一種鼠婦提取物及製備方法和在製備鎮痛藥物中的應用的製作方法

2023-05-11 16:37:31

專利名稱：一種鼠婦提取物及製備方法和在製備鎮痛藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明提供一種鼠婦提取物及製備方法，應用於製備鎮痛藥物中，屬於中藥提取 方法及中藥製劑技術領域。
背景技術：
鼠婦為鼠婦科動物平甲蟲(Armadillidiamvulgare)的乾燥全體。鼠婦又名鼠負、負 蟠、鼠姑、鼠黏、地蝨等,是甲殼綱(CRUSTACEA)等足目(ISOPODA)潮蟲亞目 (Oniscoidea)潮蟲科(Oniscidae)鼠婦屬(Porcellio)動物的俗稱，全世界有150種以上， 多為廣布的世界性種。中國常見種有鼠婦、光滑鼠婦等。鼠婦味酸，性涼。功能為破 血止痛、利水、解毒，主治經閉症瘕、小便不通、口齒疼痛等症。
對於鼠婦的製劑研究目前較少，多以傳統方劑的丸散和片劑居多，且存在著中藥 傳統劑型粗、大、黑和顯效慢、使用不便等問題，患者的接受能力較差。
目前應用的鎮痛藥大多屬於阿片類生物鹼，鎮痛作用強，但連續應用可致成癮， 不宜長期應用，而且對呼吸中樞有抑制作用，中毒劑量可導致呼吸抑制而死亡。人工 合成的非嗎啡類鎮痛藥，非類固醇止痛藥等有很強的鎮痛作用，但都有明顯的副作用， 限制使用。解熱鎮痛類大部分損傷造血系統或引起過敏反應等，而且鎮痛作用弱，尤 其對癌症晚期疼痛難以消除，中藥延胡索、草烏、七葉蓮等有一定的鎮痛效果，但對 癌症疼痛未見成熟的經驗報導。尋找理想的鎮痛藥物仍是一項艱巨工作。

發明內容
本發明提供一種鼠婦提取物，用於製備鼠婦提取物中藥製劑。 本發明還提供一種鼠婦提取物的製備方法，適用於工業化生產。 本發明進一步公開了鼠婦提取物在製備鎮痛藥物中的用途，製成滴丸、分散片和
緩釋片藥物製劑，可滿足疼痛治療需及時給予鎮痛藥物加以抑制和慢性疼痛需持續維
持藥效的要求，並且具有毒副作用小的優點。
本發明的鼠婦提取物製備方法如下
取鼠婦焙乾體，粉碎，按l: 6~10 (w/v)的比例加水浸泡10 60min，煎煮l~3h，
離心棄沉澱，上清液濃縮至浸膏，於攪拌條件下加入95%乙醇至含醇量為50%，沉澱， 離心棄沉澱，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.19 1.24 (20°C)的稠浸膏或乾燥成浸 膏粉，得提取物。
本發明鼠婦提取物滴丸的製備方法，特徵在於取鼠婦提取物和水溶性基質，置 水浴60 90'C加熱融熔，混勻，轉移至滴丸機的貯液瓶，保溫70 90'C，管口溫度為 27 40°C，調節滴速10 30d/min，滴入溫度為0 15'C的冷卻劑中，滴製成丸後瀝盡 冷卻劑，室溫晾乾，即得鼠婦滴丸。
本發明鼠婦提取物分散片的製備方法，特徵在於取鼠婦提取物，加入填充劑、 崩解劑、甜味劑，以適量潤溼劑溼法過篩制粒，乾燥，整粒，加入潤滑劑，混勻，壓 制即得鼠婦分散片。
本發明鼠婦提取物緩釋片的製備方法，特徵在於取鼠婦提取物，加入緩釋輔料 和填充劑，以適量潤溼劑或粘合劑溼法過篩制粒，乾燥，整粒，加入潤滑劑，混勻， 壓制即得鼠婦緩釋片。
通過以下藥效學實驗數據說明本發明的有益效果。
本發明中使用的藥物為實施例中優選的方法製備的。
一、 藥品和試劑
l材料注射用生理鹽水，批號06091406，長春豪邦藥業有限公司；冰醋酸，分析純，
北京化工廠。
2實驗動物清潔級昆明種小鼠，體重18 22g，由吉林省長春市高新醫學動物實驗研 究中心提供。
3儀器TCS-2000電子秤(武漢電子稱重儀器公司)；YLS-6A智能熱板儀(安徽國華 電器有限公司)。
二、 試驗方法與結果 l複方鼠婦滴丸的藥效學研究
小鼠醋酸扭體法取禁食12h的昆明種小鼠40隻，隨機分成4組，每組10隻。對照 組灌胃生理鹽水，劑量為10ml/kg ，用藥組灌胃給予複方鼠婦滴丸，給藥劑量分別為 2. 07、 2. 87、 3. 67g/kg，給藥30min後，腹腔注射0. 60%冰醋酸10ml/kg致痛，記錄注 射冰醋酸後20min內各鼠扭體次數，並按下式計算扭體反應抑制率。整個實驗溫控於 (21 ±1) 。C。
反應抑制率(n/ %)=(對照組扭體反應均數-試藥組扭體反應均數)/對照組扭體反應 均數xioo %。
表l複方鼠婦滴丸對醋酸誘導小鼠扭體反應的影響
組別動物數(n)劑量扭體次數(X士SD)鎮痛抑制率(％)
對照組1010ml/kg32. 7±7. 17
低劑量102. 07g/kg17. 1±6. 35林47. 71
中劑量102. 87g/kg13. 1±4. 07**59. 94
高劑量103. 67g/kg10. 0±2. 75**69. 42
注**P<0.01 ，與對照組相比
從表l可知，與對照組相比，在醋酸誘發小鼠扭體鎮痛實驗中，複方鼠婦滴丸3
個劑量組對醋酸誘發小鼠扭體反應均有明顯的抑制作用p〈o.oi ,鼠婦滴丸的低、中、
高3個劑量組扭體減少百分率分別為47.71%， 59.94%， 69.42%。鎮痛效果隨給藥量的 增加呈劑量依賴關係。
小鼠熱板法將40隻雌性小鼠(初篩，痛閾〈30 s)隨機分為4組，每組10隻，對照組 灌胃給予生理鹽水，劑量為10ml/kg，用藥組灌胃給予複方鼠婦滴丸，給藥劑量分別為 2.07、 2.87、 3.67g/kg。各組於給藥前及給藥後30、 60和90 min將小鼠投入熱板記錄 出現舔後足的反應時間(s)作為痛閾值。
表2複方鼠婦滴丸對熱板法小鼠痛閾的影響
組別劑量藥前痛閾藥後痛閾(t/s)
(t/s)
Omin30rain60min90min
對照組10ml/kg14. 63±2. 5314. 90±3.8514. 44±4. 0514. 78 ±3. 66
低劑量2. 07g/kg14. 64±5. 2518. 36±6, 4420. 03±5. 70#*21,26±7. 87#*
中劑量2. 87g/kg13. 30±2.1116. 43±2.99#20. 71 士 3. 4柳**23.17 ±4. 59##**
高劑量3. 67g/kg13, 31±3. 3117. 85±3.88#23. 94±7. 63掛*26. 07 ±13. 71#*
*P<0.05, **P<0.01 ,與對照組相比；ttP<0.05, tt#P<0.01 ，與0 min相比
結果表明，複方鼠婦滴丸在30、 60和90min時低、中、高三個劑量組均有明顯提高 小鼠痛閾的作用，與對照組相比有顯著性差異(P〈0.05或P〈0.01)，且在60和90min時 提高小鼠痛閾的作用較好，鎮痛作用與劑量呈現依賴性關係。
小鼠耳廓炎症試驗將40隻雄性小鼠按體重均分成4組,每組10隻。對照組灌胃給予生 理鹽7K，劑量為10na/kg,用藥組灌胃給予複方鼠婦滴丸，給藥劑量分別為2.07、 2.87、 3.67g/kg。給藥30min後每隻小鼠均在左耳兩面各塗二甲苯10ul致炎。致炎後l h處 死動物,沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑9 mm打孔器取兩耳對稱處的圓耳片，稱重，以左右 耳片重量差表示腫脹度,並計算腫脹抑制率。
表3 二甲苯致小鼠耳腫脹法測定複方鼠婦滴丸的抗炎活性 組別動物數(n) 劑量腫脹度(mg) 抑制率(%)
對照組 10 10ml/kg 13.29±5.87
低劑量 10 2.07 g/kg 10,34±2.01 22.20
中劑量 10 2.87 g/kg 7.93±4.88* 40.33
高劑量 10 3.67 g/kg 5.42 ±3. 10** 59.22
注*P<0.05,林P〈0.01 ，與對照組相比 結果表明，灌胃給藥後，中劑量和高劑量組均能明顯抑制二甲苯所致耳廓腫脹， 與對照組相比有顯著性差異，抑制率分別為40. 33%和59. 22%。抗炎作用與劑量呈現依 賴性關係。
2鼠婦分散片的藥效學研究
小鼠醋酸扭體法取禁食12h的昆明種小鼠40隻，隨機分成4組，對照組灌胃生理鹽 水10ml/kg，用藥組灌胃給予鼠婦分散片混懸液，給藥劑量分別為15.00、 21.68、 30. OOg /kg，給藥30 min後，腹腔注射0. 60 %冰醋酸10 ml/kg致痛，記錄注射冰醋 酸後20min內各鼠扭體次數，並按下式計算扭體反應抑制率。整個實驗溫控於(21士 1)。C。
反應抑制率(riA。)=(對照組扭體反應均數-試藥組扭體反應均數)/對照組扭體反應 均數X100。/。。
表4鼠婦分散片對醋酸誘導小鼠扭體反應的影響 組別 動物數(n) 劑量 扭體次數(X士SD) 鎮痛抑制率(％) 對照組 10 10ml/kg 30.3±5.81
低劑量 10 15.00g/kg 23.8±5.75* 21.45
中劑量 10 21.68g/kg 19.4±5.46** 35.97
高劑量 10 30.00g/kg 11.9±5.07** 60.73
注*P<0.05 , **P<0.01 ，與對照組相比 從表4可知，與對照組相比，在醋酸誘發小鼠扭體鎮痛實驗中，鼠婦分散片3個 劑量組對醋酸誘發小鼠扭體反應均有明顯的抑制作用P 〈0.05或P 〈0.01 ，鼠婦分散片 的低、中、高3個劑量組扭體減少百分率分別為21.45%， 35.97%， 60.73%。鎮痛效果 隨給藥量的增加呈劑量依賴關係。
小鼠熱板法將40隻雌性小鼠(初篩，痛閾〈30s)隨機分為對照組及小、中、大(按分 散片給藥量計15.00、 21.68、 30.00g/kg) 3個劑量組，每組10隻。對照組灌胃生理鹽水， 用藥組灌胃給予藥液，各組於給藥後30、 60、 90和120min將小鼠投入熱板記錄出現舔 後足的反應時間(s)作為痛閾值。
表5鼠婦分散片對熱板法小鼠痛閾的影響
組別 藥前痛閾 藥後痛閾 (t/s) (t/s)
Omin 30min 60min 90min 120min
對照組13. 71±1.5113. 09±2. 71 13. 25±2. 79 12. 91±1.90 12. 18±3. 27
f氐齊U量12. 31±1.7514. 28±4. 76 17. 42±5. 85#*18. 31±5. 35#ft* 23. 48±9. 43##** 中齊U量13. 76±2.9614. 29±4.91 18.13±6. 80 19. 47±6. 50#* 22. 64±9. 06#** 高劑量 13. 13±2. 71 16. 44±4. 30# 18. 94±4. 96林20. 19±4. 04抑**24. 01 士 13. 02#* 注*P<0.05， **P<0.01 ，與對照組相比；#P<0.05, *WP<0.01 ，與0 min相比
結果表明，鼠婦分散片在30、 60、 90和120min時低、中、高三個劑量組均有提高 小鼠痛閾的作用，與對照組相比有顯著性差異(P〈0.05或P〈0.01)，且在90和120min時 提高小鼠痛閾的作用較好，鎮痛作用與劑量呈現依賴性關係。
本發明的有益效果在於解決了現有鎮痛藥物存在的成癮性、毒副作用大等問題， 本發明涉及的含有鼠婦提取物的滴丸和分散片，由於其劑型本身速釋、速效、生物利 用度高的特點，可作為疼痛急症治療藥物的良好選擇，而且服用形式多樣；本發明涉 及的含有鼠婦提取物的緩釋片，釋藥平穩，發揮藥效的時間長，可用於治療慢性疼痛， 病人的順應性較好。另外，由於鼠婦無毒，可避免當前多數鎮痛藥物存在的毒副作用 大的缺點，而且無成癮性。並且在臨床上鼠婦具有治療癌症疼痛的報導，因此對於本 發明中涉及的鼠婦提取物滴丸、分散片和緩釋片具有開發其為優良鎮痛製劑的巨大市 場潛力。
具體實施方式
實施例1
取鼠婦焙乾體，粉碎，按l: 8 (w/v)的比例加水浸泡30min，煎煮3h，離心棄沉 澱，上清液濃縮至3g生藥/ml的浸膏，於攪拌條件下加入95%乙醇至含醇量為50%， 沉澱，離心棄沉澱，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.19 1.24 (20°C)的稠浸膏或 乾燥成浸膏粉，得提取物。
實施例2
取鼠婦焙乾體，粉碎，按l: 10 (w/v)的比例加水浸泡60min，煎煮3h，離心棄 沉澱，上清液濃縮至3g生藥/ml的浸膏，於攪拌條件下加入95%乙醇至含醇量為50%, 沉澱，離心棄沉澱，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.19 1.24 (20°C)的稠浸膏或 乾燥成浸膏粉，得提取物。
實施例3
複方鼠婦滴丸的製備 處方
鼠婦提取物 4.0g
冰片 l.Og
聚乙二醇6000 4.25g
泊洛沙姆188 0.75g
製成 300粒
製法按處方量稱取鼠婦提取物4.0g、冰片1.0g和水溶性基質聚乙二醇6000 4.25g、 泊洛沙姆188 0.75g，置水浴70 75"加熱融熔，混勻，轉移至滴丸機的貯液瓶，保 溫70 75。C，管口溫度為27 30°C，調節滴速20d/min，滴入溫度為5 1(TC的冷卻 劑中，滴製成丸後瀝盡冷卻劑，室溫晾乾，即得複方鼠婦滴丸，其溶散時限為14. 53min， 丸重差異限度在±15%以內。 實施例4
複方鼠婦滴丸的製備 處方
鼠婦提取物 3.2g 冰片 0.8g
聚乙二醇6000 4.98g
泊洛沙姆188 1.02g
製成 300粒
製法按處方量稱取鼠婦提取物3.2g、冰片0.8g和水溶性基質聚乙二醇6000 4.98g、 泊洛沙姆188 1.02g，置水浴75 8(TC加熱融熔，混勻，轉移至滴丸機的貯液瓶，保溫 75 80°C，管口溫度為32 35°C，調節滴速20d/min，滴入溫度為5 8'C的冷卻劑中， 滴製成丸後瀝盡冷卻劑，室溫晾乾，即得複方鼠婦滴丸，其溶散時限為15. 12min，丸 重差異限度在±15%以內。 實施例5 複方鼠婦滴丸的製備
處方
鼠婦提取物 2.4g
冰片 0.6g
聚乙二醇6000 6.3g
泊洛沙姆188 0.7g
製成 300粒
製法按處方量稱取鼠婦提取物2.4g、冰片0.6g和水溶性基質聚乙二醇6000 6.3g、 泊洛沙姆188 0.7g，置水浴75 8(TC加熱融熔，混勻，轉移至滴丸機的貯液瓶，保溫 75 80°C，管口溫度為32 35°C，調節滴速20d/min，滴入溫度為5 8。C的冷卻劑中， 滴製成丸後瀝盡冷卻劑，室溫晾乾，即得複方鼠婦滴丸，其溶散時限為18.20min，丸 重差異限度在±15%以內。 實施例6
鼠婦分散片的製備 處方
鼠婦提取物 6.25g PVPP 12.5g 硫酸鈣 79.25g 甜菊素 0.5g 微粉矽膠 0.5g
硬脂酸鎂 0.5g
滑石粉 0.5g
製成 200片
製法按處方量取鼠婦提取物6.25g、填充劑硫酸鈣79.25g、崩解劑PVPP12.5g、甜味 劑甜菊素0.5g，加水適量制軟材，過20目篩制粒，6(TC乾燥，20目篩整粒，加入處方 量的潤滑劑和助流劑，混勻，調整適當壓力壓片即得鼠婦分散片。 得到的分散片具有下列特性
在2(TC土rC水中，3min內全部崩解並通過2號篩。
實施例7
鼠婦分散片的製備 處方
鼠婦提取物 7.5g
PVPP 17.5g
硫酸鈣 73.Og
甜菊素 0.5g
微粉矽膠 0.5g
硬脂酸鎂 0.5g
滑石粉_^_
製成 200片
製法按處方量取鼠婦提取物7.5g、填充劑硫酸鈣73.0g、崩解劑PVPP17.5g、甜味劑 甜菊素0.5g，加水適量制軟材，過20目篩制粒，6(TC乾燥，20目篩整粒，加入處方量 的潤滑劑和助流劑，混勻，調整適當壓力壓片即得鼠婦分散片。 得到的分散片具有下列特性
在2(TC士rC水中，3min內全部崩解並通過2號篩。 實施例8
鼠婦分散片的製備
處方
鼠婦提取物 8.75g PVPP 17.5g
硫酸鈣 71.25g 甜菊素 0.5g 微粉矽膠 0.5g 硬脂酸鎂 0.5g
滑石粉_l.Og
製成 200片
製法按處方量取鼠婦提取物8.75g、填充劑硫酸鈣71.258、崩解劑PVPP17.5g、甜味 劑甜菊素0.5g，加水適量制軟材，過20目篩制粒，6(TC乾燥，20目篩整粒，加入處方 量的潤滑劑和助流劑，混勻，調整適當壓力壓片即得鼠婦分散片。 得到的分散片具有下列特性
在20'C土rC水中，3min內全部崩解並通過2號篩。
實施例9
鼠婦緩釋片的製備
處方
鼠婦提取物 20.0g
羥丙甲基纖維素75RT4000 10.0g
微晶纖維素 69.0g
硬脂酸鎂_^_
製成 200片
製法按處方量取鼠婦提取物20.0g、緩釋輔料羥丙甲基纖維素(75RT4000) 10.0g、填 充劑微晶纖維素69.0g,加水適量制軟材，過20目篩制粒，6(TC乾燥，20目篩整粒， 加入潤滑劑硬脂酸鎂1.0g，混勻，調整適當壓力壓片即得鼠婦緩釋片。 得到的緩釋片具有下列特性12h內累積釋放可達92%。 實施例10 鼠婦緩釋片的製備 處方
鼠婦提取物 30.0g 羥丙甲基纖維素75RT4000 12.5g 微晶纖維素 56.5g
硬脂酸鎂__
製成 200片
製法按處方量取鼠婦提取物30.0g、緩釋輔料羥丙甲基纖維素(75RT4000) 12.5g、填 充劑微晶纖維素56.5g,加水適量制軟材，過20目篩制粒，6(TC乾燥，20目篩整粒， 加入潤滑劑硬脂酸鎂1.0g，混勻，調整適當壓力壓片即得鼠婦緩釋片。 得到的緩釋片具有下列特性15h內累積釋放可達93%。 實施例11 鼠婦緩釋片的製備
處方
鼠婦提取物 35.0g
羥丙甲基纖維素75RT100000 15.0g
乳糖 49.0g
硬脂酸鎂_l.Og
製成 200片
製法按處方量取鼠婦提取物35.0g、緩釋輔料羥丙甲基纖維素(75RT100000) 15.0g、 填充劑乳糖49.0g,加水適量制軟材，過20目篩制粒，6(TC乾燥，20目篩整粒，加入 潤滑劑硬脂酸鎂1.0g，混勻，調整適當壓力壓片即得鼠婦緩釋片。 得到的緩釋片具有下列特性20h內累積釋放可達93%。
權利要求
1、一種鼠婦提取物，其特徵在於取鼠婦焙乾體，粉碎，按16～10(w/v)的比例加水浸泡10～60min，煎煮1～3h，離心棄沉澱，上清液濃縮至浸膏，於攪拌條件下加入95％乙醇至含醇量為50％，沉澱，離心棄沉澱，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.19～1.24(20℃)的稠浸膏或乾燥成浸膏粉，得提取物。
2、 鼠婦製劑的製備方法，包括以下步驟取鼠婦焙乾體，粉碎，按l: 6~10 (w/v)的比例加水浸泡10 60min，煎煮1 3h，離心棄沉澱，上清液 濃縮至浸膏，於攪拌條件下加入95%乙醇至含醇量為50%，沉澱，離心棄 沉澱，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.19 1.24 (20°C)的稠浸膏或幹 燥成浸膏粉，即得。
3、 鼠婦提取物在製備鎮痛藥物中的用途。
4、 一種鼠婦提取物滴丸的製備方法，特徵在於取鼠婦提取物和水 溶性基質，置水浴60 90。C加熱融熔，混勻，轉移至滴丸機的貯液瓶，保 溫70 9(TC，管口溫度為27 40"C，調節滴速10 30d/min，滴入溫度為 0 15t:的冷卻劑中，滴製成丸後瀝盡冷卻劑，室溫晾乾，即得。
5、 一種鼠婦提取物分散片的製備方法，特徵在於取鼠婦提取物， 加入填充劑、崩解劑、甜味劑，以適量潤溼劑溼法過篩制粒，乾燥，整粒， 加入潤滑劑，混勻，壓制即得。
6、 一種鼠婦提取物緩釋片的製備方法，特徵在於取鼠婦提取物， 加入緩釋輔料和填充劑，以適量潤溼劑或粘合劑溼法過篩制粒，乾燥，整 粒，加入潤滑劑，混勻，壓制即得。
全文摘要
本發明涉及一種鼠婦提取物及製備方法和在製備鎮痛藥物中的應用，它是將鼠婦焙乾體粉碎，加水煎煮，離心後取上清液，減壓濃縮，加入乙醇，沉澱，離心後取上清液，減壓濃縮，得鼠婦浸膏，可分別製成滴丸、分散片和緩釋片，可用於治療口腔炎、扁桃體炎、急慢性疼痛等症狀。滴丸和分散片具有崩解快、吸收好、生物利用度高等優點；緩釋片釋藥平穩，發揮藥效的時間長，可用於治療慢性疼痛，病人的順應性較好。且由於鼠婦無毒，鎮痛效果好，無成癮性，是優良的鎮痛劑，具有良好的市場前景。
文檔編號A61K9/22GK101390883SQ20081005139
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月7日 優先權日2008年11月7日
發明者劉丹梅, 傑 周, 孫鳳英, 孟慶繁, 滕利榮, 田曉樂, 蘇正興 申請人:吉林大學