新的三氮雜苯並[a]萘並[2,1,8-cde]薁衍生物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-05-11 23:41:56 2

專利名稱：新的三氮雜苯並[a]萘並[2,1,8-cde]薁衍生物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
專利說明新的三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁衍生物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物 本發明涉及新的三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁化合物、其製備方法以及含有它們的藥物組合物。
現有文獻提供了大量的具有象牙烷(eburnane)結構的化合物，尤其是專利說明書US 3 454 583，其涉及長春胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氫-14-羥基-象牙烯寧-14-甲酸甲酯)和其血管擴張性質方面的化合物。專利申請FR 2433 528和FR 2 381 048提供了新的20，21-二去甲象牙烯寧化合物，專利申請EP 0 287 468提供了新的17-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧化合物。專利申請EP 0 658 557描述了在象牙烷骨架的14和15位被修飾的象牙烷化合物。專利申請EP 0 563 916描述了1H-吲哚-環己烷咪唑羧醯胺化合物。
除了是新的以外，本發明的化合物具有很有價值的藥理學性質。特別地，已發現它們是有效的選擇性或非選擇性酪氨酸羥化酶誘導劑。
更具體而言，本發明涉及式(I)的化合物及其對映異構體、非對映異構體、N-氧化物和其可藥用的酸或鹼加成鹽
其中 R1代表氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團、直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團或直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團； R2代表氫原子， 或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵； R3代表氫原子； R4代表氫原子或甲基或直鏈或支鏈的(C3-C6)烷基基團；直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團；直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團；芳基-(C1-C6)烷基基團，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或雜環烷基-(C1-C6)烷基基團，其中烷基部分是直鏈或支鏈的； 或R3和R4與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵； R5、R6、R7和R8可以相同或不同，其各自獨立地代表氫原子，或者一對孿位的取代基(R5和R6和/或R7和R8)形成氧代、硫代或亞氨基； R9代表氫或滷素原子，或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多滷代烷基、或氨基基團(其任選地被1或2個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)； R10和R11可以相同或不同，其各自獨立地代表氫或滷素原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多滷代烷基、或氨基基團(其任選地被1或2個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)； n代表0-4的整數，包括端值(0，1，2，3或4)； m代表0-2的整數，包括端值(0，1或2)； p代表0-3的整數，包括端值(0，1，2或3)； X代表基團NR12； R12代表氫原子或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；任選地取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或直鏈或支鏈的(C1-C6)多滷代烷基； 應當理解 芳基烷基表示芳基-烷基基團，其中烷基基團指1到6個碳原子的直鏈或支鏈，芳基基團指任選地取代的苯基或萘基基團， 當涉及直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基或芳基烷基基團的時候，表述「任選地取代」表示這些基團可以被一個或多個滷素原子、一個或多個羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基或氨基(其任選被1或2個相同或不同的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基取代)所取代， a、b、c和d表示式(I)的化合物中可能出現的手性中心。
可以提及的可藥用酸非限制性地包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
可以提及的可藥用鹼非限制性地包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺、賴氨酸等。
一個有利的實施方案涉及式(I)化合物，其中X代表基團NR12，其中R12代表氫原子。
另一個有利的實施方案涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子。
本發明另一個特別的實施方案涉及式(I)的化合物，其中R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵。
R9有利的代表氫或滷素原子。
R10和R11有利的各自代表氫原子。
本發明優選的化合物是式(I)的化合物，其中每對孿位取代基(R5和R6和/或R7和R8)形成氧代基團。
本發明另一個特別的實施方案涉及式(I)的化合物，其中R5和R6各自代表氫原子，並且另一對孿位取代基(R7和R8)形成氧代基團。
甚至更具體而言，本發明涉及下列式(I)的化合物 (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮， (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮， (12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮， (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮， (5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構體α)， (5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構體β)， (12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮。
優選的化合物的對映異構體、非對映異構體和N-氧化物以及其與可藥用的酸或鹼所形成的加成鹽也是本發明的一個完整部分。
化合物名稱前的符號(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)表示所獲得的產物是外消旋混合物，因此兩種構型都是可能的。
例如 (5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮表示所得產物是外消旋混合物，包含(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮和(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮。
化合物名稱前的符號(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-表示所獲得的產品是光學純的對映異構體。
例如 (5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮表示所得的光學純對映異構體產物是(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮。
對映異構體α和對映異構體β表示相應的外消旋混合物的光學純的對映異構體。
例如 (5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮(對映異構體α)表示如果對映異構體α代表(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮，則對映異構體β代表(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，所述方法特徵在於使用式(II)的化合物作為起始材料(其合成路徑描述於R.N.Schut和T.J.Leipzig，J.Het.Chem.3，(1966)，101-102)
其中R9、R10、R11、n、m和p如式(I)中所定義，與式(III)的化合物反應
其中R』代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團，Hal代表滷素原子，以產生式(IV)的化合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其隨後在氰基硼氫化鈉和乙酸存在下於無水介質中進行氫化反應，產生式(Vcis)的順式對映異構體混合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其在鹼金屬氫化物存在下，在0℃下於無水溶劑中進行差向異構化反應，產生式(Vtrans)的反式對映異構體混合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(Vcis)和式(Vtrans)的化合物全體構成了式(V)化合物全體
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所述， 式(V)的化合物在氰基硼氫化鈉和三氟乙酸存在下進行氫化反應，產生式(VI)的化合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(VI)的化合物隨後 在三甲基鋁的存在下，在0℃下於無水溶劑中與氯化銨作用產生式(VII)的化合物
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其在多聚甲醛和乙酸存在下環化產生式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義； 或者式(VI)的化合物在三氟乙酸存在下在無水溶劑中與氰酸鉀作用產生式(VIII)的化合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其與碳酸鉀作用產生式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(I/a)和式(I/b)的化合物構成式(I/c)的化合物的整體
其中R』5和R』6各自代表氫原子或一起構成氧代基團，R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 其在鹼金屬氫化物存在下還原產生式(I/d)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R』5、R』6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 式(I/c)和(I/d)的化合物與式(IX)的化合物作用 R′12一Hal (IX) ， 其中R』12如R12所定義，但氫原子除外，Hal代表滷素原子，以產生式(I/e)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R』7和R』8各自代表氫原子或一起構成氧代基團，R』5、R』6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義， 當R』5和R』6和/或R』7和R』8一起形成氧代基團時，其與Lawesson試劑作用產生式(I/f1)、(I/f2)或(I/f3)的化合物，它們是式(I)化合物的特例
其中R』5、R』6、R』7、R』8、R9、R10、R』12、n、m和p如前文所定義， 式(I/a)至(I/f3)的化合物構成式(I)化合物的整體，其可以按照常規的分離技術純化，如果需要的話可以轉化成其可藥用的酸或鹼加成鹽，並且可以在適當的時候按照常規的分離技術分離成其異構體。
式(II)、(III)和(IX)的化合物可從商業上獲得或者通過本領域技術人員公知的有機合成常規反應獲得。
式(I)的化合物具有有價值的藥理學性質，尤其是作為有效的酪氨酸羥化酶(TH)誘導劑。已知酪氨酸羥化酶是一種限速酶，其特別是控制中樞兒茶酚胺能和多巴胺能神經元中的神經遞質的合成。這些神經遞質的合成速率尤其與緊張性腦功能障礙相關，包括人的多種行為疾病，例如焦慮症、精神病、抑鬱症、應激等。
由於其能夠誘導酪氨酸羥化酶的優點，本發明的化合物因此在治療上用於治療抑鬱症、焦慮症、老齡化過程中的記憶障礙和/或神經變性疾病，以及用於帕金森病的姑息治療和調節應激反應。
本發明還涉及藥物組合物，該組合物包含單獨的作為活性成分的至少一種式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、N-氧化物或一種其可藥用的酸或鹼加成鹽，或者其與一種或多種可藥用的惰性無毒的賦形劑或載體的組合。
由此獲得的藥物組合物通常以某種劑型的形式提供，例如，其可以採用片劑、糖錠劑、膠囊、栓劑、可注射或可飲用的溶液形式，可以通過口服、直腸、肌內或胃腸外途徑施用。
在本發明的藥物組合物中，更特別提到的是適合於經口服、胃腸外(靜脈內、肌內或皮下)、經皮或透皮、陰道內、直腸、經鼻、經舌、含服、經眼部或經呼吸系統施用。
本發明用於胃腸外注射的藥物組合物尤其包括水性和非水性無菌溶液、分散液、混懸劑或乳劑，以及用於重構為可注射的溶液或分散液的無菌粉末。
本發明用於固體口服施用的藥物組合物尤其包括片劑或糖錠劑、舌下片劑、囊劑、膠囊和顆粒劑，本發明用於液體口服、經鼻、含服或眼部施用的藥物組合物尤其包括乳劑、溶液、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。
用於直腸或陰道施用的藥物組合物優選為栓劑或胚珠，用於經皮或透皮施用的藥物組合物尤其包括粉劑、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、凝膠和貼劑。
上述的藥物組合物用於說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
在可藥用的惰性無毒的賦形劑或載體中，可以提及的例子非限制性地包括稀釋劑、溶劑、防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、溶脹劑、崩解劑、延緩劑、潤滑劑、吸收劑、混懸劑、著色劑、矯味劑等。
可用的製劑根據患者的年齡和體重、給藥途徑、所用的藥物組合物、病症的性質和嚴重性以及是否採用任何相伴治療而不同。劑量範圍為0.1mg-100mg/天，施用一次或多次。
下列實施例用來說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
使用的起始材料是公知的產品或根據已知的方法製備。多種製備方法產生了用於製備本發明化合物的合成中間體。
實施例和製備中描述的化合物結構根據通常的譜學技術測定(紅外、核磁共振、質譜等)。
熔點採用TOTTOLI儀器(沒有意外欄校正)測定。當化合物是鹽形式時，熔點對應於鹽形式的化合物。
製備1(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯 步驟A1-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-2-酮 向100g 5-氯色胺鹽酸鹽在1.4升2-甲氧基乙醇中的溶液中加入60gNa2CO3。在氮氣下回流攪拌反應混合物。在5-6小時內滴加111.2g的5-溴戊酸酯在200ml 2-甲氧基乙醇中的溶液，加熱回流混合物24小時。冷卻後，反應混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。油狀物用500ml CH2Cl2和300ml水萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，隨後用Na2SO4乾燥並減壓濃縮。從9/1的丙酮/戊烷混合物中重結晶固體，獲得107g預期產物。
熔點155℃ 質譜(EI，m/z)276.8(M+)。
步驟B9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫-1H-吲哚並[2，3-a]喹嗪-5-基鎓四氟硼酸鹽 向上述步驟A的化合物在1.2升甲苯的溶液中加入83ml POCl3。在90℃下在氮氣中加熱反應混合物5小時。冷卻並攪拌混合物後，加入3-4升水，隨後分離。向水相中滴加436ml HBF4溶液。過濾後獲得98g預期的產物。用水洗滌，並用P2O5乾燥。
熔點＞280℃ 質譜(EI，m/z)346.5(M+)。
步驟C9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚並[2，3-a]喹嗪 將61g上述步驟B的產物溶於510ml甲醇和115ml去離子水中。劇烈攪拌反應混合物，回流加熱2.5小時直至發生溶解。停止回流，滴加115ml 4M的NaOH溶液。滴加完成後，將反應混合物冷卻至0-5℃，加入35ml 4M的NaOH溶液，劇烈攪拌0.5小時。過濾除去固體殘餘物，用水洗滌並在真空下用P2O5乾燥，得到42g預期的產物。
熔點114℃ 質譜(EI，m/z)257.78(M+)。
步驟D(1RS)-9-氯-2，3，4，6，7，12-六氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯 在氬氣氣氛中向25g上述步驟C的化合物的500ml蒸餾的CH2Cl2溶液中加入1.75g的4-(二甲基氨基)吡啶和25ml DIEA。在環境溫度下攪拌，直至溶解。加入19ml ClCO2Et(97％)的蒸餾二氯甲烷溶液。在環境溫度下攪拌12小時後，過濾反應混合物，用120ml CH2Cl2淋洗不溶的材料，減壓濃縮濾液。矽膠色譜(CH2Cl2)後從9/1的丙酮/戊烷混合物中重結晶獲得22g預期的產物。
熔點128-130℃ 質譜(EI，m/z)330.82(M+)。
步驟E(1SR，12bRS)-9-氯-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(順式非對映異構體) 向16g上述步驟D的產物在300ml蒸餾的THF的溶液中加入16ml乙酸。在0℃下，在氮氣氣氛中分批加入4.4g NaBH3CN；隨後在環境溫度下劇烈攪拌反應混合物12小時。隨後在0℃下加入飽和的Na2CO3溶液；減壓蒸發溶劑。向殘餘物中加入200ml CH2Cl2和80ml水。用CH2Cl2萃取後，有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，Na2SO4乾燥，隨後減壓濃縮。向粗的反應混合物在350ml乙醇的溶液中加入20ml 2M的HCl溶液，加熱回流反應混合物5小時。減壓濃縮反應混合物，將固體溶解於270mlCH2Cl2中。將該有機溶液加入到130ml水中。用飽和Na2CO3溶液調節溶液至鹼性(pH＝8-9)，用CH2Cl2萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，Na2SO4乾燥並減壓濃縮。從9/1的丙酮/戊烷混合物中重結晶獲得15g預期的產物。
熔點184℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值64.956.36 8.41 測量值65.016.39 8.36 步驟F(1SR，12bRS)-9-氯-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(反式非對映異構體) 在氬氣流下，在0℃下，向9g上述步驟E的化合物的300ml DME溶液中分批加入2.5g NaH。在環境溫度下攪拌12小時後，將反應混合物小心傾至冰上，攪拌1小時。蒸發有機溶劑，水相冷卻至0-5℃。在該溫度下加入4M的HCl溶液，直至pH＝2-4。攪拌後，加入飽和的Na2CO3溶液直至pH＝9。反應混合物用AcOEt萃取，有機相用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。用最少量的AcOEt重結晶粗的反應混合物，真空乾燥固體，得到8.3g預期的產物。
熔點88-90℃ 紅外(vcm-1)3442；2933；1709 步驟G(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(反式非對映異構體) 在0℃下，在強氬氣流下向350ml TFA溶液中加入或分批加入10.3g上述步驟F的產物和15g NaBH3CN。每次加入之間均在環境溫度下攪拌反應混合物10分鐘。8小時後，再次加入3g NaBH3CN，繼續在環境溫度下攪拌12小時。在0℃下向反應混合物中滴加20ml水，隨後滴加CH2Cl2直至溶解。在環境溫度下攪拌後，蒸發溶劑(TFA，CH2Cl2)。將水相冷卻至0℃，加入4M的NaOH溶液。用Et2O萃取後，有機相用Na2SO4乾燥、過濾並減壓濃縮。從Et2O中重結晶後經矽膠色譜(CH2Cl2/MeOH100/5)獲得8g預期的產物。
熔點126-129℃ 質譜(EI，m/z)335.2(M+H+)。
紅外(vcm-1)3374；2948；1726 實施例1(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮 步驟A(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲醯胺 向預冷至0℃的2.77g氯化銨的55ml無水甲苯混懸液中加入26mlAlMe3溶液(2M溶液)。在氮氣中攪拌反應混合物1小時30分鐘，同時使溫度緩慢回升至環境溫度。隨後加入2.89g製備1的化合物在20ml無水甲苯中的溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。冷卻至0℃後，加入100ml 1M的HCl溶液(開始時緩慢加入)，隨後加入250ml水。反應混合物用乙醚萃取(3×100ml)。水相用飽和Na2CO3溶液鹼化直至pH為10，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。用乙醚(100ml)洗滌純化該醯胺，獲得2.37g預期的產物。
熔點270℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值62.846.5913.74 測量值62.596.6613.71 步驟B(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮 向358mg上述步驟A化合物在30ml甲醇中的溶液中加入536μl乙酸和6.5g多聚甲醛。在氮氣中加熱回流混合物48小時。真空下蒸發除去溶劑後，向殘餘物中加入HCl溶液(1M，10ml)，水相用二氯甲烷萃取(3×20ml)。水相用Na2CO3鹼化至pH9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮獲得406mg固體殘餘物，其溶於二氯甲烷(30ml)和NaOH溶液(1M，10ml)中。在環境溫度下攪拌混合物6小時。常規處理後，從35ml乙醇中重結晶獲得324mg預期的產品。
熔點＞250℃ 質譜(EI，m/z)317和319 元素分析 C％ H％ N％ 計算值64.256.3413.22 測量值64.016.4213.13 實施例2(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 步驟A(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-12-(氨基羰基)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氫吲哚並[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯 向2.33g KOCN和4.43ml三氟乙酸的12ml無水THF溶液中通過注射器一次加入385mg製備1的化合物在6ml無水THF中的溶液。在環境溫度下，在氮氣中攪拌反應混合物2小時。真空除去溶劑後，向殘餘物中加入二氯甲烷(30ml)。有機相用HCl溶液萃取(1M，6×10ml)。水相用Na2CO3鹼化至pH9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮獲得500mg預期產物。所述產物立即用於下一步驟。
步驟B(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 用6.36mg K2CO3處理500mg上述步驟A的產物在25ml乙醇中的溶液。加熱回流反應混合物1小時。真空除去溶劑後，加入水(50ml)並用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。從乙醇(50ml)結晶獲得220mg預期的產物。
熔點243℃ 質譜(EI，m/z)331 元素分析 C％ H％ N％ 計算值61.545.4712.66 測量值61.395.5412.58 實施例3(12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 向201mg實施例2的化合物在5ml DMF(5ml)中的溶液中加入526mg MnO2。在環境溫度下攪拌反應混合物52小時，隨後通過硅藻土過濾。真空蒸發除去溶劑，從最少量的乙醇中結晶獲得80mg預期的產物。
熔點214℃ 質譜(EI，m/z)329 元素分析 C％ H％ N％ 計算值61.914.8912.74 測量值61.594.8112.71 實施例4(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 向已加過140μl三乙胺的109mg實施例2的化合物在10ml無水THF中的溶液中加入小藥鏟尖量的10％鈀/炭。通過數個真空/氮氣循環淨化反應器，反應混合物放置在氫氣氣氛中，在環境溫度下攪拌24小時。混合物用硅藻土過濾，真空除去溶劑。向殘餘物中加入HCl溶液(1M，30ml)；混合物隨後用二氯甲烷萃取(3×20ml)。水相用Na2CO3鹼化至pH9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空蒸發。從最少量的乙醇中結晶獲得65mg預期產物。
熔點255℃ 質譜(EI，m/z)298 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.676.4414.13 測量值68.566.5314.10 實施例5(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構體α) 通過向實施例4的化合物的甲醇溶液中加入(-)-二-O，O』-對甲苯基-L-酒石酸溶液或(+)-二-O，O』-對甲苯基-D-酒石酸溶液製備的非對映異構鹽的分步結晶來拆分實施例4的化合物。非對映異構鹽分離後，通過常規處理來分離鹼。
熔點250℃ 比旋度αD＝+95°(c＝1，在CHCl3中) 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.156.4814.03 測量值68.126.6214.01 實施例6(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構體β) 通過向實施例4的化合物的甲醇溶液中加入(-)-二-O，O』-對甲苯基-L-酒石酸溶液或(+)-二-O，O』-對甲苯基-D-酒石酸溶液製備的非對映異構鹽的分步結晶來拆分實施例4的化合物。非對映異構鹽分離後，通過常規處理來分離鹼。
熔點250℃ 比旋度αD＝-95°(c＝1，在CHCl3中) 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.156.4814.03 測量值68.126.5713.98 實施例7(12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮 向1.047g實施例4的化合物在10ml DMF中的溶液中加入4.3gMnO2。在環境溫度下攪拌混合物24小時，隨後通過硅藻土過濾。真空蒸發除去溶劑後，殘餘物用飽和Na2CO3溶液(50ml)溶解，隨後加入水(300ml)。水相用二氯甲烷萃取(3×50ml)。有機相用Na2SO4乾燥，過濾並真空蒸發。經矽膠色譜柱(AcOEt/環己烷25∶75)純化後從乙醇(75ml)中重結晶，獲得154mg預期的產物。
熔點235℃ 質譜(EI，m/z)295 元素分析 C％ H％ N％ 計算值69.145.8014.23 測量值69.095.7714.21 本發明化合物的藥理學研究 實施例A酪氨酸羥化酶的誘導 對所述化合物使Balb/C小鼠腦部藍斑(LC)內的酪氨酸羥化酶(TH)蛋白升高的能力進行了研究。
採用的動物為雄性的純Balb/C株小鼠(Charles River Laboratories)，處理時為7-8周齡。
小鼠通過腹膜內途徑單次注射試驗化合物，如果所述化合物充分可溶，則其溶解於0.04 M HCl溶液(相應的對照0.004M HCl)，對於在水性介質中不溶的化合物，則用橄欖油90％/DMSO10％溶解(相應的對照橄欖油90％/DMSO10％)。
每種化合物注射3天後，斷頭處死所有的動物，隨後將分離的腦在液氮中冷凍，儲存於-80℃。
隨後沿LC的由後向前的矢狀軸方向採集多個8微米厚的冠狀切片並固定。將切片轉移至Immobilon-P膜上。通過免疫檢測和成像分析來測定TH。
結果下表I給出了在LC中TH誘導的結果。
表I 在腹膜內給藥(20mg/kg)後，沿前-後方向編號為1-8的不同LC切片中所測定的TH的量。結果用相對於對照組1的平均值的％表示。
1 用相同的載體處理的動物 實施例B對受體的親和性 對受體的親和性根據涉及特異性配體和受體的常規方法測定，所述受體可以是動物來源或人重組的。親和性通過用試驗化合物替換標記的特異性配體的方法測定，以解離常數Ki表示。
由此對28個常規受體進行了受體親和性研究。研究表明，觀察到的TH誘導並不是通過與傳統的作用於精神的化合物影響的受體的親和性而起作用，所述受體例如α-腎上腺素能受體(α2型)、5HT受體(5HT2A型)或多巴胺能受體(D1和D2型)。
某些化合物具有針對σ受體(配體氟哌啶醇)或毒蕈鹼(M)受體的不顯著的親和性。
表II
實施例C預測的代謝穩定性 預測的代謝穩定性通過所述化合物在10-7M濃度下在小鼠、大鼠或人肝微粒體(0.33mg蛋白/ml)存在下進行孵育來檢驗。加入NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)後，在0、5、15、30和60分鐘取樣。使用甲醇(V/V)終止酶反應。離心沉澱蛋白，通過LC-MS-MS分析上清。
所述化合物良好的代謝穩定性使其可用於口服治療。
表III 使用肝微粒體預測的代謝穩定性％
實施例E藥物組合物 用於製備1000片片劑的配方，每片含有10mg活性成分 實施例7的化合物................................................10g 羥丙基纖維素......................................................2g 小麥澱粉............................................................10g 乳糖..................................................................100g 硬脂酸鎂............................................................3g 滑石粉...............................................................3g
權利要求
1.式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體、N-氧化物和可藥用的酸或鹼加成鹽
其中
R1代表氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團、直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團或直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團；
R2代表氫原子，
或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵；
R3代表氫原子；
R4代表氫原子或甲基或直鏈或支鏈的(C3-C6)烷基基團；直鏈或支鏈的(C1-C6)氨基烷基基團；直鏈或支鏈的(C1-C6)羥基烷基基團；芳基-(C1-C6)烷基基團，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或雜環烷基-(C1-C6)烷基基團，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；
或R3和R4與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵；
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，其各自獨立地代表氫原子，或者一對孿位的取代基(R5和R6和/或R7和R8)形成氧代、硫代或亞氨基；
R9代表氫或滷素原子，或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多滷代烷基、或氨基基團(其任選地被1或2個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)；
R10和R11可以相同或不同，其各自獨立地代表氫或滷素原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多滷代烷基、或氨基基團(其任選地被1或2個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基取代，所述烷基和鏈烯基可以相同或不同)；
n代表0-4的整數，包括端值(0，1，2，3或4)；
m代表0-2的整數，包括端值(0，1或2)；
p代表0-3的整數，包括端值(0，1，2或3)；
X代表基團NR12；
R12代表氫原子或任選地取代的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基；任選地取代的直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基；芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的；或直鏈或支鏈的(C1-C6)多滷代烷基；
應當理解
芳基烷基表示芳基-烷基基團，其中烷基基團指1到6個碳原子的直鏈或支鏈，芳基基團指任選地取代的苯基或萘基基團，
當涉及直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基或芳基烷基基團的時候，表述「任選地取代」表示這些基團可以被一個或多個滷素原子、一個或多個羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基或氨基(其任選被1或2個相同或不同的直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基取代)所取代，
a、b、c和d表示式(I)的化合物中可能出現的手性中心。
2.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中X代表基團NR12，其中R12代表氫原子。
3.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中R1、R2、R3和R4各自代表氫原子。
4.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成碳-碳鍵。
5.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中R9代表氫或滷素原子。
6.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中R10和R11各自代表氫原子。
7.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中每對孿位取代基(R5和R6以及R7和R8)形成氧代基團。
8.權利要求1的式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體和可藥用的酸或鹼加成鹽，其中R5和R6各自代表氫原子，另一對孿位取代基(R7和R8)形成氧代基團。
9.式(I)的化合物，其為
(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氫-1H，12H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-12-酮，
(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
(12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構體α)，
(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(對映異構體β)，
(12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氫-1H，4H-3a，9b，11-三氮雜苯並[a]萘並[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，
及其對映異構體和非對映異構體以及其可藥用的酸或鹼加成鹽。
10.製備式(I)化合物的方法，其特徵在於使用式(II)的化合物作為起始材料
其中R9、R10、R11、n、m和p如式(I)中所定義，
與式(III)的化合物反應
其中R』代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團，Hal代表滷素原子，以產生式(IV)的化合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其隨後在氰基硼氫化鈉和乙酸存在下於無水介質中進行氫化反應，產生式(Vcis)的順式對映異構體混合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其在鹼金屬氫化物存在下，在0℃下於無水溶劑中進行差向異構化反應，產生式(Vtrans)的反式對映異構體混合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(Vcis)和式(Vtrans)的化合物全體構成了式(V)化合物全體
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所述，
式(V)的化合物在氰基硼氫化鈉和三氟乙酸存在下進行氫化反應，產生式(VI)的化合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(VI)的化合物隨後
在三甲基鋁的存在下，在0℃下於無水溶劑中與氯化銨作用產生式(VII)的化合物
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其在多聚甲醛和乙酸存在下環化產生式(I/a)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義；
或者式(VI)的化合物在三氟乙酸存在下在無水溶劑中與氰酸鉀作用產生式(VIII)的化合物
其中R』、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其與碳酸鉀作用產生式(I/b)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(I/a)和式(I/b)的化合物構成式(I/c)的化合物的整體
其中R』5和R』6各自代表氫原子或一起構成氧代基團，R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
其在鹼金屬氫化物存在下還原產生式(I/d)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R』5、R』6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
式(I/c)和(I/d)的化合物與式(IX)的化合物作用
R′12-Hal (IX)，
其中R』12如R12所定義，但氫原子除外，Hal代表滷素原子，
以產生式(I/e)的化合物，它是式(I)化合物的一個特例
其中R』7和R』8各自代表氫原子或一起構成氧代基團，R』5、R』6、R9、R10、R11、n、m和p如前文所定義，
當R』5和R』6和/或R』7和R』8一起形成氧代基團時，其與Lawesson試劑作用產生式(I/f1)、(I/f2)或(I/f3)的化合物，它們是式(I)化合物的特例
其中R』5、R』6、R』7、R』8、R9、R10、R』12、n、m和p如前文所定義，
式(I/a)至(I/f3)的化合物構成式(I)化合物的整體，其可以按照常規的分離技術純化，如果需要的話可以轉化成其可藥用的酸或鹼加成鹽，並且可以在適當的時候按照常規的分離技術分離成其異構體。
11.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種權利要求1-9中任一項的化合物以及一種或多種可藥用的、惰性無毒的賦形劑或載體。
12.權利要求11的藥物組合物，其包括至少一種權利要求1-9中任一項所述的活性成分酪氨酸羥化酶誘導劑，其用於治療抑鬱症、焦慮症、老齡化過程中的記憶障礙和/或神經變性疾病，以及用於帕金森病的姑息治療和調節應激反應。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物、其對映異構體、非對映異構體和N-氧化物以及其可藥用的酸或鹼加成鹽。本發明的化合物是有效的酪氨酸羥化酶誘導劑。
文檔編號A61P25/00GK101611034SQ200880001777
公開日2009年12月23日 申請日期2008年1月4日 優先權日2007年1月5日
發明者J-D·布裡翁, M·埃爾韋, A·莫羅, Z·D·倫科, A·勒裡丹, C·阿爾佩 申請人:瑟維爾實驗室, 科學研究國家中心, 巴黎南大學