲醯基，其中n、R5、R6和R7與上述X和R3中的定義相同，以及R13是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、三氟甲氧基、羧基、或乙醯基。
本發明的另-個目的是提供-種環氧酶-2抑制劑組合物，其包含有效量的上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥物學上可接受的鹽。
發明的詳細描述本發明的二芳基苯並吡喃衍生物或其藥物學上可接受的鹽能夠有效且選擇性地抑制COX-2之生物合成前列腺素的作用，其在炎症的發展過程中扮演著比COX-1更為重要的作用。
本發明的二芳基苯並吡喃衍生物可用作選擇性的COX-2抑制劑藥物，並用以下通式(Ⅰ)表示 其中Y是氧原子或硫原子；R1和R2可相同或不同，並獨立地是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、或羧基；R3是式S(O)nR5的基團，其中n是0～2的整數，R5是氫原子、C1-C6低級烷基，或者式NR6R7的基團，其中R6和R7可相同或不同，並獨立地是氫原子、或C1-C6低級烷基；而且R4是惡唑基、苯並[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯並呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、或者以下結構所代表的經取代的基團 其中
R8-R12可相同或不同，並獨立地是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、羥基烷基、硝基、式S(O)nR5的基團、式NR6R7的基團、三氟甲氧基、氰基、羧基、乙醯基、或者甲醯基，其中n、R5、R6和R7與上述X和R3中的定義相同，以及R13是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、三氟甲氧基、羧基、或乙醯基。
另外，上述通式(Ⅰ)的二芳基苯並吡喃衍生物可形成藥物學上可接受的鹽，這些鹽通常是指可形成鹼金屬鹽、酸加成鹽或鹼加成鹽的鹽，而且由於是無毒性的而在藥物學上是可接受的。化合物(Ⅰ)之藥物學上可接受的酸加成鹽衍生於有機酸或無機酸。本發明中所用的無機酸例如是鹽酸、溴酸、碘酸、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸。本發明所用的有機酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、天冬氨酸、抗壞血酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或水楊酸。
化合物(Ⅰ)之藥物學上可接受的鹼加成鹽是衍生於Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn的金屬鹽，或者是衍生於N,NI-二苄基亞乙基二胺、膽鹼、氯普魯卡因、二乙醇胺、亞乙基二胺、N-甲基穀氨醯胺和普魯卡因的有機鹽。
雖然本發明之二芳基苯並吡喃衍生物(Ⅰ)的使用沒有具體限制，但可用於治療例如炎性疾病、或者用作勞動疼痛、頭痛的止痛藥、或者用作解熱藥。不作具體限制，本發明的化合物(Ⅰ)還可用於治療關節炎，如風溼性關節炎、關節強硬性脊椎炎、痛風性關節炎、骨關節炎。本發明的化合物(Ⅰ)還可用於治療哮喘、支氣管炎、痛經、腱炎、滑囊炎，而且還可用於治療與皮膚有關的疾病如牛皮癬、溼疹、燒傷和皮炎。同樣，本發明的化合物(Ⅰ)還可用於治療諸如消化道潰瘍、胃炎、局部腸炎、結腸憩室炎、胃腸道出血等的疾病。本發明的化合物(Ⅰ)還可通過抑制細胞的轉化以及轉移癌症的生長來治療癌症。再者，其可用於治療和預防環氧酶參與的增殖作用表現異常的疾病，如糖尿病性視網膜病和癌性血管化。其還可有效治療Alzheimer病，並用於預防骨質疏鬆症以及治療青光眼。
本發明的化合物(Ⅰ)可用作常規非甾體抗炎藥的替代藥物，這是因為其對COX-2具有高活性和特異性。具體而言，本發明的化合物可在罹患血凝血酶原過少(hypoprothrombinemia)、血友病或腎病、或者等待手術、或者胃腸道紊亂復發的患者中用作替代藥物，例如抗凝劑攝取導致的凝血異常。
除如以上所述本發明的化合物可用於治療人疾病外，其還可用於治療溫血動物如鼠、家鼠、馬、羊、狗、貓等的疾病。
本發明的化合物(Ⅰ)可用於完全或者部分地替代現有非甾體抗炎製劑中的活性成分。換言之，二芳基苯並吡喃衍生物或其藥物學上可接受的鹽可單獨或者與一種或多種以下組分聯合使用(ⅰ)疼痛緩解藥，包括乙醯氨基酚(acetoaminophen)或非那西丁；(ⅱ)強化因子，包括咖啡因；(ⅲ)H2-拮抗劑；(ⅳ)減充血劑，包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、二甲矽油、苯福林、苯基丙醇胺、偽麻黃鹼、羥甲唑啉、propylhexedrine或左旋脫氧麻黃鹼；
(ⅴ)鎮咳藥，包括可待因、氫可酮、咳美芬、噴扎維林、或右旋甲嗎喃(dextramethorphan)；(ⅱ)前列腺素，包括米索前列醇、恩前列素、riprostil、奧諾前列醇(omoprostol)、或羅沙前列醇；(ⅶ)利尿劑；(ⅷ)具有或者沒有鎮靜作用的抗組胺藥。
本發明的化合物(Ⅰ)優選包括以下化合物2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-(N-甲基氨基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-異丙基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-乙基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-羥甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-羥基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-羥基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-乙醯基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,4-二甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-甲醯基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-羧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(N-甲基-3-吡唑基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,4-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(1-萘基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-惡唑基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-苯並[b]噻吩基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-5-吡啶基)-7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；7-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-噻唑基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(苯並呋喃-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-吡嗪基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-5-吡啶基)-6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；7-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-三氟甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氟-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-呋喃基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(5-茚滿基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-6-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3,4-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-((4-甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-((3,4-亞甲二氧基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-7-氟-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-6-氟-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-呋喃基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3,4-二氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-羥基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-羥基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；6-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮。
本發明的二芳基苯並吡喃衍生物可根據反應路線1-6來製備。反應路線中的R1、R2、R3和R4與以上定義相同。
反應路線1 其代表製備二芳基苯並吡喃衍生物的四步反應法。在步驟1中，經取代的乙醯苯(1)與經取代的醛(2)在氫氧化鉀鹼存在時進行縮合反應，由此製備查耳酮(3)。在步驟2中，添加I2作為催化劑，使查耳酮(3)環化，由此製備黃酮衍生物。該步驟中合適的溶劑是二甲基亞碸(DMSO)。在步驟3中，通過黃酮衍生物(4)與I2或者N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)的反應製備3-滷代黃酮衍生物。在步驟4中，使用鈀作為催化劑，用R4基團取代的硼酸使經取代的黃酮衍生物(5)進行交叉偶聯反應，由此製備其中3位被R4基團取代的苯並吡喃衍生物(7)(Synth.Commun.,11,513,(1981))。
反應路線2 其是製備二芳基苯並吡喃衍生物的3步轉化反應法。在步驟1中，在-78℃的溫度下，使具有甲基硫基作為R3的黃酮衍生物(4)在二異丙基醯胺鋰(LDA)存在下與I2反應，由此製備化合物(8)(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.799(1985))。在步驟2中，用過硫酸氫鉀或者3-氯過苯甲酸(MCPBA)進行氧化，由此製備甲基磺醯基黃酮(10)。在步驟3中，使用鈀作為催化劑，用硼酸(6)使化合物(10)進行交叉偶聯反應，由此製備苯並吡喃衍生物(11)。
或者，化合物(11)用以下方法來製備。首先，用過硫酸氫鉀氧化具有甲基硫基作為R3的化合物(4)，由此製備甲基磺醯基取代的黃酮衍生物(9)；然後使化合物(9)與I2和[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(BTI)反應，製備化合物(10)；最後按照上述反應的步驟3製備苯並吡喃衍生物(11)。
反應路線3 其是製備二芳基苯並吡喃衍生物的3步改進反應法。在步驟1中，在N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)存在下在氯仿中回流具有甲基硫基作為R3的黃酮衍生物(4)，由此製備溴代黃酮(12)。在步驟2中，用過硫酸氫鉀或MCPBA進行氧化，由此製備甲基磺醯基黃酮(13)。在步驟3中，使用鈀催化劑，用硼酸(6)使化合物(13)進行交叉偶聯反應，由此製備經取代的苯並吡喃衍生物(11)。
反應路線4 其是製備二芳基苯並吡喃硫酮衍生物的一步反應法。在甲苯中回流二芳基苯並吡喃衍生物和Lawesson試劑(2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫代-2,4-diphosphentan-2,4-二硫酸；Org.Synth.Coll.,7,372(1990))或者P4S10，由此製備苯並吡喃硫酮衍生物(14)。
反應路線5 當R3=MeS 其是製備二芳基苯並吡喃衍生物的3步反應法。在步驟1中，用過硫酸氫鉀或MCPBA氧化化合物(5)，由此製備甲基亞硫醯基黃酮衍生物(15)。在步驟2中，使黃酮衍生物(15)與三氟乙酸酐(TFAA)、氯氣、氨水反應，由此製備氨基磺醯基黃酮衍生物。在步驟3中，使用鈀作為催化劑，用硼酸(6)使氨基磺醯基黃酮衍生物(16)進行交叉偶聯反應，由此製備苯並吡喃衍生物(17)。
反應路線6 其是製備二芳基苯並吡喃衍生物的改進反應法。在步驟1中，使用鈀作為催化劑，用硼酸(6)使反應路線5中製得的黃酮衍生物(15)進行交叉偶聯反應，由此製備苯並吡喃衍生物(18)。在下一步中，在與反應路線5之步驟2相同的條件下製備苯並吡喃衍生物(17)。
將通過以下實施例和實驗例更為詳細地描述本發明，但它們並不是對本發明範圍的限制。實施例13-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟12′-羥基-4-(甲基硫基)查耳酮在0℃下，將KOH(8.96g,2.0當量)在水(40ml)中的溶液滴加至2′-羥基乙醯苯(10.88g,80mmol)和4-(甲基硫基)苯甲醛(12.16g,80mmol)在乙醇(120ml)中的溶液內。在室溫下攪拌混合物24小時。溶液用3NHCl(88ml)酸化，然後用CH2Cl2(每次100ml)萃取兩次。有機層用飽和氯化鈉洗滌，然後在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，然後減壓濃縮。用二氯甲烷和石油醚對殘留物進行重結晶，得到黃色固體的標題化合物(42.01g,65％)。
mp:98-100℃1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ7.94-7.86(2H,m),7.65-7.47(6H,m),7.29-7.25(2H,m),7.05-6.92(2H,m),2.53(3H,s)IR(KBr):2911,1658,1433,1306,1090,1013cm-1步驟22-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮將步驟1中製得的2′-羥基-4-(甲基硫基)查耳酮(9.5g,35.15mmol)和催化量的I2溶解在二甲基亞碸(DMSO,100ml)中，所得混合物在180℃的溫度下攪拌半個小時。用TLC鑑別反應已進行完全後，將所得的暗色溶液傾倒至過量的冰-水(約300ml)中，然後攪拌10分鐘。混合物用CH2Cl2(每次100ml)萃取兩次。有機層用飽和Na2S2O3(100ml)、鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，然後減壓濃縮。殘留物用CH2Cl2和石油醚重結晶，得到淡黃色固體的標題化合物(7.54g,80％)。
Mp:110-112℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.25-8.22(m,1H),7.86-7.83(m,2H),7.73-7.66(1H,m),7.58-7.55(m,1H),7.45-7.40(1H,m),7.37-7.33(2H,m),6.83(1H,s),2.55(3H,s)IR(KBr):1654,1594,1464,1379,1099cm-1步驟33-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮於-78℃和氬氣下用注射器向在步驟2中得到的2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.20g,0.75mmol)在無水四氫呋喃(THF,15ml)內的溶液中添加2M的LDA(0.38ml,1當量)，同時進行攪拌，共15分鐘，然後添加在THF(5ml)中的碘(0.19g,0.75mmol)。將混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時。反應完全後，將反應混合物傾倒至飽和Na2S2O3(100ml)中，攪拌1小時，然後用CH2Cl2(每次30ml)萃取混合物兩次，用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，接著過濾。殘留物進行快速色譜分離，其中使用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)的混合物作為洗脫劑，得到淡黃色固體的標題化合物(0.23g,78％)。
mp:150-152℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.30-8.27(1H,m),7.77-7.74(2H,m),7.73-7.70(1H,m),7.51-7.44(2H,m),7.38-7.35(2H,m),2.57(3H,s)IR(KBr):3032,2912,1646,1599,1490,1330,1060,752cm-1步驟43-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1苯並吡喃-4-酮於0℃下向步驟3中製得的3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.34g,0.86mmol)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的溶液內滴加過硫酸氫鉀(1.59g,2.59mmol)在水(10ml)中的溶液。所得混合物攪拌3小時。溶液用CH2Cl2(每次20ml)萃取兩次，有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。所得溶液進行過濾，然後減壓濃縮。殘留物用二氯甲烷和石油醚重結晶，得到白色固體的標題化合物(0.33g,90％)。
mp:164-165℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.33-8.29(1H,m),8.15-8.12(2H,m),8.03-7.99(2H,m),7.80-7.74(1H,m),7.53-7.49(2H,m),3.16(3H,s)IR(KBr):1643,1470,1301,1151,960,750cm-1步驟53-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮在步驟4中得到的3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.33g,90％)、4-氟苯硼酸(0.036g,0.26mmol)在甲苯(1ml)和EtOH(1ml)中的溶液內添加2M碳酸鈉水溶液(0.61ml),然後加入四(三苯基膦)鈀(0.014g,0.012mmol)，在90℃下攪拌4小時。減壓濃縮後，將其溶解在二氯甲烷(10ml)中，並用水、鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥。所得溶液進行過濾，並減壓濃縮。殘留物進行快速色譜分離，其中使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物作為洗脫劑，得到淡黃色固體的標題化合物(0.046g,59％)。
mp:208-210℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.30(1H,m),7.90-7.87(2H,d),7.79-7.73(1H,m),7.62-7.60(2H,d),7.57-7.54(1H,d),7.51-7.46(1H,m),7.21-7.16(2H,m),7.07-7.01(2H,m),3.07(3H,s)IR(KBr):3017,2922,1640,1509,1468,1378,1290,1230,1155,1142,770cm-1


實施例223-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟13-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮將(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.50g,1.86mmol)和NBS(0.36g,2.05mmol)在CHCl3(30ml)中的溶液加熱至回流共5小時。所得混合物用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後減壓濃縮。殘留物進行快速色譜分離，其中使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)的混合物作為洗脫劑，得到淡黃色固體的標題化合物(0.60g,93％)。
mp:162-163℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.30-8.27(1H,m),7.84-7.80(2H,m),7.74-7.69(1H,m),7.51-7.43(2H,m),7.38-7.34(2H,m),2.55(3H,s)IR(KBr):1658,1611,1463,1331,1065,753cm-1步驟23-溴-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例1步驟4相同的氧化方法，但用上述步驟1中製得的3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.6g,0.86mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，得到固體的標題化合物(0.59g,90％)。
mp:211-213℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.34-8.30(1H,m),8.15-8.05(4H,m),7.80-7.74(1H,m),7.54-7.49(2H,m),3.15(3H,s)IR(KBr):1646,1310,1146,1075cm-1步驟33-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例1步驟5相同的方法，但用3-溴-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.18g,0.47mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，並用間甲苯基硼酸(0.071g,0.52mmol)替換4-氟苯硼酸，得到固體的標題化合物(0.13g,70％)。
mp:178-179℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.31-8.29(1H,m),7.87-7.84(2H,m),7.76-7.72(1H,m),7.64-7.61(2H,m),7.56-7.44(2H,m),7.22-7.06(2H,m),6.96-6.93(1H,m),3.05(3H,s),2.31(3H,s)
IR(KBr):2920,1639,1465,1377,1299,1149,771cm-1實施例233-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例22步驟3相同的步驟，但用鄰甲苯基硼酸替換間甲苯基硼酸，得到固體的標題化合物。
mp:190-191℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.29(1H,m),7,86-7.83(2H,m),7.79-7.74(1H,m),7.60-7.57(3H,m),7.51-7.46(1H,m),7.28-7.26(2H,m),7.18-7.16(1H,m),7.01-6.99(1H,m),3.04(3H,s),2.15(3H,s)IR(KBr):1618,1376,1324,1156,766cm-1實施例243-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例22步驟3相同的步驟，但用3-氯苯硼酸替換間甲苯基硼酸，得到固體的標題化合物。
mp:195-196℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.27(1H,m),7.91-7.89(2H,m),7.80-7.74(1H,m),7.64-7.61(2H,m),7.58-7.49(2H,m),7.31-7.28(2H,m),7.26-7.25(1H,m),7.07-70.5(1H,m),3.07(3H,s)IR(KBr):1645,1466,1377,1141cm-1實施例253-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例22步驟3相同的步驟，但用3-氟苯硼酸替換間甲苯基硼酸，得到固體的標題化合物。
mp:225℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.36-8.33(1H,m),7.91-7.89(2H,m),7.80-7.73(1H,m),7.64-7.61(2H,m),7.58-7.46(2H,m),7.34-7.28(2H,m),7.08-6.97(2H,m),3.07(3H,s)IR(KBr):3022,1646,1468,1379,1296,1142,770cm-1實施例263-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例22步驟3相同的步驟，但用3-氯-4-氟苯硼酸替換間甲苯基硼酸，得到固體的標題化合物。
mp:196℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.25(1H,m),7.94-7.91(2H,m),7.80-7.75(1H,m),7.65-7.61(2H,m),7.58-7.47(2H,m),7.34-7.31(1H,m),7.13-7.01(2H,m),3.08(3H,s)IR(KBr):1618,1466,1375,1301,1144,761cm-1實施例273-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟13-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟5的方法，但用3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.1g,0.29mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，並用4-氯苯硼酸(0.05g,0.32mmol)替換4-氟苯硼酸，得到固體的標題化合物(0.02g,20％)。
mp:145-147℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.30-8.26(1H,m),7.73-7.72(1H,m),7.55-7.44(3H,m),7.33-7.29(3H,m),7.20-7.12(4H,m),2.48(3H,s)IR(KBr):1636,1594,1465,1092cm-1步驟23-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟4的方法,但用3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.05g,0.12mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮,得到固體的標題化合物(0.048g,89％)。
mp:187-188℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.28(1H,m),7.91-7.89(2H,m),7.79-7.73(1H,m),7.63-7.61(2H,m),7.57-7.46(2H,m),7.34-7.27(2H,m),7.17-7.14(2H,m),3.08(3H,s)IR(KBr):3083,2926,1617,1465,1377,1301,1157,1091,770cm-1實施例283-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟4的方法，但用3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.06g,0.14mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，得到固體的標題化合物(0.059g,90％)。
mp:168-170℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.28(1H,m),7.92-7.89(2H,m),7.77-7.73(1H,m),7.63-7.46(6H,m),7.11-7.08(2H,m),3.08(3H,s)IR(KBr):3027,2925,1640,1465,1375,1300,1142,772cm-1實施例292-(4-(甲基硫基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟5的方法,但用3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.01g,0.32mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，並用4-三氟甲基苯硼酸(0.066 g,0.35mmol)替換4-氟苯硼酸，得到固體的標題化合物(0.05g,40％)。
mp:189-192℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.31-8.27(1H,m),7.77-7.70(1H,m),7.61-7.54(3H,m),7.49-7.43(1H,m),7.39-7.36(2H,m),7.31-7.28(2H,m),7.15-7.11(2H,m),2.48(3H,s)IR(KBr):2870,1663,1425,1295,1010cm-1實施例302-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟4的方法，但用2-(4-(甲基硫基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.027g,0.065mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，得到固體的標題化合物(0.03g,100％)。
mp:213-216℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.33-8.29(1H,m),7.92-7.88(2H,m),7.81-7.75(1H,m),7.63-7.47(6H,m),7.37-7.34(2H,m),3.08(3H,s)IR(KBr):2927,1641,1455,1378,1325,1143,1109,1017,771cm-1實施例313-(3,5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟13-(3,5-二氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟5的方法，但用3,5-二氯苯硼酸(0.067g,0.35mmol)替換4-氟苯硼酸，並用3-溴-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.1g,0.29mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，得到固體的標題化合物(0.043g,36％)。
mp:198-200℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.29-8.25(1H,m),7.77-7.70(1H,m),7.57-7.43(2H,m),7.35-7.14(5H,m),6.94-6.92(1H,m),6.75-6.74(1H,m),2.50(3H,s)IR(KBr):2880,1650,1430,1253,950cm-1步驟23-(3,5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1步驟4的方法進行氧化，但用3-(3,5-二氯苯基)-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.04g,0.096mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮得到固體的標題化合物(0.02g,47％)。
mp:258-260℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.28(1H,m),7.97-7.93(2H,m),7.81-7.75(1H,m),7.66-7.62(2H,m),7.59-7.48(2H,m),7.35-7.33(1H,m),7.11-7.10(2H,m),3.08(3H,s)IR(KBr):3011,2920,1628,1580,1453,1373,1305,1299,1155,961,764cm-1實施例323-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮和3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟12-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(N-氧-3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮使實施例15中得到的2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.2g,0.54mmol)和MCPBA(0.18g,0.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液回流1.5小時。然後將混合物冷卻至室溫，並用1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機層乾燥，然後真空濃縮，得到淡黃色固體的標題化合物(0.2g)。
mp:231-232℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32-8.28(1H,m),8.18-8.15(1H,m),8.04-8.03(1H,m),7.99-7.95(2H,m),7.83-7.76(1H,m),7.69-7.65(2H,m),7.60-7.50(2H,m),7.33-7.21(2H,m),3.11(3H,s)IR(KBr):2923,1641,1467,1385,1303,1261,1144,760cm-1步驟2化合物A3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮化合物B3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮於110℃的溫度下將2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(N-氧-3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.2g,0.51mmol)在POCl3(2ml)中的溶液加熱6.5小時。蒸發過量的POCl3後，將殘留物傾倒至冰中，並用氨水使其成為鹼性，然後用二氯甲烷萃取。蒸發溶劑後，殘留物進行快速色譜分離，得到淡黃色固體的標題化合物(A；0.092g,B；0.03g)。化合物Amp:232-233℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.31-8.28(1H,m),8.14-8.06(2H,m),7.96-7.93(2H,m),7.82-7.75(1H,m),7.73-7.69(1H,m),7.64-7.48(4H,m),7.42-7.36(1H,m),3.09(3H,s)IR(KBr):2920,1647,1465,1308,1140,760cm-1化合物Bmp:235-236℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.51-8.49(1H,m),8.33-8.29(2H,m),7.92-7.89(2H,m),7.83-7.76(1H,m),7.63-7.42(5H,m),3.06(3H,s)IR(KBr):2925,1643,1466,1307,1145,767cm-1實施例332-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮於100℃下將實施例22步驟2中得到的3-溴-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.5g,1.32mmol)和2-三丁基錫基吡啶(0.58g,1.58mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.15g,0.13mmol)在N-甲基-2-吡咯烷(50ml)和乙醇(1ml)中的溶液加熱24小時。然後將混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯稀釋，接著用celite墊過濾。混合物用5％的KF水溶液洗滌，乾燥，然後濃縮。殘留物進行快速色譜分離，得到淡黃色固體的標題化合物(0.27g)。
mp:203-204℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.55-8.52(1H,m),8.33-8.29(1H,m),7.88-7.84(2H,m),7.79-7.73(2H,m),7.60-7.55(3H,m),7.51-7.46(2H,m),7.29-7.24(1H,m),3.05(3H,s)IR(KBr):3058,1642,1467,1382,1303,1146,769cm-1實施例346-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟15′-氟-2′-羥基-4-(甲基硫基)查耳酮按照與實施例1之步驟1相同的方法由4-(甲基硫基)苯甲醛和5′-氟-2′-羥基乙醯苯製備標題化合物。
mp:147-148℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.92(1H,d,J=15.6Hz),7.61-7.57(3H,m),7.50(2H,d,J=15.3Hz),7.30-7.21(2H,m),7.03-6.98(1H,m),2.54(3H,s)IR(淨):1640,1573,1482,1359,1170,1097,776cm-1步驟26-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例1之步驟2相同的方法由5′-氟-2′-羥基-4-(甲基硫基)查耳酮和碘製備標題化合物。
mp:177-178℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.88-7.81(3H,m),7.59-7.55(1H,m),7.45-7.39(1H,m),7.37-7.33(2H,m),6.78(1H,s),2.55(3H,s)IR(淨):1639,1579,1261,818cm-1步驟36-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例1之步驟4相同的方法由6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.16-8.08(4H,m),7.91-7.87(1H,m),7.65-7.60(1H,m),7.51-7.44(1H,m),6.89(1H,s),3.12(3H,s)步驟46-氟-3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮在室溫下攪拌6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(3.5g,11mmol)、碘(2.8g,11mmol)及[二(三氟乙醯氧基)碘]-苯(3.5g,11mmol)在CH2Cl2(250mnl)中的溶液24小時。所得混合物用飽和Na2S2O3(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)、然後鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥，然後濃縮。所得殘留物用二氯甲烷和石油醚重結晶，得到白色固體的標題化合物(2.5g,71％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.14-8.10(2H,m),8.01-7.91(3H,m),7.55-7.44(2H,m),3.15(3H,s)步驟56-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照與實施例1之步驟5相同的方法由6-氟-3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮和三甲氧基-3-吡啶基硼酸鋰製備標題化合物。
mp:233-234℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.60-8.54(1H,m),8.36-8.28(1H,m),7.96-7.88(3H,m),7.77-7.73(1H,m),7.62-7.47(4H,m),7.40-7.34(1H,m),3.07(3H,s)IR(淨):2928,1642,1483,1272,1152,766cm-1實施例356-氟-3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)-苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例34之步驟5的方法，但用三甲氧基-2-甲基-5-吡啶基硼酸鋰替換三甲氧基-3-吡啶基硼酸鋰，得到固體的標題化合物。
mp:145-148℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.20-8.19(1H,m),7.95-7.89(3H,m),7.63-7.45(5H,m),7.23-7.20(1H,m),3.08(3H,s),2.58(3H,s)IR(KBr):2925,1613,1451,1315,1150,767cm-1實施例363-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮實施例1中製得的3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.45g,1.14mmol)和Lawesson試劑(0.23g,0.57mmol)在甲苯(10ml)中的溶液回流1小時。所得混合物濃縮,然後進行快速色譜分離,其中使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯乙烷(1∶1∶1)的混合物作為洗脫劑,得到深綠色固體的標題化合物(0.4g,85％)。
mp:203-205℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.67-8.64(1H,m),7.88-7.85(2H,d),7.80-7.75(1H,m),7.60-7.57(2H,d),7.55(1H,s),7.51-7.46(1H,m),7.16-7.02(4H,m),3.06(3H,s)IR(KBr):2929,1605,1589,1536,1508,1459,1400,1377,1314,1297,1254,1151,833cm-1
表2


實施例472-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟13-溴-6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮使實施例34之步驟2中得到的6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(7.43g,25.95mmol)和NBS(6.93g,38.93mmol)在CHCl3(100ml)中的溶液回流20小時。所得混合物用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。所得殘留物用二氯甲烷和石油醚重結晶，得到固體的標題化合物(7.38g,78％)。
mp:228-229℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.93(1 H.dd,J=7.8,3.0Hz),7.84-7.79(2H,m),7.5-7.50(1H,m),7.48-7.41(1H,m),7.39-7.34(2H,m),2.56(3H,s)IR(KBr):1651,1477,1261,1062,823cm-1步驟23-溴-6-氟-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮於0℃下將MCPBA(4.0g,19.9mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液添加至步驟1中製得的3-溴-6-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(7.3g,19.9mmol)在CH2Cl2(700ml)中的溶液內。該溶液用飽和Na2CO3(每次100ml)洗滌兩次，有機層用水、鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，殘留固體進行快速色譜分離，其中使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)的混合物作為洗脫劑，得到固體的標題化合物(6.1g,80％)。
mp:172-174℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.05-8.01(2H,m),7.96-7.93(1H,m),7.86-7.82(2H,m),7.57-7.44(2H,m),2.83(3H,s)IR(淨):2988,1657,1481,1275,1261,1081cm-1步驟32-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-溴-6-氟-4H-1-苯並吡喃-4-酮使3-溴-6-氟-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(6.17g,16.18mmol)在TFAA(三氟乙酸酐，100ml)中的溶液同流2小時。除去溶劑，用三乙胺/甲醇溶液(50ml,1∶1)其同蒸發所得殘留物，得到油狀物。將該油狀物溶解在AcOH(100ml)中，然後在室溫下於AcOH(50ml)中用Cl2處理。攪拌2小時後，除去溶劑，然後將THF(100ml)添加在所得的產物中。在℃下添加過量的NH4OH溶液，反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水，產物用乙酸乙酯(每次100ml)萃取兩次。萃取物用無水硫酸鎂乾燥，然後濃縮。所得殘留物用二氯甲烷和使用醚重結晶，得到固體的標題化合物(3.83g,60％)。
mp:266-267℃1H NMR(CDCl3-MeOH-d4,300MHz):δ8.12-8.10(2H,m),8.02-7.99(2H,m),7.92(1H,dd,J=8.1,3.0Hz),7.64-7.51(2H,m)IR(KBr):3300,3236,1647,1552,1481,1333,1163,1081,755cm-1步驟42-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例1之步驟5的方法,但用苯硼酸(0.056g,0.459mmol)替換4-氟苯硼酸，並用2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-溴-6-氟-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.153g,0.38mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)-苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，得到固體的標題化合物(0.08g,53％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.22-8.19(2H,m),7.96-7.94(2H,m),7.82-7.75(1H,m),7,60(1H,d,J=8.4Hz),7.54(2H,bs,NH2),7.46(1H,m),7.32-7.19(5H,m)IR(KBr):3358,3268,3069,2924,1691,1481,1306,1164,750cm-1實施例48-58按照與實施例47之步驟4中所述的相同方法製備實施例48-58的本發明化合物，但用合適的硼酸或硼酸酯替換苯硼酸，而且在實施例52-58中，按照與6-氟相同的方法由2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備必須的起始物2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-溴-4H-1-苯並吡喃-4-酮。這些化合物和它們的物理性質示於表3中。

表3


實施例592-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮步驟17-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例1之步驟5的方法，但用3-溴-7-氟-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.3g,0.79mmol)替換3-碘-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，前者是按照類似於實施例47之步驟1和步驟2的方法類似於6-氟由7-氟-2-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備的，得到標題化合物(0.26g,82％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.33-8.30(1H,m),7.70-7.63(2H,m),7.50-7.43(2H,m),7.61(1H,brs),7.28-7.25(1H,m),7.23-7.16(2H,m),7.05-6.99(2H,m),2.73(3H,s)步驟22-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例47之步驟3的方法,但用7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.18g,0.454mmol)替換3-溴-6-氟-2-(4-(甲基-亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮，得到固體的標題化合物(0.07g,37％)。
mp:214-215℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.34-8.29(1H,m),7.88-7.85(2H,m),7.55-7.52(2H,m),7.25-7.15(4H,m),7.07-7.01(2H,m),4.94(2H,s)實施例602-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例59之步驟2中所述的方法由7-氟-3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:188℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.34-8.29(1H,m),7.87-7.85(2H,m),7.59-7.56(2H,m),7.40-7.32(1H,m),7.25-7.02(5H,m),4.96(2H,s)實施例612-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例59之步驟2中所述的方法由7-氟-3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:239-240℃1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.26-8.21(1H,m),7.85-7.82(2H,m),7.58-7.55(2H,m),7.47-7.44(1H,m),7.38(2H,s),7.36-7.28(2H,m),7.11-6.97(3H,m)實施例622-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3,4-二氯-苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例59之步驟2中所述的方法由7-氟-3-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基亞硫醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:190-191℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.33-8.28(1H,m),7.91-7.89(2H,m),7.57-7.54(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.23-7.19(2H,m),7.00-6.97(1H,m),4.98(2H,s)實施例632-(4-氨基磺醯基)苯基-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例47之步驟4中所述的方法由2-(4-氨基磺醯基)苯基-3-溴-6-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.87(2H,m),7.54-7.53(2H,m),7.51-7.37(2H,m),7.22-7.00(5H,m),4.90(2H,s),4.01(3H,s)實施例642-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮按照實施例47之步驟4中所述的方法由2-(4-(氨基磺醯基)-苯基)-3-溴-7-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:245℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.21-8.18(1H,m),7.87-7.85(2H,m),7.62-7.60(2H,m),7.22-7.05(6H,m),4.87(2H,s),4.09(3H,s)實施例652-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例47步驟4的方法由2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-溴-8-氯-5-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:279-281℃1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.96(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),7.79-7.76(2H,m),7.59-7.42(3H,m),7.46(2H,bs,NH2),7.25-7.14(4H,m),3.84(3H,s)IR(KBr):3290,3220,1627,1467,1416,1320,1226,1162,1037,815cm-1實施例662-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-羥基-4H-1-苯並吡喃-4-酮於0℃下將1.0M的BBr3(0.2ml)添加至2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮(0.03g,0.07mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液內。混合物在室溫下攪拌4小時，然後用CH2Cl2(10ml)稀釋。用水和鹽水洗滌後，溶液用無水硫酸鎂乾燥。粗產物用快速色譜純制，得到固體的標題化合物(0.02g,74％)。
mp:251-252℃1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.93(1H,d,J=9.3Hz),7.81-7.78(2H,m),7.62-7.60(2H,m),7.48(2H,bs,NH2),7.32-7.1 8(5H,m)IR(KBr):3311,3234,1639,,1592,1434,1223,1167,712cm-1實施例672-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-羥基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮根據實施例66中所述的方法由2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.88-7.84(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.60-7.51(3H,m),7.45(1H,s),7.21-7.16(2H,m),7.09-7.02(2H,m),4.92(2H,s)實施例682-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮根據實施例36中所述的方法由2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:224-225℃1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.32(1H,dd,J=8,4,3.0Hz),7.85-7.82(2H,m),7.82-7.47(4H,m),7.15-7.11(2H,m),7.08-7.02(2H,m),5.30(2H,bs,NH2)IR(KBr):3370,3278,1597,1493,1342,1258,1159,1086,768cm-1實施例692-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮根據實施例36中所述的方法由2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮製備標題化合物。
mp:197-199℃1H NMR(CDCl3-MeOH-d4,300MHz):δ8.67-8.63(1H,m),7.84-7.75(3H,m),7.59-7.46(5H,m),7.16-7.12(2H,m),7.06-7.01(2H,m)IR(KBr):3265,1590,1536,1339,1250,1154,1069,832cm-1實驗例1按照以下兩種方法測定上述實施例中製得的化合物與吲哚美辛對COX-2和COX-1的抑制效力。對COX-2和COX-1的抑制效力的結果示於表4中。1、評估對COX-2的抑制效力(J.Pharmacol.Exp.Ther.166,96(1969))用70％乙醇清洗C57BL/6鼠的腹部，小心地除去鼠腹部的毛，以免傷及腹膜，然後在腹腔中灌入5ml的冷PBS，並隨後多次用注射器收集巨噬細胞出血的腹腔液。所收集的液體在1500rpm下離心約5分鐘，並在由此得到的細胞沉澱物中添加包含青黴素(100單位/ml)和鏈黴素(100mg/ml)的RPMI-1640軟片，由此進行分散，並用500μM的阿司匹林處理使細胞中存在的COX-1失活。在各24孔微滴定板中放入1ml的細胞懸浮液，該懸浮液含有1×106個細胞，在5％CO2/95％O2和37℃的條件下培養2小時後，巨噬細胞粘附在板的底部。用PBS洗滌兩次，由此將沒有粘附的其他細胞除去。用差示計數法確定由以上方法得到的巨噬細胞的純度。在巨噬細胞中添加包含3％胎牛血清的RPMI-1640軟片(正常情況下5×105個細胞/ml)，然後用LPS(脂多糖)處理，使最終濃度為10μg/ml，將其在5％CO2和37℃的條件下培養16小時。用LPS誘導COX-2後，除去細胞培養基，然後用PBS衝洗巨噬細胞2次。在各孔中再次加入1ml的RRPI-1640軟片，並用合適濃度的樣品處理後，在37℃的溫度下培養10分鐘。用花生四烯酸處理，使它們的最終濃度為10μM，然後再培養10分鐘，得到所有的反應物的上清液。用PGE2放射免疫分析法測定反應物上清液中產生的PGE2的量。10μM花生四烯酸處理和沒有10μM花生四烯酸處理之間在反應物之上清液中產生的PGE2的量的差異作為100％的COX-2活化。2、評估對COX-1的抑制效力按照與上述評估對COX-2的抑制效力相同的方法進行，但是在巨噬細胞的粘附中沒有用阿司匹林和LPS的預處理。
表4

實驗例2用以下2種方法測量上述實施例中的某些化合物及吲哚美辛對鼠耳中浮腫的抑制作用以及對鼠腿上由鹿角菜膠誘發的浮腫的抑制作用。對於鼠耳中的浮腫以及鼠腿上由鹿角菜膠誘發的浮腫的抑制作用的結果示於表5中。1、對鼠耳中浮腫的抑制作用的測量將合適量的樣品在20μl的DMSO∶丙酮(1∶9)混合溶劑中的溶液塗敷在體重為20g的ICR小鼠左耳上，30分鐘後，在兩隻耳朵上都塗敷25μg的TPA(十四烷醯基佛波醇乙酸酯)。在誘發TPA炎症後，在5小時內通過鼠耳中聚集的中性粒細胞的數量來測定對浮腫的抑制作用。中性粒細胞的數量是通過測量髓過氧物酶的活化來估算的。2、對鼠腿上由鹿角菜膠誘發的浮腫的抑制作用的測量向體重為150～200g的雄性Sprague-Dawley白鼠給藥合適量的樣品在0.5％羧甲基纖維素和0.2％Tween溶液中的混懸液，1小時後通過注射0.1ml(1％)的鹿角菜膠-鹽水溶液在鼠右腿上誘發浮腫。用鹿角菜膠誘發浮腫後立即以及之後3小時，用移位體積描記器(DisplacementPlethysmometer)(Ugo Basile,Italy)測量白鼠右腿的體積，由此評估浮腫率。在鹿角菜膠注射之前給藥鹿角菜膠注射藥物。根據以下等式1得到浮腫的抑制率。等式1％浮腫抑制率=(1-ΔV處理組/δV對照組)×100ΔV腿體積的變化表5

從以上表4可以看出，本發明的化合物(Ⅰ)對COX-2具有非常高的選擇性，使其能夠抑制COX-2的活性。
本發明涉及環氧酶-2的抑制劑組合物，該組合物具有一種或多種非毒性的藥物學上可接受的載體或輔劑或稀釋劑或其他活化組分以及治療有效量的化合物(Ⅰ)，而且本發明的組合物可為油狀或者為在含水介質中的溶液、混懸液或乳劑的形式，或者是可在無菌且無致熱源的水中溶解的粉末形式，其可以口服製劑或者非胃腸道製劑使用，例如皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸部注射、栓劑、或軟膏或凝膠劑、或者局部使用的製劑如混懸劑、漱口劑。
對於口服製劑，本發明的組合物可通過已知的方法用藥物學上可接受的載體和賦形劑來製備，例如是片劑、錠劑、糖衣片、水或油混懸劑、分散粉末或顆粒、乳劑、軟或硬明膠、糖漿、甘香酒劑，而且還可以單元劑量或多個劑量儲存在容器中。
片劑是口服製劑中的一種，其中本發明的化合物與製造片劑時通常使用的惰性添加劑混合。其實例包括但不現於賦形劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉，或成粒劑如玉米澱粉、藻酸，或崩解劑或偶聯劑如澱粉、明膠、金合歡膠，或潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石。片劑在使用時可無包衣，或者也可有包衣以防止在胃腸道中的吸收和片劑的崩解。例如，可使用定時抑制劑如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。硬膠囊是本發明的化合物與固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土的混合物，而軟膠囊是本發明的化合物與活性成分的混合物，所述活性成分是溶劑如水、可混合的聚乙二醇(PEG)、乙醇與油溶劑如花生油、液體石蠟、橄欖油的混合物。
液體混懸劑是活性成分與適用於製備液體混懸劑的賦形劑的混合物。用於液體混懸劑的賦形劑例如是懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、金合歡膠、或者作為脂肪酸與烯化氧的縮合物的聚氧乙烯硬脂酸酯或作為長鏈脂肪酸與烯化氧的縮合物的十七碳乙烯氧基鯨蠟醇；作為己糖醇酐與衍生於脂肪酸和氧化乙烯的酯的縮合物的聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；或者調溼劑或分散劑。液體混懸劑還可包括防腐劑、著色劑、調味劑、甜味劑。
油混懸劑是植物油如橄欖油、芝麻油或者礦物油如液體石蠟與活性成分的混合物，例如其包含增稠劑如蜂蠟、軟石蠟、鯨蠟醇。其還可包含防腐劑、著色劑、調味劑、甜味劑，但此等組合物可包含抗氧劑如維生素C以延長保存期。
分散粉末或顆粒包含與分散劑、調溼劑、懸浮劑和防腐劑混合的活性成分。分散劑的例子是如上所述的調溼劑和懸浮劑。其他賦形劑例如是甜味劑、調味劑、著色劑等。
油包水型乳劑是油相與乳化劑的混合物，所述油相例如是植物油如橄欖油或礦物油如液體石蠟，乳化劑例如是天然磷脂如大豆卵磷脂或脫水山梨醇單油酸酯，其衍生於己糖醇酐或脂肪酸，或者氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯，其是己糖醇酐與衍生於脂肪酸和氧化乙烯的酯的縮合物。
糖漿和甘香酒劑是甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖與活性成分的混合物。
非胃腸道製劑可以混懸液的形式注射，該混懸液是無菌注射液或者無毒性的藥物學上可接受的稀釋劑或溶劑如1,3-丁二醇與活性成分的混合物。可使用的賦形劑例如是水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。輔助溶劑如乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇也可使用。溫和的固定油通常用作溶劑或懸浮劑。為此目的，溫和的固定油可與合成的單、二甘油醚一起使用。同樣，可在注射製劑中使用脂肪酸如油酸。混合適當的溫和賦形劑如可可脂和聚乙二醇，後者在室溫下使栓劑保持為固體形式，而在直腸內則使栓劑熔融，由此製備栓劑劑型。其通過直腸給藥。
局部製劑通常包括藥物載體、輔助溶劑、乳化劑、滲透促進劑、防腐劑和治標劑。
如果用本發明得到組合物治療疾病，活性成分化合物(Ⅰ)的劑量取決於患者的年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排空速度、藥物組合、以及治療期間疾病的嚴重程度，但根據疾病的類型，其每日用量的範圍是0.01-140mg/kg(體重)，或者每位患者O.5mg-7g。例如，給藥O.01-50mg/kg(體重)或者每位患者0.5mg-3.5g即可有效地治療炎症。
一方面，與載體物質混合以確定一種配方所需要的本發明化合物的量根據給藥途徑和待治療的患者是不同的。例如，在向人給藥的口服製劑中，其包括5-95％的載體物質及0.5mg-5g的活性化合物，而在非胃腸道給藥的製劑中，其包括5-99％的載體物質和0.1mg-2.5g口服給藥時的活性成分。
應理解的是，上述詳細描述僅是用於說明本發明，而且在不偏離本發明的實質和範圍的情況下還可進行各種改進和變化。
權利要求
1.通式(Ⅰ)表示的化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中Y是氧原子或硫原子；R1和R2可相同或不同，並獨立地是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、或羧基；R3是式S(O)nR5的基團，其中n是0～2的整數，R5是氫原子、C1-C6低級烷基，或者式NR6R7的基團，其中R6和R7可相同或不同，並獨立地是氫原子、或C1-C6低級烷基；而且R4是惡唑基、苯並[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯並呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、或者以下結構所代表的經取代的基團 其中R8-R12可相同或不同，並獨立地是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、羥基烷基、硝基、式S(O)nR5的基團、式NR6R7的基團、三氟甲氧基、氰基、羧基、乙醯基、或者甲醯基，其中n、R5、R6和R7與上述X和R3中的定義相同，以及R13是氫原子、滷原子、C1-C6低級烷基、三氟甲基、烷氧基、羥基、三氟甲氧基、羧基、或乙醯基。
2.如權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其是2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-(甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-(N-甲基氨基)苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-異丙基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-乙基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-羥甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-羥基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,3-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,5-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-羥基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-乙醯基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,4-二甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-甲醯基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-羧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,5-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(N-甲基-3-吡唑基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-硝基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3,4-二氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(1-萘基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-溴苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-惡唑基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-苯並[b]噻吩基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-5-吡啶基)-7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；7-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-噻唑基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(苯並呋喃-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-吡嗪基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-3-(2-甲基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-5-吡啶基)-6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；6-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；7-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(2-三氟甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氟-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-氯-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(5-溴-3-吡啶基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(2-呋喃基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(5-茚滿基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；3-(4-氟苯基)-6-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3,4-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-((4-甲基硫基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-((3,4-亞甲二氧基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-7-氟-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-6-氟-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-氟-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-噻吩基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-呋喃基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3,4-二氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-羥基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-8-氯-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-甲氧基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-羥基-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；6-氟-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；7-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-甲基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；6-氟-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(2,3-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(4-氯苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-3-苯基-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮；2-(4-(氨基磺醯基)苯基)-7-氟-3-(3-吡啶基)-4H-1-苯並吡喃-4-硫酮。
3.環氧酶-2抑制劑組合物，其包括有效量之如權利要求1所述的化合物及其藥物學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)表示的二芳基苯並吡喃衍生物或其藥物學上可接受的鹽:其中:Y是氧原子或硫原子;R
文檔編號C07D407/04GK1323301SQ99812272
公開日2001年11月21日 申請日期1999年8月20日 優先權日1998年8月22日
發明者朱泳協, 李昶勳, 廬旻秀, 河駿龍, 崔鎮圭, 林慶珉, 金鎮官, 姜仙花 申請人:株式會社太平洋